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摘  要

多區(qū)域臨床試驗（MRCT）是全球新藥研發(fā)與上市的主要路徑。2015 年來，隨著我國在全球創(chuàng)新醫(yī)藥市場的影響力不斷提升，我國MRCT 面臨的實際挑戰(zhàn)及其相應(yīng)的監(jiān)管策略均發(fā)生了重要變化。本研究回顧了我國MRCT 監(jiān)管歷程，提出我國MRCT 監(jiān)管已從接軌加速期正式進入深化發(fā)展期。我國MRCT 的開展目標(biāo)，從追求“更多、更早地參與”，轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;致力于成為更多MRCT 的主要發(fā)起地區(qū)”。目前，種族敏感性、MRCT 主導(dǎo)能力不足與全球監(jiān)管話語權(quán)有限，構(gòu)成了我國發(fā)起新藥MRCT 的三大關(guān)鍵挑戰(zhàn)。為深化發(fā)展我國主導(dǎo)MRCT 的能力，研究建議以“一帶一路”倡議為戰(zhàn)略錨點，加速推進精準(zhǔn)布局新興市場、搭建全球臨床研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)、全面提升我國監(jiān)管能力、推動監(jiān)管協(xié)同互認(rèn)四大關(guān)鍵領(lǐng)域布局。

 

關(guān)鍵詞

多區(qū)域臨床試驗；監(jiān)管科學(xué)；全球藥物研發(fā)；挑戰(zhàn)；中國策略

 

開展多區(qū)域臨床試驗（multi-regional clinical trial，MRCT）、各個區(qū)域分別開展隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、基于境外數(shù)據(jù)和（ 或） 橋接研究是新藥上市的3 條路徑。MRCT 允許使用同一個方案在全球多個地區(qū)同時開展研究，其既有助于提升研發(fā)效率， 又能推動更多產(chǎn)品全球同步注冊和上市， 減少不必要的重復(fù)試驗并降低成本。2017年11 月，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH） 發(fā)布《E17 ：多區(qū)域臨床試驗計劃與設(shè)計的一般原則》（E17: General Principles for Planning and Design of Multi-Regional Clinical Trials）[1]，MRCT 成為新藥上市的首選路徑。MRCT 在各地區(qū)能否或以何種程度落地實施，是其在全球醫(yī)藥市場核心競爭力的體現(xiàn)，其不僅受到種族敏感性、臨床實踐差異的雙重挑戰(zhàn)[2]，還受到各地區(qū)監(jiān)管政策與外部競爭環(huán)境等多方面因素的影響。

 

在我國藥品監(jiān)管事業(yè)不斷發(fā)展強大的基礎(chǔ)上，我國開啟了波瀾壯闊的醫(yī)藥改革征程。MRCT 監(jiān)管改革與資本合力推動我國醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)型升級，在原始創(chuàng)新能力、轉(zhuǎn)化效率、研究質(zhì)量、上市數(shù)量和審批速度等方面均取得了長足進步。2011~2021 年，我國在全球處方藥銷售額排名前20 位的藥企發(fā)起的MRCT 中的參與率以15.7%的速度快速增長，遠(yuǎn)超日本、韓國、歐盟和美國[3]，我國在全球醫(yī)藥市場的定位從跟跑、并跑躍遷為部分領(lǐng)域領(lǐng)跑。創(chuàng)新藥物研發(fā)目標(biāo)已從“ 在中國， 為中國（in China for China）”轉(zhuǎn)向“在中國，為全球（in China for global）”。我國醫(yī)藥市場的國際競爭力不斷增強，全球醫(yī)藥研發(fā)協(xié)同生態(tài)已悄然發(fā)生變化。在此背景下，本研究回顧了我國實施MRCT 及其監(jiān)管的歷程，思考我國開展MRCT 的新挑戰(zhàn)，旨在探討新形勢下的發(fā)展方向。

 

1 我國參與MRCT 的監(jiān)管探索歷程

 

我國對開展新藥MRCT 和接受相關(guān)數(shù)據(jù)用于新藥上市注冊的監(jiān)管經(jīng)歷了逐步成熟的過程，筆者將其簡單劃分為萌芽探索期、接軌加速期和深化發(fā)展期。

 

1.1 萌芽探索期

 

