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摘要

蛋白酶體廣泛分布于細胞中，在絕大部分細胞生物學途徑中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能以維持蛋白質穩(wěn)態(tài)，分為組成型和免疫型。研究發(fā)現(xiàn)其功能異常與腫瘤、感染性疾病、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病的發(fā)生和進展密切相關。當前已上市藥物主要為泛蛋白酶體抑制劑，另有部分免疫型蛋白酶體抑制劑在研。本文對蛋白酶體的結構和功能、生理病理學作用以及藥物研發(fā)現(xiàn)狀做一綜述，為蛋白酶體的研究及靶向藥物開發(fā)帶來新的思考和啟示。

關鍵詞

蛋白酶體; 組成型; 免疫型; 泛素-蛋白酶體系統(tǒng); 蛋白酶體與疾病; 靶向藥物

蛋白酶體存在于所有真核細胞、古細菌和一些細菌中，是一種多催化蛋白酶，由多種催化和調(diào)節(jié)蛋白組成的復合體。它具有3種不同的肽酶活性，包括胰蛋白酶樣活性、糜蛋白酶樣活性、半胱氨酸蛋白酶樣活性，其活性受多種因素的調(diào)節(jié)，如磷酸化、泛素化等，在絕大部分細胞生物學途徑中發(fā)揮許多重要的調(diào)節(jié)功能，維持細胞內(nèi)的蛋白質穩(wěn)態(tài)。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system，UPS)是細胞內(nèi)大多數(shù)蛋白的降解途徑，由泛素化蛋白相關酶(泛素激活酶E1、泛素結合酶E2和泛素連接酶E3)和蛋白酶體兩部分組成，參與細胞內(nèi)80%以上蛋白質的降解，大多數(shù)蛋白在到達蛋白酶體之前被泛素化。在腎臟中，UPS發(fā)揮著紅細胞生成素與葡萄糖轉運調(diào)節(jié)、鹽穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、水平衡調(diào)節(jié)、確定腎小球細胞特征、足細胞蛋白調(diào)控等功能[1]。本文就蛋白酶體的作用機制、在疾病中的作用以及靶向蛋白酶體的藥物研發(fā)進展進行綜述。

1蛋白酶體的結構與功能

26S蛋白酶體是一種2.5MDa的蛋白水解復合物，由20S核心顆粒(core particle，CP)和19S調(diào)節(jié)顆粒(regulatory particle，RP) 2個不同的亞復合物組成[2]。20S蛋白酶體核心由4個環(huán)組成，每個環(huán)含有7種不同的蛋白質。2個外環(huán)為α環(huán)，由α1~7亞基組成。2個內(nèi)環(huán)為β環(huán)，由β1~7亞基組成。其中4個亞基(β3，β4，β6和β7)沒有催化活性。β1，β2，β5這3個具有催化活性的亞基分別由多個基因編碼，根據(jù)細胞類型的不同，其中1個或多個亞基可能被納入基本20S核心，從而改變蛋白酶體的催化性能。調(diào)節(jié)顆粒RP控制蛋白酶體降解的基本步驟: 底物識別、去泛素化、展開、易位和打開CP門，其在核心顆粒CP的一端或兩端結合對26S蛋白酶體的功能至關重要，確保蛋白質的選擇性降解(見圖1)。蛋白酶體組裝是高度復雜且受到嚴格調(diào)控的過程，通過應激和生長控制器TORC1(target of rapamycin complex1)與細胞代謝相結合，在細胞調(diào)控中起關鍵作用[3]。

蛋白酶體具有維持蛋白質穩(wěn)態(tài)、細胞周期調(diào)控、免疫調(diào)節(jié)、細胞凋亡、信號轉導、線粒體、腫瘤發(fā)生、神經(jīng)元等相關功能[4]。在細胞周期的精細調(diào)控中，蛋白酶體負責降解半衰期通常較短的周期調(diào)控蛋白(如B1，p21，p27)，同時也調(diào)控腫瘤抑制蛋白p53，推動細胞周期的進展。大多數(shù)腫瘤細胞往往嚴重依賴蛋白酶體的活性，相比正常細胞對蛋白酶體抑制劑更為敏感。神經(jīng)元由于其結構復雜、壽命長、無法細胞分裂等特點，因此維持其蛋白質穩(wěn)態(tài)尤為重要，而蛋白酶體功能在神經(jīng)退行性疾病中會減弱，因此其在阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等多種神經(jīng)退行性疾病治療中的重要性已日益凸顯。

