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2025年版中國藥典自10月1日正式執(zhí)行已近2個(gè)月，針對新版藥典變化的內(nèi)部文件升級變更也接近尾聲，但在新版藥典執(zhí)行中，同行也存在不少疑問，比如：“藥典中系統(tǒng)適用性要求，比如重復(fù)性、拖尾因子，是否都要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定？”這不僅是一個(gè)技術(shù)問題，更關(guān)乎對藥典與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的深刻理解。下面談?wù)剛€(gè)人的看法。 

誤區(qū)：藥典要求必須全盤照搬！

許多研發(fā)人員存在這樣的誤解：藥典既然作為法定的最低要求，所規(guī)定的內(nèi)容一定要一字不差地抄進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這種操作可能導(dǎo)致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)冗長復(fù)雜，日常檢驗(yàn)效率低下。

事實(shí)上，藥典雖然是最低要求，為藥品標(biāo)準(zhǔn)制定提供準(zhǔn)則，是一個(gè)普適性的規(guī)定，使用過程中我們更應(yīng)把它當(dāng)作“工具箱”，而特定品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則是“個(gè)性化配方”——需要基于產(chǎn)品特性和風(fēng)險(xiǎn)，從工具箱中選擇合適的工具，以最高效的方式組合起來。藥典的規(guī)定中從不乏“除另有規(guī)定外”這種嚴(yán)謹(jǐn)性表述，給個(gè)例品種留下靈活處置的空間。

解構(gòu)系統(tǒng)適用性：兩類參數(shù)的不同

不同系統(tǒng)適用性參數(shù)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的“定位”各不相同，這基于其技術(shù)特性和監(jiān)控效率的科學(xué)考量。

第一類：必須明確寫入標(biāo)準(zhǔn)的參數(shù)

實(shí)時(shí)性能監(jiān)控參數(shù)：分離度、拖尾因子、理論塔板數(shù)、峰谷比

為什么它們享有“特殊待遇”？

這些參數(shù)直接回答了一個(gè)根本問題：“依照該色譜圖計(jì)算結(jié)果是否可信？”

因此這些參數(shù)作用凸顯：

※結(jié)果有效性的基石：分離度不足的色譜圖，其定量結(jié)果從根源上就不可信；

※不可或缺的準(zhǔn)入門檻：沒有明確標(biāo)準(zhǔn)，就無法判定數(shù)據(jù)是否有效；

※無可替代的直接證據(jù)：不能通過其他參數(shù)間接推斷分離效果。

示例：

某抗生素有關(guān)物質(zhì)檢查，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確規(guī)定：取系統(tǒng)適用性溶液進(jìn)樣，主成分峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于2.0；主峰的拖尾因子應(yīng)在0.9~1.5之間。

這個(gè)規(guī)定不是建議，而是必須執(zhí)行的規(guī)定，任何不滿足此要求的色譜圖，對應(yīng)的檢驗(yàn)結(jié)果均屬無效。

第二類：可以不寫入標(biāo)準(zhǔn)正文的參數(shù)

系統(tǒng)能力監(jiān)控參數(shù)：用于評價(jià)色譜系統(tǒng)連續(xù)進(jìn)樣時(shí)響應(yīng)值的重復(fù)性。藥典明確規(guī)定：除另有規(guī)定外，通常取各品種項(xiàng)下的對照品溶液或其他溶液，重復(fù)進(jìn)樣5次，其峰響應(yīng)測量值（或內(nèi)標(biāo)比值或其校正因子）的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于2.0%，如品種項(xiàng)下規(guī)定相對標(biāo)準(zhǔn)偏差大于2.0%，則以重復(fù)進(jìn)樣6次的數(shù)據(jù)計(jì)算。

為什么它們可以被“優(yōu)化處理”？

監(jiān)控效率與成本的平衡：

※監(jiān)控目標(biāo)：確認(rèn)儀器系統(tǒng)的短期穩(wěn)定性，非當(dāng)次結(jié)果的可靠性；

※效率優(yōu)先：每次檢驗(yàn)5/6針進(jìn)樣耗時(shí)耗材，增加成本；

※等效替代：雙份對照品溶液或單份對照溶液雙次進(jìn)樣可實(shí)現(xiàn)同等監(jiān)控效果。

實(shí)戰(zhàn)對比：如某有關(guān)物質(zhì)檢查，使用外標(biāo)法檢測，2種方式規(guī)定：

①“對照品溶液連續(xù)進(jìn)樣6針，主峰面積的RSD應(yīng)不大于2.0%”