2000 年以來，跨國藥企加速進入我國市場。2002 年10 月出臺的《藥品注冊管理辦法（試行）》[4]劃定了MRCT 準(zhǔn)入門檻，允許境外已注冊或已進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗的藥物在我國境內(nèi)開展臨床試驗，MRCT 概念正式在我國落地。2015 年1 月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布MRCT 實施指南，即《國際多中心藥物臨床試驗指南（試行）》[5]，為申辦者在我國開展國際多中心臨床試驗提供了詳細(xì)的技術(shù)參考。同年8 月，《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》發(fā)布[6]，擴大了參加MRCT 的范圍，即允許境外未上市新藥經(jīng)批準(zhǔn)后在我國境內(nèi)同步開展臨床試驗，以更好地滿足公眾對新藥的臨床需求。彼時，我國藥品監(jiān)管體系尚未與國際完全接軌，臨床試驗審批流程較為復(fù)雜，存在多部門、多環(huán)節(jié)重復(fù)審查現(xiàn)象。有證券研究報告顯示，2018 年我國參與跨國企業(yè)的MRCT 比例較低，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示該貢獻在全球的占比不足10%[7]。

 

1.2 接軌加速期

 

2017 年6 月， 我國正式加入ICH。同年7 月，ICH 工作辦公室成立，設(shè)在藥品審評中心[8]，主要負(fù)責(zé)ICH 指導(dǎo)原則的轉(zhuǎn)化實施、議題協(xié)調(diào)、相關(guān)培訓(xùn)等，全面加速推動與國際標(biāo)準(zhǔn)的接軌。這也標(biāo)志著我國MRCT 發(fā)展進入接軌加速期。

 

2019 年11 月，ICH E17 指導(dǎo)原則在我國正式實施[9]，為申辦者提供在設(shè)計和實施MRCT 時進行區(qū)域樣本量分配、區(qū)域數(shù)據(jù)權(quán)重、種族差異評估等方面的相關(guān)指導(dǎo)。ICH E17 指導(dǎo)原則的實施對于全球醫(yī)藥研發(fā)策略制定的影響巨大。在全球范圍內(nèi)，ICHE17 指導(dǎo)原則打破了既往需要在各區(qū)域單獨開展RCT 或橋接研究以實現(xiàn)藥品上市的序貫研發(fā)模式，建立了全球藥物同步研發(fā)和注冊上市的新范式。同時，ICH E17指導(dǎo)原則也極大地加速了我國加入全球醫(yī)藥研發(fā)、開展MRCT 的進程。

 

2017 年10 月，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》發(fā)布[10]，對境外數(shù)據(jù)在我國注冊使用作出明確規(guī)定：在境外多中心取得的臨床試驗數(shù)據(jù)，符合我國藥品醫(yī)療器械注冊相關(guān)要求的，可用于在我國申報注冊申請。2018 年發(fā)布的《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》[11] 以及2020 年發(fā)布的《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》[12]，對境外臨床試驗數(shù)據(jù)在我國的使用作出更加細(xì)化和明確的指導(dǎo)，針對有重大未滿足臨床需求的藥物，可通過境外數(shù)據(jù)互認(rèn)或者橋接研究等在我國注冊上市，其中也重點提示了MRCT 設(shè)計和人群特點應(yīng)反映我國人群特征和臨床實際。這些里程碑事件標(biāo)志著我國對MRCT 的監(jiān)管完成了從允許到加速，再到模式創(chuàng)新的轉(zhuǎn)變，體現(xiàn)了我國MRCT 與國際理念、規(guī)則和實踐逐步接軌的過程，反映了我國在融入全球醫(yī)藥創(chuàng)新、參與新藥MRCT 方面取得矚目成績的原因。

 

1.3 深化發(fā)展期

 

政策、資本、技術(shù)等多輪驅(qū)動下， 有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示， 截至2024 年12 月， 我國原研創(chuàng)新藥數(shù)量已成為全球首位[13]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration ，F(xiàn)DA）前局長在2025 年摩根大通醫(yī)療健康大會（J.P. Morgan Healthcare Conference）中提到，2024 年美國批準(zhǔn)的新藥研究申請中，超過半數(shù)的藥物分子來自中國[13]。一項涉及中、美、歐、日、韓的研究表明，我國在MRCT 的參與率已從2011 年的10.0% 提升至2021 年的40.6%[3]。我國醫(yī)藥行業(yè)正在迎來引領(lǐng)全球的轉(zhuǎn)折時刻，MRCT 開始進入面向新挑戰(zhàn)、新需求的深化發(fā)展期， 即推動我國本土企業(yè)通過開展MRCT 實現(xiàn)加速出海。這也意味著我國需要將目標(biāo)從過去更多、更早參與MRCT，轉(zhuǎn)向成為MRCT 的發(fā)起核心區(qū)域之一，主導(dǎo)更多MRCT 的設(shè)計和實施。

 