蛋白酶體分為組成型和免疫型兩大類[5]。組成型蛋白酶體在所有真核細胞中表達，活性催化亞基為β1，β2和β5，具有不同的裂解特異性。β2亞基在P1位點裂解具有堿性殘基(Lys，Arg)的底物，被稱為胰蛋白酶樣。β5被稱為胰凝乳蛋白酶樣，因為它偏愛P1位點的疏水殘基。β1亞基通常被稱為類半胱天冬酶或具有肽酰谷氨酰水解活性。哺乳動物細胞中，編碼蛋白酶體的基因受多種轉錄因子的調(diào)節(jié)，如STAT-3調(diào)節(jié)所有β亞基的表達。免疫型蛋白酶體主要在T細胞、B細胞、抗原呈遞細胞等多種免疫細胞中表達，干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、Ⅰ型IFNs和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等促炎細胞因子或對LPS、應激條件的反應均可誘導免疫蛋白酶體的表達，3個催化亞基分別被免疫催化亞基β1i，β2i和β5i所代替。

2蛋白酶體與人類疾病

蛋白酶體在所有細胞中都是必不可少的，異?；钚耘c多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關聯(lián)，主要有腫瘤、感染性疾病、神經(jīng)退行性疾病(帕金森病)、自身免疫性疾病[系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythemato-sus，SLE)、狼瘡腎炎(lupus nephritis，LN)]等[6-7]。

2.1 蛋白酶體與腫瘤

在腫瘤細胞中，核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)是一個關鍵的轉錄因子，它參與了抗凋亡的IAP家族基因和Bcl-2生存基因的表達。而NF-κB的激活需要蛋白酶體介導的調(diào)控元件降解來激活轉錄，這一步驟對于NF-κB信號通路的激活至關重要，使得蛋白酶體成為癌癥治療的一個有效靶點。不同類型的癌癥中都檢測到26S蛋白酶體水平的升高以及蛋白酶體活性異常高，似乎高蛋白酶體活性對腫瘤細胞的存活很重要，它可能有助于保護細胞免受凋亡途徑的影響，并清除細胞中受損的蛋白質[8]。蛋白酶體抑制已被證明在多種癌癥中誘導細胞凋亡，腫瘤細胞比正常細胞對蛋白酶體抑制更敏感。蛋白酶體抑制劑抗腫瘤的分子機制主要包括增加腫瘤細胞的氧化應激和選擇性誘導凋亡(腫瘤抑制因子p53水平增加、細胞周期調(diào)節(jié)因子p27增加、抗凋亡蛋白Bcl-2減少)[6]。研究表明，20S蛋白酶體對氧化應激的抵抗力非同一般，即使在高氧化應激條件下也能降解氧化損傷的蛋白質[9]，這種適應性可使其成為抗腫瘤治療的理想靶點。

免疫蛋白酶體可通過不同的且經(jīng)常相互矛盾的機制促進或抑制腫瘤的發(fā)生。在結腸癌中，免疫蛋白酶體介導的NF-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB)降解允許產(chǎn)生促炎信號，最終導致結腸上皮細胞的腫瘤轉化; 在黑色素瘤中，IFN-γ的炎癥刺激增加腫瘤抗原呈遞和T細胞浸潤，最終導致腫瘤細胞死亡; 在慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)中，如果早期髓細胞在免疫蛋白酶體亞基基因中具有單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNPs)，則其對CML的易感性增加; 在卵巢癌細胞中，CpG島(CpG island)的表觀遺傳修飾促進CD8+T細胞向腫瘤內(nèi)遷移并誘導CTL介導的腫瘤殺傷; 在非小細胞肺癌中，上皮間質轉化(ep-ithelial-mesenchymal transition，EMT)負責降低免疫蛋白酶體的表達，從而促進由于主要組織相容性復合體Ⅰ(major histocompatibility complex class I，MHC-Ⅰ)類抗原呈遞缺失而導致的免疫逃逸[10]。

