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前 言

CCIT包裝系統(tǒng)密封性，又稱容器密封完整性，是指藥品的包裝系統(tǒng)防止微生物侵入以及維持藥品各項質(zhì)量指標(biāo)持續(xù)符合安全和質(zhì)量要求的能力。

包裝系統(tǒng)密封性的研究始于產(chǎn)品的開發(fā)階段，并持續(xù)貫穿產(chǎn)品生命周期，是無菌藥品生產(chǎn)、質(zhì)量研究和評價的一項重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容。

各個監(jiān)管機(jī)構(gòu)對CCIT均提出要求并頒布了相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)要求，行業(yè)發(fā)展至今，大家對此也并不陌生，此文主要介紹在做CCIT過程中容易混淆和忽視的一些點(diǎn)，供大家討論學(xué)習(xí)。

01容器密封完整性和容器密封質(zhì)量

這兩個概念很容易被混淆，有些會用扭矩測試符合要求，來證明容器密封完整性。實(shí)際上扭矩測試結(jié)果只能表明容器密封質(zhì)量沒問題，但不能代表容器密封完整性沒問題。因為扭矩測的是軋蓋質(zhì)量，軋蓋質(zhì)量符合要求，如果瓶底有裂紋，容器密封完整性一樣有問題。所以，容器密封質(zhì)量是容器密封完整性的前提條件。

USP 1207把兩者分成不同的章節(jié)介紹：

<1207.2> 密封性泄漏檢測Integrity Leak Test， 其中介紹了高壓電法，真空檢漏，頂空氧等多種密封性測試方法。

<1207.3> 密封質(zhì)量檢測Seal Quality Test列舉了扭矩測試、封口爆裂試驗、封口強(qiáng)度測試（俗稱剝離力測試）、殘存密封力（RSF）測試、空氣超聲波測試等密封質(zhì)量測試方法。

02Mall值

MALL的全稱為Maximum Allowable Leak Limit，中文含義為最大允許泄漏限度，“是指產(chǎn)品允許的最大泄漏率或泄漏尺寸，即在這個泄漏率或泄漏尺寸下，不存在任何影響產(chǎn)品安全性和質(zhì)量的泄漏風(fēng)險，可保證產(chǎn)品在貨架期內(nèi)及使用過程中符合相應(yīng)的理化及微生物質(zhì)量要求。”

對于Mall值的設(shè)定，除了對于剛性材料在USP和相關(guān)指南中明確0.1-0.3μm的控制滿足要求外，對于其他的包裝方式，并未提出明確的Mall值的設(shè)定方法。現(xiàn)在行業(yè)內(nèi)比較統(tǒng)一的做法是和微生物侵入法進(jìn)行比對，只要優(yōu)于微生物侵入法即可接受，所以，大多數(shù)會選擇使用標(biāo)準(zhǔn)的3μm或5μm孔徑打孔與微生物法進(jìn)行比對的方式，設(shè)定CCIT的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

目前，針對微生物侵入的MALL值計算最新發(fā)表的文章，其中，作者建議參考USP1207中10%侵入的概率風(fēng)險，從而計算微生物侵入的MALL值。“compared with the probability of 10% microbial ingress given in the USP<1207> for the MALL in primary packaging. (引文1)”并且，由于微生物侵入本質(zhì)是概率性試驗，因此作者推薦使用概率統(tǒng)計進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

03無菌保障和產(chǎn)品理化性質(zhì)

CCIT測試符合要求，并不代表包裝容器完全不泄露，完全不泄露是不可能的。CCIT主要考慮對產(chǎn)品的影響，除了對無菌保證的影響，同時也要考慮對產(chǎn)品理化性質(zhì)的影響。此點(diǎn)正是容易被忽視的一點(diǎn)，如，對于空氣和濕度很敏感的產(chǎn)品，除了考慮CCIT對無菌的影響，還要考慮CCIT的限度設(shè)定，是否能夠保證氮?dú)?真空保護(hù)的產(chǎn)品在效期內(nèi)包裝容器內(nèi)的含氧量和水分能夠控制在一定水平，確保產(chǎn)品的理化性質(zhì)。此時，可能要考慮產(chǎn)品效期內(nèi)真空度維持情況或含氧量控制情況。所以，在CCIT標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定時要多方面考慮。

04冷凍產(chǎn)品

部分生物制品通常需要深冷藏才能保持穩(wěn)定性或活性，或是在-80℃，甚至更低溫溫度(下降到-196℃)。研究表明，深冷藏存溫度會給傳統(tǒng)用于填充無菌藥品的西林瓶橡膠塞組合的容器密封完整性（CCI）帶來風(fēng)險。部分產(chǎn)品在冷凍儲存后，在塞中有過壓現(xiàn)象，當(dāng)注射器被插到這些西林瓶中時，柱塞向上移動，一旦注射器被移除，產(chǎn)品就會從被刺穿的孔中噴出，表明西林瓶內(nèi)有相當(dāng)大的正壓。這種情況說明在冷凍期間有氣體進(jìn)入容器內(nèi)，導(dǎo)致其回復(fù)常壓時出現(xiàn)正壓現(xiàn)象。

產(chǎn)生此類問題的原因，主要在于沒有對瓶子膠塞組合包裝在冷凍情況下的密封性進(jìn)行研究，需要開展包裝開發(fā)研究來選擇適當(dāng)?shù)奈髁制?塞組合，并在深冷貯藏過程中證明密封性能。

綜上，CCIT不是簡單的產(chǎn)品常溫條件的對無菌的保證水平，而是系統(tǒng)的確保產(chǎn)品質(zhì)量的一種控制措施。在進(jìn)行CCIT研究時，要根據(jù)產(chǎn)品的本身的儲存環(huán)境、理化性質(zhì)等特點(diǎn)，確認(rèn)需要考慮的各方面因素，系統(tǒng)輸出包材選擇，過程控制參數(shù)和CCIT的接受標(biāo)準(zhǔn)。