從事創(chuàng)新藥制劑開(kāi)發(fā)也好多年了，參與的小分子創(chuàng)新藥無(wú)不是采用口服固體制劑，即使比較特殊的項(xiàng)目，如使用到了固體分散體或者緩控釋技術(shù)，最終也是開(kāi)發(fā)成固體劑型。感覺(jué)思維上有些固化，今天想著跳出去這個(gè)固有的圈，探尋下有關(guān)創(chuàng)新制劑劑型選擇更加本質(zhì)和基礎(chǔ)的知識(shí)點(diǎn)。
1.創(chuàng)新藥劑型選擇的核心決策依據(jù)
創(chuàng)新藥的劑型選擇是一個(gè)復(fù)雜的多因素決策過(guò)程，其根本目標(biāo)是確保藥物安全、有效、質(zhì)量可控，并最終實(shí)現(xiàn)臨床價(jià)值和商業(yè)成功。這一決策過(guò)程主要圍繞三大支柱展開(kāi)：藥物內(nèi)在屬性與藥代動(dòng)力學(xué)、以患者為中心的考量，以及生產(chǎn)工藝與技術(shù)可行性，具體見(jiàn)圖1。
圖1 開(kāi)發(fā)劑型需要考慮的關(guān)鍵因素總結(jié)（參考1）
1.1藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics ,PK）與藥物理化性質(zhì)
藥代動(dòng)力學(xué)是劑型選擇的科學(xué)基石。劑型的設(shè)計(jì)必須與藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）特性緊密結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)理想的治療窗口和療效。
吸收與生物利用度：藥物的溶解度、滲透性和穩(wěn)定性直接決定了其口服吸收效率。對(duì)于生物利用度差的藥物，需要通過(guò)開(kāi)發(fā)特殊劑型（如納米制劑、脂質(zhì)體、固體分散體）來(lái)改善其溶解和吸收。給藥途徑的選擇（如口服、注射、吸入）是影響吸收速率和程度的首要因素。
劑量-暴露關(guān)系：穩(wěn)定的劑量-暴露關(guān)系是確保療效可預(yù)測(cè)性的關(guān)鍵。劑型設(shè)計(jì)旨在優(yōu)化藥物釋放曲線，無(wú)論是需要快速起效的速釋制劑（如用于急性疼痛的藥物），還是需要維持穩(wěn)定血藥濃度的緩控釋制劑（如用于慢性病管理的藥物）。例如，急救藥物通常選擇能快速達(dá)到峰值濃度的注射劑。
理化性質(zhì)的制約：活性藥物成分（API）的穩(wěn)定性（對(duì)光、熱、濕度的敏感性）、晶型、粒徑等理化性質(zhì)，極大地限制了可選的劑型和生產(chǎn)工藝。
表1 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中需要考慮的理化性質(zhì)（參考2）
1.2以患者為中心的考量：依從性與體驗(yàn)
在“以患者為中心”的藥物開(kāi)發(fā)理念下，患者依從性已成為劑型選擇的核心驅(qū)動(dòng)力之一。一個(gè)技術(shù)上完美的劑型如果不能被患者接受并按時(shí)使用，其臨床價(jià)值將大打折扣。
提升用藥依從性：頻繁給藥是導(dǎo)致患者依從性差的主要原因之一。因此，長(zhǎng)效注射劑、緩控釋片劑、透皮貼劑等能夠顯著降低給藥頻率的劑型備受青睞，尤其在精神分裂癥、糖尿病、抗腫瘤等需要長(zhǎng)期治療的領(lǐng)域。
改善患者體驗(yàn)：針對(duì)特殊人群的劑型開(kāi)發(fā)至關(guān)重要。例如，為吞咽困難的兒童或老年患者開(kāi)發(fā)口服溶液、口崩片、口溶膜或咀嚼片。此外，通過(guò)掩味技術(shù)改善藥物的不良口感、設(shè)計(jì)更便捷的給藥裝置（如預(yù)充式注射器、鼻噴霧劑），都能極大提升患者的治療體驗(yàn)和生活質(zhì)量。
特定生理狀況：劑型選擇還需考慮患者的年齡、性別、體重等生理狀況，以確保給藥的精準(zhǔn)性和安全性。
1.3生產(chǎn)工藝與技術(shù)可行性（CMC考量）
一個(gè)理想的劑型設(shè)計(jì)必須能夠在工業(yè)規(guī)模上穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)地生產(chǎn)出來(lái)。