3種IFN-γ誘導亞基中的β5i已被證實與血液和實體惡性腫瘤關系最為密切，該亞基由PSMB8基因編碼，在不同的癌癥中具有廣泛的表達，如非小細胞肺癌、腎細胞癌、膠質瘤、結腸癌、三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)等[11-13]，通常PSMB8基因的高表達與腫瘤的不良預后相關。研究顯示，干擾PSMB8可通過減少細胞周期蛋白A/B1/D1、波形蛋白和N-黏連蛋白的表達，以及增加E-黏連蛋白的表達來抑制膠質瘤細胞的遷移和增殖。此外，干擾PSMB8可上調(diào)caspase-3的表達以誘導膠質瘤細胞凋亡。以上表明PSMB8與膠質瘤細胞的遷移、增殖和凋亡密切相關，可作為膠質瘤患者的一個新預后指標[13]。

2.2 蛋白酶體與感染性疾病

蛋白酶體與細菌或真菌感染之間的密切關系已被研究闡明。結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)是結核病的病原體，它在細菌病原體中罕見地表達功能性20S蛋白酶體。由于耐藥菌株的出現(xiàn)加劇了結核病的流行，Mtb20S蛋白酶體備受關注，其已被用于探索結核病的治療。已有如硼酸二肽類MLN-273、噁噻唑2-酮衍生物HT1171和GL5，N，C帽二肽DPLG2等幾類不同的Mtb蛋白酶體抑制劑表現(xiàn)出不同程度的抗結核活性和選擇性[14]。

2.3 蛋白酶體與神經(jīng)退行性疾病

蛋白酶體在大腦可塑性過程中起重要作用，蛋白酶體相關蛋白至少占人腦蛋白質組的28%，其功能降低伴隨著神經(jīng)退行性病理的發(fā)展[15]。蛋白酶體亞基與已知在神經(jīng)退行性疾病中積累的蛋白質相互作用，如帕金森病的α-突觸核蛋白、阿爾茨海默病的tau蛋白和亨廷頓病的亨廷頓蛋白，以上都是最常見的神經(jīng)退行性疾病[7]。帕金森病發(fā)病機制部分以黑質(substan-tia nigra，SNc)中多巴胺能神經(jīng)元的變性為特征，錯誤折疊的α-突觸核蛋白(alpha-synuclein，α-syn)在神經(jīng)元內(nèi)堆積是帕金森病的標志。阿爾茨海默病與調(diào)節(jié)蛋白酶體亞基的2種ATP酶Rpt1和Rpt6有關，Rpt1與tau有物理相互作用，在阿爾茨海默病患者的前額葉皮層、扣帶回和頂葉皮層也發(fā)現(xiàn)Rpt6亞基顯著減少，蛋白酶體活性降低。Rpt6同樣被證明在蛋白酶體激活和減少突變型Htt基因聚集中是重要的，表明該亞基在亨廷頓病進展中的作用。研究表明，通過UPS(使用26S蛋白酶體激活劑或去泛素化酶抑制劑)或自噬作用降解泛素化蛋白質，有助于緩解或預防神經(jīng)退行性疾病[16]。已有如T-006分子能夠通過增加β5i基因的表達，選擇性突變α-syn，并增強糜蛋白酶樣蛋白酶體的活性，可作為一種蛋白酶體激活劑用于治療帕金森病及相關疾病[17]。腦蛋白酶體的藥理學調(diào)節(jié)似乎是通過與蛋白酶體相關的蛋白質(去泛素酶、PKA、CaMKIIα等)的組成和/或活性的變化來實現(xiàn)的，增加蛋白酶體活性將提供明顯積極的療效[15]。