2 我國作為MRCT 主要參與者的關(guān)鍵挑戰(zhàn)

 

如前文所述，MRCT 在各地區(qū)能否或以何種程度落地實施受多方面因素影響。筆者重點從種族因素、MRCT 主導(dǎo)能力、全球監(jiān)管話語權(quán)角度分析，厘清我國當(dāng)前要實現(xiàn)主導(dǎo)新藥MRCT 的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

 

2.1 種族敏感性與臨床實踐差異

 

種族因素是與種族或根據(jù)共同特征和習(xí)慣聚集的大規(guī)模人群相關(guān)的因素，包括與遺傳學(xué)、生理和病理因素等有關(guān)的內(nèi)因因素， 以及與文化或環(huán)境特征等有關(guān)的外因因素。據(jù)FDA 對2008~2013 年間批準(zhǔn)的167種新分子實體的研究統(tǒng)計， 有35 種（ 約21%） 獲批新藥顯示出不同種族群體暴露和（或）反應(yīng)差異， 即種族敏感性[14]。因此， 為通過MRCT 實現(xiàn)全球同步注冊上市， 醫(yī)藥企業(yè)通常會在不同試驗階段， 先后或同時進行面向不同人種的研究，以確定擬注冊藥物是否存在種族敏感性。

 

具有全人種或多人種來源的地區(qū)通常會成為醫(yī)藥企業(yè)的首選MRCT 區(qū)域，尤其是在早期試驗階段。亞洲地區(qū)國家大多是單人種國家，我國也不例外。這就意味著，我國要成為MRCT 主要參與者，不僅需要在晚期關(guān)鍵注冊研究階段開展MRCT，還需要根據(jù)ICH E17 指導(dǎo)原則中的區(qū)域樣本量分配原則，于晚期研究階段在亞洲以外地區(qū)招募一定比例的其他人種患者，以滿足各監(jiān)管地區(qū)要求。為了盡早解答種族敏感性問題，以明確整體開發(fā)策略和晚期試驗設(shè)計，申辦者在早期試驗階段就需要在亞洲以外地區(qū)招募其他人種患者。需要注意的是，我國與其他國家和地區(qū)在臨床實踐方面的差異可能會加劇這方面的挑戰(zhàn)，包括但不限于：標(biāo)準(zhǔn)治療不同、診療標(biāo)準(zhǔn)差異、研究終點偏好及其測量標(biāo)準(zhǔn)差異等。

 

2.2 主導(dǎo)MRCT 所需的關(guān)鍵能力建設(shè)

 

為主導(dǎo)更多全球新藥MRCT，我國仍需持續(xù)提升多維能力，包括但不限于創(chuàng)新與資源整合能力、基礎(chǔ)設(shè)施與全球臨床研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)、國際化監(jiān)管框架與全球協(xié)調(diào)三大要素。

 

醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新與資源整合能力是全球醫(yī)藥市場競爭的底層驅(qū)動力。原研創(chuàng)新能力也在很大程度上決定了產(chǎn)業(yè)話語權(quán)，創(chuàng)新能力較強的國家及其企業(yè)常通過技術(shù)壁壘構(gòu)建長期護城河。近年來，我國醫(yī)藥創(chuàng)新的原研能力得到全球廣泛認(rèn)可，尤其是在細(xì)胞基因治療（cell and gene therapy）、抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate）等新治療手段、新技術(shù)平臺等領(lǐng)域逐漸領(lǐng)跑全球，但在新藥孵化與轉(zhuǎn)化效率方面仍有待提高。需要關(guān)注的是，目前我國在全球市場的資源整合能力在一定程度上限制了本土企業(yè)的全球化研發(fā)效率和成本控制。以某國際化合同研究組織（contract research organization，CRO）為例，其可通過調(diào)動分配全球幾百家臨床中心資源，縮短臨床試驗周期。而我國部分本土CRO雖能承接大量的MRCT 項目，但跨區(qū)域研究的資源調(diào)動能力和管理經(jīng)驗仍有所不足。

 