工業(yè)化可行性與成本控制：處方和工藝的設(shè)計(jì)必須從早期就考慮大規(guī)模生產(chǎn)的可行性、設(shè)備要求和生產(chǎn)成本。過(guò)于復(fù)雜的工藝可能會(huì)導(dǎo)致高昂的生產(chǎn)成本和不穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量，從而影響產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
工藝穩(wěn)定性與質(zhì)量控制：生產(chǎn)工藝必須穩(wěn)健、可重復(fù)，能夠確保持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。這包括對(duì)原輔料的嚴(yán)格篩選、輔料與主藥的相容性研究，以及對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制。
無(wú)菌與雜質(zhì)控制：對(duì)于注射劑等無(wú)菌制劑，其生產(chǎn)過(guò)程必須滿足高級(jí)別的無(wú)菌保證要求，同時(shí)嚴(yán)格控制可見(jiàn)與不可見(jiàn)微粒、熱原等雜質(zhì)。這是確保用藥安全性的基本前提。
2.劑型選擇偏向性
2.1核心監(jiān)管理念：“能口服不注射”？
監(jiān)管機(jī)構(gòu)是否明確了“能口服給藥的不選擇注射給藥”的基本原則，這個(gè)無(wú)從得知，但是從上市產(chǎn)品的劑型上，我們還是很清楚看到固體劑型的占比。如果一個(gè)藥物可以通過(guò)口服途徑達(dá)到預(yù)期的治療效果，研發(fā)企業(yè)需要提供充分的理由來(lái)支持開(kāi)發(fā)注射劑的必要性。通常，只有當(dāng)口服給藥無(wú)法起效，或注射給藥在有效性或安全性方面具有無(wú)法替代的顯著臨床優(yōu)勢(shì)時(shí)，才被認(rèn)為是合理的選擇，這可以最大限度地保障患者用藥的安全性和便利性。
圖2 劑型與給藥途徑占比（參考3）
2.2鼓勵(lì)創(chuàng)新的審評(píng)審批政策
近年來(lái)，NMPA通過(guò)設(shè)立優(yōu)先審評(píng)、突破性治療、附條件批準(zhǔn)等加速通道，極大地鼓勵(lì)了“真創(chuàng)新”和具有明顯臨床價(jià)值的藥物研發(fā)。這同樣適用于劑型創(chuàng)新。能夠解決未滿足臨床需求、帶來(lái)顯著臨床獲益的改良型新藥或創(chuàng)新劑型，同樣有機(jī)會(huì)進(jìn)入這些加速通道，從而更快上市，惠及患者。
3.行業(yè)決策框架與全球劑型發(fā)展新趨勢(shì)
制藥企業(yè)在內(nèi)部通常采用結(jié)構(gòu)化的決策框架來(lái)評(píng)估和篩選候選劑型，同時(shí)，全球范圍內(nèi)的技術(shù)進(jìn)步和市場(chǎng)需求也在不斷塑造劑型開(kāi)發(fā)的偏好和趨勢(shì)。
3.1藥企內(nèi)部的決策框架
盡管具體的決策模型多為企業(yè)內(nèi)部保密信息，但其決策邏輯通常是相通的。企業(yè)會(huì)建立多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（包括藥劑、臨床、毒理、市場(chǎng)、法規(guī)等），基于目標(biāo)產(chǎn)品概況（Target Product Profile ,TPP）進(jìn)行綜合評(píng)估。
圖2 目標(biāo)產(chǎn)品概況（參考5）
決策工具與模型：企業(yè)普遍使用決策樹(shù)、評(píng)分卡、以及包含多個(gè)加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)的定量決策模型來(lái)系統(tǒng)性地評(píng)估不同劑型方案的優(yōu)劣。
MCDA/AHP模型的應(yīng)用潛力：多標(biāo)準(zhǔn)決策分析（MCDA）和層次分析法（AHP）是處理復(fù)雜決策問(wèn)題的有效工具，在藥物管線優(yōu)先級(jí)排序、價(jià)值評(píng)估等領(lǐng)域已有應(yīng)用。然而，根據(jù)現(xiàn)有公開(kāi)文獻(xiàn)，專門針對(duì)“創(chuàng)新藥劑型選擇”的、標(biāo)準(zhǔn)化的MCDA或AHP模型及其權(quán)重分配尚不常見(jiàn)。這表明劑型選擇的決策過(guò)程仍高度依賴專家經(jīng)驗(yàn)和特定項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，但未來(lái)結(jié)合AI和機(jī)器學(xué)習(xí)的定量模型將成為重要發(fā)展方向。
