包材與藥物的相容性是指直接接觸藥品的包裝組件與藥物間的相互作用，包括吸附和遷移。為了保證上市藥品的質量和人體用藥的安全，藥品與包裝系統(tǒng)的相容性問題一直是藥品監(jiān)管部門高度關注的問題。藥物與包裝材料相容性研究，對于保障藥品的質量、療效和安全而言至關重要。
上世紀八十年代，美國FDA收到有報告稱在定量吸入器（MDI）的閥門密封件中檢測到強致癌物多環(huán)芳香烴（PAHs）這起事件引起了美國FDA的強烈重視，隨后MDI的制造商就被要求提供PAHs的可提取物報告。接著，美國FDA開始關注橡膠硫化過程中產生的致癌物亞硝胺類化合物和致敏物2-巰基苯并噻唑（2-MBT）。業(yè)內開始逐漸對金屬密封罐中的元素，及遷移進入聚合物袋的成分進行考察。未評估的浸出物（如塑化劑、抗氧劑、玻璃中的重金屬）可能對人體產生毒性，尤其是高風險制劑（如靜脈注射劑）直接進入血液系統(tǒng)，會產生較大危害。至今對于相容性的研究也就逐步重視起來。
2、包材相容性研究的法規(guī)依據(jù)
《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)》《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(試行)》《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則(試行)》等相關技術指導原則對相關品種開展包裝材料和容器的相容性研究。研究內容包括提取試驗、方法學驗證、浸出物實驗及玻璃內表面侵蝕性研究。并對浸出物實驗進行加速及長期穩(wěn)定性正置、倒置考察：
（1）根據(jù)《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》要求，應對于變更注射劑的包裝材料和容器供應商、尺寸等酌情進行包材相容性研究。針對變更包材供應商的產品品種（包括新增、恢復）、恢復生產注射劑品種均已進行相關包材相容性研究。
（2）根據(jù)《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》,一致性評價品種需根據(jù)相關技術指導原則開展包裝材料和容器的相容性研究，以保證藥品質量與參比制劑一致。應對于通過一致性評價并完成技術轉移正式生產的品種均應進行相關包材相容性研究。
（3）其余常規(guī)品種結合實際的產品和接觸包材風險應通過相關風險評估，例如應針對中藥注射劑高風險品種應開展包材相容性研究。
3、包材相容性研究要點：
（1）提取試驗通過選擇合理的模擬條件對藥品包裝材料進行提取研究，并預測可能浸出到藥品中的潛在目標化合物。
（2）方法學驗證對藥品中有關物質檢測方法的適用性進行完整驗證。
（3）浸出物試驗在確定潛在目標物及完成相關方法學驗證的基礎上，檢測加速及長期放置條件下藥品中目標物和含量和變化趨勢，并與相關閾值進行比較進而初步評估藥品中浸出物質的安全性，對超出閾值的物質進行毒理學評估以進一步評估藥品與包裝材料之間的相容性。
（4）玻璃內表面侵蝕性研究通過分析模擬實驗前后特征元素的濃度變化，同時結合掃描電鏡的觀察結果，對玻璃內表面侵蝕情況進行考察。
（5）通過吸附試驗、遷移試驗等驗證包材與藥品之間無有害物質遷移或化學反應，確保藥品安全性和有效性，為包裝材料是否適用于產品的評價提供科學研究依據(jù)。
（6）考慮其工藝適用性例如最終滅菌工藝，特別是過度殺滅，不是所有的材料都能夠耐受121℃，但一定是基于產品能夠耐受的無菌保障水平來選擇工藝，而包裝要適用于我們所選擇的工藝。
（7）產品閾值計算
歐洲藥品局(EMA)、美國產品質量研究所(Product Quality Research Institute,PQRl)、腸外及眼用藥物(Parenteral and Ophthalmic Drug Product, PODP)工作組推薦SCT 安全性閾值為1.5 ug/day。國際氣霧劑聯(lián)盟(IPAC)推薦的吸入制劑安全性值為0.15 ug/day。應根據(jù)實際產品的劑型選擇合適的SCT。參考《ICH Q3D》和《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(試行)》元素允許日暴露量PDE 和AET。
圖1 玻璃內表面侵蝕電鏡照片
4、 企業(yè)包材相容性清單臺賬的建立
藥品企業(yè)應根據(jù)公司產品包材變更及產品研究情況建立相應臺賬：
4.1變更研究（1）新增管制瓶變更研究：為證明新增的管制瓶與膠塞、鋁蓋整個包裝系統(tǒng)的匹配性以及對產品質量的影響，進行包材的相容性研究。（2）恢復管制瓶變更研究：為證明恢復的管制瓶與膠塞、鋁蓋整個包裝系統(tǒng)的匹配性以及對產品質量的影響，進行包材的相容性研究。（3）產品恢復生產變更研究：為證明復產品種與安瓿瓶的匹配性及對產品質量的影響，進行包材的相容性研究。
4.2仿制藥一致性評價及新品開發(fā)：根據(jù)藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質量的包裝材料和容器，進行包材的相容性研究。
4.3常規(guī)高風險品種研究：針對中藥注射劑等高風險品種應開展包材相容性研究。
序號 包裝系統(tǒng) 涉及產品 涉及產品規(guī)格 涉及產品批號 包材相容性總結報告編號 完成日期
5、總結
包材相容性研究是藥品研發(fā)和生產的必要環(huán)節(jié)，其缺失可能引發(fā)從質量失控到安全事件的連鎖反應。建議企業(yè)遵循上述法規(guī)及技術文件，全面評估包材與藥物的相互作用，確保藥品全生命周期安全。
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