新生兒和低齡兒（通常指2歲及以下嬰幼兒）作為特殊兒科人群，其器官發(fā)育成熟度、體液組成、藥物代謝能力等與成人及其他年齡段兒童存在顯著差異。這些生理與發(fā)育藥理學特征使得藥物劑量選擇成為臨床研發(fā)中的關鍵挑戰(zhàn)。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2025年11月04日發(fā)布的《新生兒低齡兒劑量推斷技術指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱《指導原則》），系統(tǒng)性地提出了基于建模與模擬的劑量推斷方法，旨在提升新生兒低齡兒藥物研發(fā)的科學性與可行性。本文圍繞該指導原則的核心內(nèi)容，結(jié)合發(fā)育藥理學、定量建模方法及臨床實踐，探討新生兒/低齡兒劑量推斷的技術路徑、挑戰(zhàn)與未來方向。
一、新生兒低齡兒的生理與發(fā)育藥理學特征
新生兒自出生后經(jīng)歷快速的生理與代謝系統(tǒng)發(fā)育變化。其肺循環(huán)、肝酶系統(tǒng)、腎功能、血腦屏障等均處于動態(tài)成熟過程中，這些變化直接影響藥物的吸收、分布、代謝與排泄（ADME）。
1.吸收方面：胃腸道pH值、胃排空率、腸道轉(zhuǎn)運時間、腸道酶與轉(zhuǎn)運體表達等均隨年齡變化。早產(chǎn)兒乳糖酶和胰脂肪酶活性低，易出現(xiàn)吸收障礙。此外，皮膚厚度、肌肉與脂肪含量影響非口服途徑藥物的吸收。
2.分布方面：新生兒體內(nèi)總水分比例高，脂肪含量低，影響水溶性與脂溶性藥物的分布容積。血清蛋白（如白蛋白）濃度低且結(jié)合能力弱，對高蛋白結(jié)合率藥物的游離濃度影響顯著。
3.代謝方面：肝臟是藥物代謝的主要器官，而新生兒肝酶系統(tǒng)發(fā)育不成熟，如CYP3A7在新生兒期高表達，而在成人中幾乎不表達。UGT1A1活性僅為成人的1%–2%，導致膽紅素代謝障礙，易發(fā)生黃疸。
4.排泄方面：腎小球濾過率（GFR）在出生后前兩周迅速上升，但腎小管功能成熟緩慢，直至1–2歲才接近成人水平。這些因素共同導致藥物清除率低，蓄積風險高。
這些發(fā)育藥理學特征表明，不能簡單依據(jù)體重將成人劑量縮放至新生兒，必須采用更為精細的生理與機制性模型進行劑量推斷。
二、劑量推斷的研究方法與技術路徑
《指導原則》強調(diào)采用“有限數(shù)據(jù)最大化利用與風險最小化平衡”原則，通過多源數(shù)據(jù)整合與定量建模，實現(xiàn)劑量的科學推斷。
1. 群體藥代動力學模型
PopPK 模型通過整合成人、年長兒童及發(fā)育特征數(shù)據(jù)，構(gòu)建藥代動力學參數(shù)與協(xié)變量（如體重、胎齡GA、出生后年齡PNA、矯正年齡PMA）之間的關系。該模型特別適用于樣本量小、采樣點稀疏的新生兒試驗設計。需要注意的是，新生兒口服藥物的吸收過程可能存在顯著變異，模型中需將年齡作為連續(xù)協(xié)變量加以考慮。
2. 生理藥代動力學模型
PBPK 模型是一種機制性建模工具，整合了解剖、生理、藥物ADME屬性等系統(tǒng)參數(shù)，并可根據(jù)發(fā)育動力學方程模擬藥物在特定器官或組織中的濃度。該模型在無新生兒數(shù)據(jù)時可進行初步劑量預測，在獲得少量數(shù)據(jù)后可進一步優(yōu)化模型。然而，PBPK模型對系統(tǒng)參數(shù)（如酶活性、器官血流量）的準確性依賴較高，需謹慎評估其來源與種族差異。
3. 基于模型的薈萃分析
MBMA 通過整合同類藥物在不同人群（包括成人、兒童、動物模型）中的藥效與安全數(shù)據(jù)，建立暴露-效應關系，評估目標人群與參考人群在疾病進程與治療反應方面的相似性。該方法尤其適用于以生物標志物作為替代終點的研究，但其可靠性高度依賴于數(shù)據(jù)質(zhì)量與協(xié)變量覆蓋范圍。