2.4 蛋白酶體與自身免疫性疾病

免疫蛋白酶體源自組成型蛋白酶體，結構上的區(qū)別在于β亞基和調(diào)控復合物。在免疫蛋白酶體組裝過程中，β1i(LMP2)，β2i(MECL1，LMP10)和β5i(LMP7)亞基分別取代了β1，β2和β5，是一種變異的蛋白酶體。其在免疫細胞中大量表達，在抗原提呈中發(fā)揮重要作用，并參與調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生、T細胞擴增和存活以及輔助T細胞的分化等大多數(shù)免疫過程[18]。此外，大多數(shù)非免疫細胞在細胞因子(尤其是IFN-γ)的作用下，都能誘導免疫蛋白酶體的表達。

免疫蛋白酶體的功能失調(diào)會導致各種免疫疾病，其上調(diào)可增加與自身免疫性疾病相關的細胞因子分泌[19]。由于抑制廣泛分布的組成型蛋白酶體會產(chǎn)生毒性，需要減少劑量甚至停止治療，因此開發(fā)免疫型蛋白酶體抑制劑用作治療自身免疫性疾病是一種新的藥物開發(fā)策略。

縱觀蛋白酶體關聯(lián)各種不同疾病的發(fā)生、進展、預后，蛋白酶體及其相關通路成了新藥研發(fā)的重點關注靶點，并且在現(xiàn)有藥物基礎上取得了一些突破。

3泛蛋白酶體抑制劑

當前靶向蛋白酶體的藥物開發(fā)有幾種策略，包括通過小分子抑制劑或激活劑直接調(diào)節(jié)蛋白酶體活性、利用蛋白酶體降解功能開發(fā)誘導特定病理蛋白降解的方法以及針對蛋白酶體的不同亞基開發(fā)選擇性調(diào)節(jié)劑。

能夠抑制26S蛋白酶體活性的化合物被稱為蛋白酶體抑制劑，設計時主要考慮底物結合口袋、結構分析、藥理特性等方面。目前，美國FDA已批準3款蛋白酶體抑制劑: 硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米，用于治療多發(fā)性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤，另有一些藥物在研，主要是泛蛋白酶體抑制劑(見表1)。蛋白酶體抑制可誘導多種細胞反應，包括內(nèi)質網(wǎng)應激、NF-κB抑制、細胞周期阻滯和促凋亡因子增加等，因此成為治療各種疾病的重要靶點[14]。從化學分類來看，主要有肽醛、硼酸肽、環(huán)氧酶素和環(huán)氧酮、乳酸菌素和β-內(nèi)酯、乙烯基砜等5種類別[4]。

3.1 硼替佐米

2003年，硼替佐米成為首個獲得美國FDA批準上市的蛋白酶體抑制劑，是一種二肽硼酸衍生物，由美國強生公司和日本武田公司共同開發(fā)。臨床使用靜脈或皮下注射2種給藥方式對抗腫瘤活性無差異[21]。在治療劑量下，硼替佐米會抑制30%蛋白酶體介導的蛋白降解，足以誘導骨髓瘤細胞凋亡，而對非轉化細胞不產(chǎn)生普遍毒性。但往往最初對硼替佐米有反應的患者易產(chǎn)生耐藥性和復發(fā)，主要認為有2種機制[22-23]: 一種是蛋白酶體亞基的組成和表達發(fā)生了改變，另一種是β5亞基中硼替佐米結合口袋的突變。硼替佐米耐藥的骨髓瘤細胞表現(xiàn)出抗凋亡蛋白的增加和促凋亡蛋白的減少[23-24]，如較高表達水平的Bcl-2家族和熱休克蛋白Hsp27，Hsp70，Hsp90，這些蛋白幫助減輕細胞中錯誤折疊蛋白質的負擔[25]。根據(jù)藥物說明書提示，使用硼替佐米可能會有周圍神經(jīng)病變、低血壓、心臟疾病、肝臟/肺部功能異常、血小板減少等不良反應，應予以關注。