臨床試驗基礎(chǔ)設(shè)施與全球臨床研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)是支撐高質(zhì)量、高效率MRCT 的基石，其涵蓋范圍廣泛，包括但不限于：可支持主導(dǎo)MRCT 所需的中心實驗室、數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)、去中心化臨床試驗（decentralized clinical trial，DCT） 支撐體系、全球研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)等。10 余年來，我國在上述各方面能力建設(shè)取得了諸多進展，但仍存在不同程度的發(fā)展空間。以臨床研究新模式DCT 為例，我國雖已建立了良好的實施框架，但受限于以醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)、藥品轉(zhuǎn)運供應(yīng)商、中心實驗室為代表的基礎(chǔ)設(shè)施供應(yīng)商不足等問題，其在我國臨床研究的實際落地程度還不夠理想，基礎(chǔ)設(shè)施供應(yīng)商的國際化程度不足也將限制我國MRCT 領(lǐng)域在全球的競爭力[15]。在全球臨床研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)布局方面，部分國際組織或區(qū)域性組織均有所布局，如國際癌癥研究伙伴關(guān)系（International Cancer Research Partnership）、歐洲臨床研究基礎(chǔ)設(shè)施網(wǎng)絡(luò)（European Clinical Research Infrastructure Network） 等，旨在實現(xiàn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、資源協(xié)同整合等。目前， 我國的全球臨床研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)主要集中于亞洲地區(qū)， 這也在一定程度反映出我國缺乏主導(dǎo)MRCT 所需的具有廣泛國際影響力的研究者。

 

2.3 全球監(jiān)管話語權(quán)和影響力有待提升

 

醫(yī)藥企業(yè)開展MRCT 的最終目標(biāo)是獲得各區(qū)域監(jiān)管認(rèn)可，以實現(xiàn)新藥同步注冊上市。因此，在地緣戰(zhàn)略博弈與全球醫(yī)藥市場競爭格局下，我國若能掌握或提升新藥和新技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)話語權(quán)，從國際規(guī)則的守護者變成制定者，那么將大幅提升我國在全球醫(yī)藥研發(fā)市場的戰(zhàn)略地位和主導(dǎo)MRCT 的國際競爭力。這也是美國建立監(jiān)管科學(xué)和創(chuàng)新卓越中心（Centers of Excellence in Regulatory Science and Innovation），推動國際監(jiān)管互認(rèn)的核心邏輯。

 

為此，我國除加入ICH 外，也在不斷推進“一帶一路”監(jiān)管領(lǐng)域合作。通過搭建跨國監(jiān)管協(xié)調(diào)框架，降低與相關(guān)國家和地區(qū)MRCT 合作實施的壁壘；不斷提升沿線國家和地區(qū)監(jiān)管能力，以構(gòu)建協(xié)同發(fā)展生態(tài)；通過監(jiān)管合作，帶動本土企業(yè)“走出去”；通過參與國際監(jiān)管規(guī)則制定，持續(xù)輸出中國經(jīng)驗、提升國際影響力。這或許也是我國企業(yè)短期內(nèi)自主出海的最佳路徑。因此，我國主導(dǎo)的MRCT 也可能將表現(xiàn)為以“一帶一路”新興市場國家和地區(qū)為主，這能在一定程度上解決MRCT 的單一人種問題。同時需要看到，部分新興市場國家和地區(qū)在臨床試驗的基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)和監(jiān)管體系建設(shè)方面的不足，也給我國與相關(guān)國家和地區(qū)緊密合作開展MRCT 帶來一定的風(fēng)險。此外，盡管我國與巴西、沙特阿拉伯等多個國家和地區(qū)建立了緊密的監(jiān)管合作，但尚未建立跨區(qū)域監(jiān)管互認(rèn)協(xié)作框架。

 

3 我國作為MRCT 主要參與者的未來發(fā)展路徑

 

從MRCT 在我國落地時的數(shù)據(jù)補充者到主要參與者，再到努力成為全球MRCT 的主導(dǎo)者，我國MRCT 的歷史演進和發(fā)展趨勢印證了“監(jiān)管開放、技術(shù)創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)突圍”的螺旋式上升邏輯。在全球MRCT 格局重塑的關(guān)鍵時期，我國亟需實現(xiàn)從規(guī)則參與者到規(guī)則制定者的轉(zhuǎn)變。為實現(xiàn)這一跨越，建議以“一帶一路”倡議為戰(zhàn)略錨點，在國際標(biāo)準(zhǔn)普適性與本土醫(yī)療實踐特點之間尋求平衡點，以醫(yī)藥生態(tài)體系國際化升級為突破口，圍繞提升全球監(jiān)管話語權(quán)、推動全球監(jiān)管互認(rèn)兩大核心目標(biāo)，系統(tǒng)推進以下四大關(guān)鍵領(lǐng)域的戰(zhàn)略布局。

 

3.1 構(gòu)建梯度化區(qū)域策略，精準(zhǔn)布局新興市場

 