4. 模型風險評估與迭代優(yōu)化
所有建模方法均需進行不確定性評估與敏感性分析。采用“學習-確認”循環(huán)模式，通過逐步獲取臨床數(shù)據(jù)，不斷修正模型假設與參數(shù)，實現(xiàn)劑量方案的動態(tài)優(yōu)化。尤其對高風險藥物，應優(yōu)先采用臨床數(shù)據(jù)進行驗證。
三、臨床樣本采集與數(shù)據(jù)管理策略
新生兒血容量低、耐受性差，臨床試驗中需嚴格限制采血量與采樣頻率?！吨笇г瓌t》建議：
·單次采血量不超過總血容量的1%；
·4周內(nèi)總失血量不超過3%，特殊情況下不超過10%；
·采用機會性采血、高靈敏度檢測技術以減少采樣負擔。
此外，需系統(tǒng)收集協(xié)變量數(shù)據(jù)，包括PNA、PMA、體重、腎功能、基因型、喂養(yǎng)模式、合并用藥等，以支持PK/PD建模。在數(shù)據(jù)來源方面，除前瞻性臨床試驗外，真實世界數(shù)據(jù)可作為重要補充，但需加強質(zhì)量控制與標準化管理。
四、安全性考量與特殊亞組處理
新生兒器官發(fā)育尚未成熟，藥物可能引發(fā)“發(fā)育特異性不良反應”，如神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙、生長遲緩等。因此：
·需開展長期隨訪，評估神經(jīng)發(fā)育與生長指標；
·采用治療藥物監(jiān)測與劑量滴定策略，動態(tài)調(diào)整給藥方案；
·對早產(chǎn)兒、小于胎齡兒等亞組進行分層研究，考慮其藥代動力學與藥效學差異。
此外，基因治療等新型療法在新生兒中應用時，因缺乏成人數(shù)據(jù)，需依賴臨床前模型并加強風險評估。
五、境外數(shù)據(jù)的應用與種族差異評估
國外兒科研究數(shù)據(jù)可為國內(nèi)藥物研發(fā)提供重要參考。若藥物在國內(nèi)外成人人群中安全有效性已確認，可通過暴露-效應關系比較，評估種族差異，支持國內(nèi)兒科劑量的選擇。然而，需注意生理發(fā)育、疾病表型、醫(yī)療實踐等方面的差異可能影響外推結(jié)果的可靠性。
六、挑戰(zhàn)與展望
《指導原則》系統(tǒng)提出了基于發(fā)育藥理學與建模模擬的劑量推斷路徑，體現(xiàn)了從“經(jīng)驗用藥”向“精準用藥”的轉(zhuǎn)變。通過PopPK、PBPK、MBMA等多模型整合與“學習-確認”循環(huán)，可在保障安全性的前提下逐步優(yōu)化劑量方案。盡管建模與模擬技術顯著提升了新生兒劑量推斷的科學性，但該領域仍處于發(fā)展階段，仍面臨以下挑戰(zhàn)：
·數(shù)據(jù)匱乏：新生兒臨床試驗難度大，樣本量有限，模型外推存在不確定性；
·發(fā)育動力學復雜性：酶活性、轉(zhuǎn)運體表達等參數(shù)隨年齡非線性變化，難以精確量化；
·倫理與實操限制：采血、終點評估等操作需兼顧科學性與患兒權益；
·長期安全性：藥物對發(fā)育的潛在影響需長期隨訪才能明確。
未來應加強以下方面：
·建立新生兒專屬生理參數(shù)數(shù)據(jù)庫；
·推動模型共享與驗證平臺建設；
·整合真實世界數(shù)據(jù)與適應性試驗設計；
·強化跨學科合作，包括臨床藥理學、發(fā)育生物學與數(shù)據(jù)科學。
參考文獻：
[1] CDE.《新生兒/低齡兒劑量推斷技術指導原則（征求意見稿）》.2025年11月
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