3.2 卡非佐米

卡非佐米是2012年獲批的第2代不可逆蛋白酶體抑制劑，由美國奧尼克斯公司開發(fā)，是一種四肽環(huán)氧酮，同時作用于組成型和免疫型蛋白酶體，抑制β5催化位點的功能，通過抑制破骨細胞活性和刺激成骨細胞分化而具有骨合成代謝作用，療效優(yōu)于硼替佐米[26]。但對于曾使用過硼替佐米和/或對其產(chǎn)生耐藥性的患者，卡非佐米活性較低，需考慮其他療法或聯(lián)合用藥。該藥既可以單獨使用，也可聯(lián)合其他抗骨髓瘤藥物使用。由于卡非佐米對蛋白酶體活性的不可逆抑制，可能對腎小球細胞(尤其是內(nèi)皮細胞)產(chǎn)生直接的細胞毒性[1]。藥物說明書也提示，卡非佐米可能會產(chǎn)生心臟毒性、肺毒性、呼吸困難、高血壓、急性腎衰等不良反應。

3.3 伊沙佐米

伊沙佐米是一種以可逆方式靶向組成型蛋白酶體亞基的口服蛋白酶體抑制劑，于2015年獲得美國FDA批準，是硼替佐米的口服生物利用類似物，優(yōu)先結合并抑制20S蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性(β5和LMP7)，而對半胱氨酸蛋白酶樣活性和胰蛋白酶樣活性的抑制分別降低10倍和1000倍[27]。臨床試驗報告顯示，患者使用伊沙佐米治療的外周神經(jīng)病變發(fā)生率較硼替佐米低，且對硼替佐米耐藥的患者治療有效[28]。臨床前模型中，伊沙佐米對實體瘤也展現(xiàn)出抗腫瘤藥效，目前有數(shù)個Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗在評估其對膠質母細胞瘤、TNBC、B細胞淋巴瘤、轉移性膀胱癌等的療效。

3.4 奧普佐米

奧普佐米是一種基于肽環(huán)氧酮的蛋白酶體抑制劑，是口服生物利用度與卡非佐米類似的藥物，有可能較靜脈注射提高給藥的靈活性和患者的便利性。一項Ⅰb/Ⅱ期(NCT01416428)臨床研究結果顯示[29]，確定奧普佐米單劑最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)為300mg·d-1(2/7方案，即7d治療周期中d1~d2連續(xù)給藥)和240mg·d-1(5/14方案，即14d治療周期中d1~d5連續(xù)給藥)。在Ⅱ期臨床研究中，95例符合應答條件的多發(fā)性骨髓瘤患者在2/7方案(240/300mg·d-1)、5/14方案(150/180mg·d-1)和5/14方案(240mg·d-1)隊列中的客觀緩解率(objective response rate，ORR)分別為41.0%，28.1%和25.0%。在31例符合應答條件的華氏巨球蛋白血癥患者中，2/7組和5/14組的ORR分別為71.4%和47.1%，表明單劑奧普佐米對復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤和華氏巨球蛋白血癥患者具有良好的療效。遺憾的是，在Ⅱ期臨床研究部分，2例多發(fā)性骨髓瘤患者因治療相關的胃腸道出血而死亡，可能與奧普佐米的毒性相關。

3.5 marizomib

marizomib是第2代不可逆的透腦性泛蛋白酶體抑制劑，對蛋白酶體β5，β1和β2亞基的半數(shù)抑制濃度(half maximal inhibitory con-centration，IC50)分別為3.5，28，430nmol·L-1，劑量依賴性降低膠質瘤細胞U-251和D-54的存活率，IC50分別為52和20nmol·L-1[30]。臨床前小鼠體內(nèi)藥效顯示，marizomib能夠顯著抑制人多發(fā)性骨髓瘤異種移植瘤的生長且未表現(xiàn)出明顯毒性[31]。在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)性骨髓瘤方面，marizomib因其良好的中樞神經(jīng)滲透性而具有優(yōu)勢[32]。marizomib是TNBC中蛋白酶體和氧化磷酸化(oxidative phos-phorylation，OXPHOS)的雙重抑制劑，通過減少循環(huán)腫瘤細胞的數(shù)量和參與上皮間質轉化的基因表達來減少肺和腦轉移，且其誘導的OXPHOS抑制會上調(diào)糖酵解以滿足TNBC細胞的能量需求，因此糖酵解抑制聯(lián)合marizomib使用會產(chǎn)生協(xié)同抗癌活性[33]。但最新一項Ⅲ期臨床研究表明[34]，基于替莫唑胺的標準化療中加入marizomib會導致更多毒性，未改善新診斷膠質母細胞瘤患者的總生存期(overall survival，OS)(17.0個月vs16.5個月)或無進展生存期(pro- gression-free survival，PFS)(6.0個月vs6.3個月)。