針對“一帶一路”沿線新興市場，建議建立分步推進、差異化合作矩陣，逐步提升我國的全球資源整合能力。沿線國家和地區(qū)中，東南亞及中東地區(qū)部分國家已具備較為完善的臨床試驗監(jiān)管體系和醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施，具備開展MRCT 的基本條件[16]，可優(yōu)先設(shè)立臨床試驗區(qū)域中心，依托當(dāng)?shù)刭Y源開展疾病領(lǐng)域聯(lián)合研究；非洲及拉丁美洲地區(qū)部分國家的監(jiān)管能力和基礎(chǔ)設(shè)施仍處于發(fā)展初期，實現(xiàn)MRCT 的目標(biāo)更具長期性，當(dāng)前策略可以能力共建為主，通過技術(shù)援助、人員培訓(xùn)等方式逐步培育市場潛力，并同步推廣我國臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范，為未來更深層次的監(jiān)管協(xié)同奠定基礎(chǔ)。例如，在東南亞地區(qū)建立中醫(yī)藥國際合作基地，推動我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥國際化，助力全球傳統(tǒng)醫(yī)藥傳承創(chuàng)新。

 

3.2 打破資源壁壘，搭建全球臨床研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)

 

建議充分把握數(shù)字化趨勢和技術(shù)優(yōu)勢，加強我國MRCT 研究所需基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，通過建立“DCT+ 實體中心”雙輪驅(qū)動的全球臨床研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，整合跨國醫(yī)療機構(gòu)和研究者資源。一方面，利用區(qū)塊鏈技術(shù)實現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)可信共享，解決數(shù)據(jù)跨境流動難題。另一方面，設(shè)立全球主要研究者（principal investigator）聯(lián)盟，定期開展跨區(qū)域?qū)W術(shù)交流與標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)，促進研究理念與操作規(guī)范的深度融合。同時，與歐美地區(qū)的頂尖醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合開展MRCT 研究， 在實踐中提升我國研究團隊的國際協(xié)作能力與話語權(quán)。

 

3.3 全面深化監(jiān)管改革，提升我國監(jiān)管能力

 

在制度層面，建議加快構(gòu)建與國際完全接軌的臨床試驗審評審批制度，完善“以臨床價值為導(dǎo)向”的動態(tài)審評機制，重點針對處于監(jiān)管空白的新興領(lǐng)域，及時出臺相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南，率先建立行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。在技術(shù)層面，建議引入人工智能、大數(shù)據(jù)等技術(shù)手段，建設(shè)全流程智能化監(jiān)管平臺，實現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)的實時監(jiān)測與風(fēng)險預(yù)警，打造智慧監(jiān)管生態(tài)。同時，加強監(jiān)管人才梯隊建設(shè)，通過人才引進和“國際交流+ 本土實踐”培養(yǎng)模式雙通道，允許監(jiān)管人才在學(xué)校、醫(yī)院、企業(yè)等多向流動，快速打造兼具國際視野與專業(yè)能力的監(jiān)管隊伍，從根本上提升監(jiān)管效能。

 

3.4 深度參與全球監(jiān)管規(guī)則制定，推動監(jiān)管協(xié)同和互認(rèn)

 

建議加大我國在ICH、世界衛(wèi)生組織等國際組織中的參與度， 深度參與國際監(jiān)管規(guī)則的討論和制定。持續(xù)輸出中國聲音， 并將我國在新興技術(shù)領(lǐng)域、中醫(yī)藥臨床評價等特色領(lǐng)域的成功經(jīng)驗和標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為國際共識， 逐步推動中國標(biāo)準(zhǔn)成為國際標(biāo)準(zhǔn)。例如， 我國牽頭制定的ISO 18668《中藥編碼系統(tǒng)》系列標(biāo)準(zhǔn)由國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（International Organization for Standardization，ISO） 于2016~2017 年陸續(xù)發(fā)布，并被納入ISO 國際標(biāo)準(zhǔn)體系[17]。建議加強與“一帶一路”沿線國家和地區(qū)等的監(jiān)管合作，推動建立區(qū)域性監(jiān)管互認(rèn)協(xié)議，實現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)、審評結(jié)果等方面的互認(rèn)互通，降低跨國企業(yè)開展MRCT和產(chǎn)品注冊的成本，提升我國在區(qū)域監(jiān)管合作中的主導(dǎo)地位。同時，通過舉辦國際監(jiān)管論壇等活動，分享我國監(jiān)管改革經(jīng)驗和成果，擴大我國監(jiān)管理念和標(biāo)準(zhǔn)的國際影響力，逐步從規(guī)則的參與者轉(zhuǎn)變?yōu)橐?guī)則的制定者，提升我國在全球監(jiān)管體系中的話語權(quán)。