②“對照品溶液連續(xù)進(jìn)樣3針，主峰面積的RSD應(yīng)不大于5.0%”

在實(shí)際工作中，顯然第2種方式更具有實(shí)操性。一般情況下，該種進(jìn)樣方式要求并不會寫入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而是在企業(yè)內(nèi)部的管理規(guī)程或者品種的檢驗(yàn)操作規(guī)程中進(jìn)行規(guī)定。

當(dāng)然，此類默認(rèn)規(guī)定應(yīng)在下列前提下：方法驗(yàn)證過程中已進(jìn)行充分的考察，有明確數(shù)據(jù)證明檢測方法具有良好的精密度，在方法轉(zhuǎn)移后能夠穩(wěn)定重現(xiàn)。

如因限度或方法差異，方法對儀器設(shè)備或其他因素影響較大，如無法保證重復(fù)性的風(fēng)險(xiǎn)或重復(fù)性對方法的要求尤其重要，則應(yīng)視情況將重復(fù)性訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

破局之道：科學(xué)決策的四步法則

第一步：風(fēng)險(xiǎn)評估識別關(guān)鍵點(diǎn)

方法中存在難分離的雜質(zhì)？

是痕量分析還是常量分析？

色譜柱性能容易衰退？

第二步：基于驗(yàn)證數(shù)據(jù)決策

所有規(guī)定必須有充分的方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持。分離度要求應(yīng)基于最差條件下的驗(yàn)證結(jié)果。

第三步：差異化制定標(biāo)準(zhǔn)

對于含量測定：規(guī)定嚴(yán)格的系統(tǒng)適用性要求。因含量測定的重復(fù)性要求一般較高，業(yè)界內(nèi)一般在管理規(guī)程/操作規(guī)程中明確規(guī)定，具體規(guī)定方式不同，但標(biāo)準(zhǔn)中一般不再贅述。

而對于鑒別試驗(yàn)：可適當(dāng)放寬要求

第四步：合適的參數(shù)空間

參數(shù)的設(shè)定范圍要有合理的空間，即保證一定的耐用性。

示例：

如果方法驗(yàn)證中耐用性考察時(shí)，多個(gè)條件下分離度均剛好滿足1.5的要求，據(jù)此規(guī)定分離度不低于1.5，該方法的分離度風(fēng)險(xiǎn)較大。

一般情況下，方法驗(yàn)證中，建議主峰與相鄰雜質(zhì)峰的最佳分離度應(yīng)達(dá)到2.0以上，避免色譜柱老化或檢測條件輕微變動(dòng)對分離產(chǎn)生影響；雜質(zhì)之間分離度要求可根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，進(jìn)行適當(dāng)放寬，在滿足準(zhǔn)確檢測前提下，雜質(zhì)間分離度可低于1.5，但需在標(biāo)準(zhǔn)中明確規(guī)定限值；如組分間未達(dá)到基線分離時(shí)，可引入峰谷比的系統(tǒng)適用性規(guī)定，根據(jù)對相鄰峰互相干擾程度的評價(jià)和測量準(zhǔn)確度的要求，確定峰谷比可接受值，并在品種項(xiàng)下規(guī)定。

結(jié)語：制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的智慧

制定科學(xué)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需要的不是生搬硬套，而是深刻理解、科學(xué)取舍的智慧。

必須明確寫入的：定義“合格色譜圖”的關(guān)鍵參數(shù)；

可以優(yōu)化處理的：系統(tǒng)能力監(jiān)控參數(shù)；

這種差異化處理正體現(xiàn)了“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的精髓——用最合適的工具，解決最關(guān)鍵的問題。

希望這篇文章能幫助您在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立過程中做出更加科學(xué)、自信的決策。在實(shí)踐中如有更多具體問題，歡迎繼續(xù)深入探討。