4選擇性蛋白酶體抑制劑

由于非選擇性蛋白酶體抑制劑對2種蛋白酶體多個活性位點無差別的抑制，導致在臨床應用中存在諸多嚴重不良反應，因此開發(fā)選擇性蛋白酶體抑制劑顯得尤為重要和急迫。免疫蛋白酶體抑制劑可以在不影響普遍表達的蛋白酶體的情況下靶向活化的免疫細胞，從而避免基于機制的毒性，但需要更多研究來確定免疫蛋白酶體在調(diào)節(jié)各種免疫介導疾病中不同免疫細胞亞群的功能、分化和存活方面的作用[19]。近年來，組成型和免疫型蛋白酶體的結構差異已被解析，選擇性免疫蛋白酶體抑制劑的研發(fā)也取得了一些進展和突破(見表2)，有望早日為臨床患者帶來福音。

4.1 KZR-616(zetomipzomib) 

KZR-616(zeto-mipzomib)是首創(chuàng)的選擇性免疫型蛋白酶體抑制劑，屬于三肽環(huán)氧酮類衍生物，由Kezar Life Sciences公司開發(fā)，選擇性作用于免疫蛋白酶體亞型LMP7和LMP2，IC50分別為39和131nmol·L-1[36]。在PBMC細胞中，KZR-616可阻斷炎癥細胞因子的產(chǎn)生，包括TNF-a，GM-CSF，IL-6和IL-23[37]。在淋巴細胞中，KZR-616可導致Th1和Th17極化降低，活化的B細胞向漿細胞的分化減少，但會增加調(diào)節(jié)性T細胞的分化[38]。同時，在多種自身免疫性疾病中具有廣泛的治療潛力。Muchamuel等[39]使用LN的NZB/W F1小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，KZR-616主要通過影響多個免疫效應細胞信號通路、漿細胞分化、線粒體和代謝功能障礙以及腎小球損傷相關基因表達，驅動NZB/W F1小鼠的蛋白尿消退且在停藥后至少維持了8周，并顯著減少了自身抗體的產(chǎn)生和腎臟IgG沉積; 與嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)聯(lián)合使用進一步改善了NZB/W F1小鼠的腎臟病變，表現(xiàn)出協(xié)同作用; 同時在人類白細胞中也觀察到了類似的基因變化，表明KZR-616可能通過廣泛的免疫調(diào)節(jié)反應在LN和其他自身免疫性疾病中發(fā)揮治療作用。

Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(NCT03393013)結果顯示，治療結束(第25周)和停藥隨訪第12周(即第37周)時，總體腎臟ORR分別為64.7%和88.2%，腎臟完全緩解率(complete response rate，CRR)分別為35.3%和41.2%，尿蛋白肌酐比值(urinary protein creatinine ratio，UPCR)較基線水平分別下降57.0%和83.0%，腎小球濾過率估計值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)在治療期保持穩(wěn)定，且在隨訪期無新的安全性信號，展現(xiàn)出良好的療效和安全性，具有積極的臨床意義。2023年9月，云頂新耀公司獲得zetomipzomib在大中華區(qū)、韓國以及部分東南亞國家的商業(yè)化授權，于2024年2月獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心批準啟動Ⅱb期臨床試驗(CTR20240905)，旨在評估30或60mg這2個劑量水平的zetomipzomib在活動性LN患者中的療效和安全性，主要療效終點是第37周時達到完全腎臟CRR的患者比例，完全腎臟緩解包括在未接受挽救或禁用藥物的情況下，UPCR≤0.5。期待該款藥物后續(xù)臨床進展順利，早日給LN患者帶來更好的用藥選擇。

