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FDA CDER部門在10月份發(fā)表綜述文章《2015-2022年提交FDA的未成功兒科藥物研發(fā)項目試驗回顧》，系統(tǒng)梳理分析了2015至2022年間申報未獲批準(zhǔn)的兒科藥物研發(fā)項目。文章指出，自2002年《兒童最佳藥品法案》（BPCA）與2003年《兒科研究公平法案》（PREA）實施以來，兒科藥物研發(fā)取得顯著進展，兒科研究數(shù)量增加，藥品說明書中兒科用藥信息也更加豐富，但仍有部分藥物未能成功獲批兒科適應(yīng)癥，其中反映出的開發(fā)問題亟待梳理并解決。

研究聚焦于非腫瘤類兒科藥物研發(fā)項目，共納入211種藥物，其中有32種（15%）未能獲得兒科適應(yīng)癥批準(zhǔn)。失敗原因主要分為三類：僅未能證明有效性（18種，56%）、僅未能證明安全性（7種，22%），以及同時未能證明有效性和安全性（7種，22%）。從治療領(lǐng)域來看，精神科藥物（25%）和疼痛類藥物（17%）的失敗比例最高。

深入分析發(fā)現(xiàn)，劑量選擇不當(dāng)是導(dǎo)致部分藥物未能獲批的重要原因之一。例如，鹽酸西那卡塞、吡侖帕奈和鹽酸羥考酮等8種藥物均因劑量問題未能充分證明有效性或安全性。一項針對4至不足6歲兒童患者的兒科試驗評估了鹽酸哌甲酯緩釋劑的效果，觀察到較高的不良反應(yīng)率，尤其是體重減輕。該試驗采用靈活劑量滴定方案，最低劑量為10 mg。審評意見指出，與年長兒童相比，4至不足6歲兒童患者表現(xiàn)出更高的系統(tǒng)藥物暴露量，這表明應(yīng)評估更低劑量以在減少不良反應(yīng)的同時確保療效。

此外，試驗設(shè)計問題如潛在混雜因素、終點選擇不當(dāng)、缺乏對照組或樣本量過小等，也嚴重影響了試驗結(jié)果的可解釋性。例如，在一項關(guān)于對乙酰氨基酚靜脈注射液治療兒科急性疼痛的試驗中，由于基線疼痛水平受到預(yù)先使用阿片類藥物的干擾，導(dǎo)致難以準(zhǔn)確評估藥物的鎮(zhèn)痛效果。部分藥物的失敗由多重因素共同導(dǎo)致，這些問題交織疊加，使得試驗數(shù)據(jù)難以合理解釋，進而影響對藥物有效性與安全性的確認，最終導(dǎo)致適應(yīng)癥申請失敗。

盡管該研究主要關(guān)注非腫瘤藥物，但研究人員提示其揭示的研究設(shè)計問題同樣對腫瘤藥物研發(fā)具有參考意義。

總體來看，與2012年之前的情況相比，當(dāng)前兒科藥物研發(fā)的失敗率已有所下降，反映出該領(lǐng)域在試驗設(shè)計和實施方面取得了一定進步。隨著兒科外推法的逐步推廣，未來有望進一步降低失敗率，減少不必要的兒科試驗，從而提高整體研發(fā)效率。