3.2全球及中國(guó)創(chuàng)新藥劑型發(fā)展新趨勢(shì)
全球及中國(guó)的劑型開(kāi)發(fā)呈現(xiàn)出明顯的高端化、長(zhǎng)效化和便捷化趨勢(shì)。
長(zhǎng)效注射劑（Long-acting Injectables ,LAI）：這是當(dāng)前最熱門的研發(fā)方向之一。通過(guò)微球、原位凝膠、納米晶等技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)藥物數(shù)周甚至數(shù)月的持續(xù)釋放。LAI在精神分裂癥、內(nèi)分泌疾?。ㄈ缣悄虿。⒖共《竞筒糠挚鼓[瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，能極大改善患者依從性。
納米藥物平臺(tái)（Nanomedicine Platforms）：以脂質(zhì)體和脂質(zhì)納米顆粒（LNP）為代表的納米技術(shù)正迎來(lái)黃金發(fā)展期。尤其在核酸藥物（如siRNA、mRNA疫苗）遞送領(lǐng)域，LNP已成為核心技術(shù)。此外，納米制劑在靶向遞送、增溶和降低毒副作用方面也具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。
口服膜劑（Oral Thin Films）：作為傳統(tǒng)口服固體制劑的升級(jí)替代，口服膜劑憑借其快速崩解、無(wú)需飲水、給藥方便的特點(diǎn)，在兒科、老年科以及需要快速起效的治療領(lǐng)域（如偏頭痛、暈動(dòng)癥）受到關(guān)注，被認(rèn)為是未來(lái)先進(jìn)口服給藥系統(tǒng)的重要方向。
口服固體制劑的持續(xù)主導(dǎo)地位：盡管新型劑型層出不窮，但由于其便利性、生產(chǎn)成本優(yōu)勢(shì)和患者接受度高，片劑、膠囊等傳統(tǒng)口服固體制劑在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)仍將占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位。
4創(chuàng)新劑型案例分析
1類創(chuàng)新目前來(lái)看還是以普通的口服固體制劑劑型為主，當(dāng)然也不絕對(duì)，如案例二。對(duì)于改良型新藥，近些年也是蓬勃發(fā)展，一批具有創(chuàng)新劑型的產(chǎn)品成功上市，驗(yàn)證了高端制劑的技術(shù)突破和市場(chǎng)潛力。
案例一：長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛新藥——美洛昔康注射液（QP001）
南京清普生物的美洛昔康注射液于2025年4月獲NMPA批準(zhǔn)上市，是中國(guó)國(guó)內(nèi)首款用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的長(zhǎng)效新藥。該產(chǎn)品采用了公司自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的難溶性藥物增溶技術(shù)平臺(tái)（SimSolTM），實(shí)現(xiàn)了美洛昔康的靜脈注射給藥。其關(guān)鍵臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)顯示，單次給藥即可提供長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛，且鎮(zhèn)痛強(qiáng)度和安全性優(yōu)于同類短效藥物。這解決了術(shù)后患者需要頻繁使用阿片類藥物的痛點(diǎn)，減少了潛在的成癮風(fēng)險(xiǎn)。