4.2 M3258

M3258是由默克公司開發(fā)的一款口服、高效、可逆、高選擇性的免疫型蛋白酶體亞型LMP7抑制劑，通過以3-苯并呋喃基為R1基團的氨基硼酸支架的組合，實現(xiàn)高效和選擇性，生化水平上對LMP7的IC50為3.6nmol·L-1，細胞水平的IC50為3.4nmol·L-1[40]。臨床前研究顯示[41]，在多發(fā)性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤異種移植模型上，M3258比目前已批準的非選擇性蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米、伊沙佐米)具有更優(yōu)的抗腫瘤效果，展現(xiàn)出強大的抗腫瘤作用。在多發(fā)性骨髓瘤模型中，每日應用M3258較間歇性用藥具有更持久的體內(nèi)藥效，可能是通過持續(xù)抑制LMP7活性以持續(xù)誘導細胞凋亡和破壞泛素化蛋白的轉換。已有臨床文獻表明，泛蛋白酶體抑制劑的療效與每個給藥周期僅幾個小時對多個蛋白酶體亞基活性的短期抑制相關[42]。臨床前的優(yōu)良特性已支持M3258在多發(fā)性骨髓瘤患者中開展Ⅰ期臨床研究(NCT04075721)，通過單一藥物(劑量遞增)和地塞米松聯(lián)合給藥(劑量擴展)，來評估安全性、耐受性、藥動學、藥效學和早期療效特征，然而因外部治療環(huán)境變化，該研究暫時中止。因此，選擇性LMP7抑制是一種新穎且獨特的靶向多發(fā)性骨髓瘤細胞的機制，可能成為該疾病具有潛在吸引力的治療策略。

此外，還有一些小分子抑制劑正在開展臨床研究，如GSK-3494245(NCT04504435)，TQB-3602(NCT05333276)，CX13-608(CTR20202322)等，期望能取得積極的研究進展。

5未來展望

盡管蛋白酶體抑制劑在治療多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)腫瘤的臨床中取得了較好的結果，但對如TNBC、前列腺癌、肺癌等實體瘤尚未顯示出相同的療效。在一項研究中，共同抑制β5i和β2i亞基可誘導實體瘤細胞死亡，但蛋白酶體抑制劑的瘤內(nèi)濃度未達要求，因此實體瘤缺乏反應的原因可能是效力不足或腫瘤穿透力差[10]。

SLE和LN是多系統(tǒng)疾病，已被證明與蛋白酶體相關聯(lián)，獲批用于SLE/LN的藥物很少，目前尚無治愈的方法，具有顯著的未滿足臨床需求。標準治療對SLE/LN有嚴重的不良事件，例如糖皮質激素和免疫抑制劑易產(chǎn)生繼發(fā)感染、骨髓抑制、肝損傷等，盡管患者接受了最大化的標準治療，但可能仍在經(jīng)歷難治性疾病。

當前，靶向蛋白酶體的藥物主要為注射劑型，在臨床給藥過程中會出現(xiàn)一些注射部位反應(injection  site reaction，ISR)如不適、紅斑、硬化、疼痛/壓痛等，雖較輕微但給患者帶來明顯不適。皮下注射藥物的疼痛可能與藥物本身，注射針頭、部位、體積、黏度，注射劑pH和緩沖液組成，以及所使用的防腐劑類型相關[43]。研究表明，硼替佐米皮下注射導致ISRs的原因很大可能與藥物導致的免疫反應相關，而腹部注射出現(xiàn)嚴重ISRs的可能性更低且可逐漸耐受[44]。從已公布數(shù)據(jù)來看，zetomipzomib的ISRs主要來源于藥物本身導致的免疫反應，發(fā)生率與硼替佐米相差不大，主要為自限性輕、中度反應。由此可啟發(fā)更安全的藥物研發(fā)方向，或可考慮開發(fā)口服劑型，以帶來更好的患者依從性。

6小結

蛋白酶體靶向藥物研發(fā)是一個挑戰(zhàn)和機遇并存的方向，隨著對該靶點功能的深入了解和透徹的機制研究，有望針對實體瘤或自身免疫性疾病等開發(fā)出更高效、安全、選擇性優(yōu)異的蛋白酶體調(diào)節(jié)藥物，為不同類型疾病提供新的治療選擇和解決方案，盡快覆蓋廣大未滿足臨床需求。