核心增溶技術(shù)平臺(tái)的成功應(yīng)用是其技術(shù)壁壘所在。精準(zhǔn)定位了術(shù)后長(zhǎng)效、非阿片類鎮(zhèn)痛這一明確的未滿足臨床需求。基于兩項(xiàng)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、結(jié)果陽(yáng)性的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，獲得了NMPA的認(rèn)可。
圖3 南京清普官網(wǎng)
案例二：siRNA藥物與長(zhǎng)效降脂——Inclisiran（樂(lè)可為®）
諾華的siRNA降脂藥物Inclisiran于2023年8月在中國(guó)獲批，用于治療高膽固醇血癥。其審批過(guò)程體現(xiàn)了“中國(guó)速度”。作為全球首款靶向PCSK9的小干擾RNA療法，Inclisiran通過(guò)RNA干擾機(jī)制從源頭抑制PCSK9蛋白的合成，從而強(qiáng)效、持久地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。其最大的劑型優(yōu)勢(shì)在于給藥頻率——在初始兩劑后，每年僅需皮下注射兩次，極大地提升了患者的治療依從性。
圖4.國(guó)外上市的Inclisiran注射液的外包裝（參考6）
siRNA技術(shù)平臺(tái)的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了藥物作用機(jī)制的源頭創(chuàng)新。“一年兩針”的給藥方案徹底改變了慢性血脂管理的模式，是其核心商業(yè)價(jià)值和臨床吸引力所在。跨國(guó)藥企強(qiáng)大的臨床開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)推廣能力，加速了其在全球及中國(guó)的上市進(jìn)程。
案例三：高端復(fù)雜注射劑的突破——鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液
2023年9月，石藥集團(tuán)的鹽酸伊立替康和圣兆藥業(yè)的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液相繼獲批上市。脂質(zhì)體技術(shù)是一種高壁壘的藥物遞送技術(shù)，可以將藥物包裹在磷脂雙分子層中。相比于普通伊立替康注射液，脂質(zhì)體制劑能夠改變藥物在體內(nèi)的分布，延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，增加藥物在腫瘤組織的富集，從而實(shí)現(xiàn)“減毒增效”的目的。
脂質(zhì)體制劑的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝復(fù)雜，質(zhì)量控制難度大。國(guó)內(nèi)企業(yè)成功上市此類產(chǎn)品，標(biāo)志著中國(guó)在高端復(fù)雜注射劑領(lǐng)域的研發(fā)和生產(chǎn)能力已達(dá)到國(guó)際水平。國(guó)家鼓勵(lì)高技術(shù)壁壘仿制藥和改良型新藥的開(kāi)發(fā)，同時(shí)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)對(duì)此類能夠改善療效、降低副作用的高端制劑需求旺盛。減毒增效的臨床獲益是其獲得醫(yī)生和患者認(rèn)可的基礎(chǔ)。
總結(jié)：小分子一類創(chuàng)新藥除非有必要性，更多的還是選擇固體制劑開(kāi)發(fā)，如普通片或膠囊劑，這樣可以加快創(chuàng)新藥的快速推進(jìn)臨床驗(yàn)證其有效性。當(dāng)然，我們?cè)诟牧夹托滤幹锌吹搅瞬簧俑叨酥苿┑纳碛?，一類新藥為了快，可能?huì)留下這樣或者那樣的問(wèn)題，急需進(jìn)行優(yōu)化，這樣也給改良型新藥的立項(xiàng)留下了契機(jī)。知其然，知其所以然。至于你的項(xiàng)目是否適合普通固體，仍然需要進(jìn)行可開(kāi)發(fā)性評(píng)估，盡管你以前所經(jīng)歷的項(xiàng)目都是開(kāi)發(fā)的普通固體制劑劑型。
參考文獻(xiàn)
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