對微型片劑（化學(xué)藥品）藥學(xué)研究的思考
來源
《中國新藥雜志》 2025年 第34卷第21期
作者
吳一凡，劉福利，王亞敏
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
摘要
為了規(guī)范和指導(dǎo)微型片劑（化學(xué)藥品）的藥學(xué)研究與評價，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織起草了《微型片劑（化學(xué)藥品）藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，于2024年2月正式發(fā)布。本文結(jié)合指導(dǎo)原則起草過程中的相關(guān)工作，對微型片劑的劑型特點(diǎn)、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等展開分析，以期對有臨床需求的、高質(zhì)量的微型片劑藥物研發(fā)有所助益。
關(guān)鍵詞
微型片劑；藥學(xué)研究；臨床需求
正文
1背景
兒童用藥品長期以來存在“吃藥靠掰，用量靠猜”等超說明書用藥現(xiàn)象，可能導(dǎo)致給藥劑量準(zhǔn)確性不足甚至生物利用度改變[1]；某些藥物需依據(jù)兒童患者的體質(zhì)量確定給藥劑量，普通片劑難以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確分劑量；某些窄治療窗藥物的已上市規(guī)格不足以滿足個體化用藥需求。因此，臨床上對給藥劑量精確、劑量可隨個體差異靈活調(diào)整的固體制劑存在迫切需求。微型片劑具有易吞服、給藥劑量準(zhǔn)確可控、劑量可隨個體差異靈活調(diào)整等優(yōu)點(diǎn)，可滿足特定人群的臨床用藥需求。目前微型片劑在美國、歐盟、中國均有上市。
雖然世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國FDA、歐洲EMA在多篇指南或文章中提及微型片劑[2-4]，但國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚無微型片劑藥學(xué)研究的相關(guān)要求、細(xì)則或指導(dǎo)原則。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）于2024年2月正式發(fā)布了《微型片劑（化學(xué)藥品）藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[5]，為國內(nèi)外首個微型片劑藥學(xué)研究的指導(dǎo)原則。本文旨在結(jié)合微型片劑的藥學(xué)研發(fā)特點(diǎn)及起草過程相關(guān)工作，對該指導(dǎo)原則主要特點(diǎn)和關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行分析，為微型片劑（化學(xué)藥品）的藥學(xué)開發(fā)與生產(chǎn)提供研究思路。
2概述
優(yōu)點(diǎn)：微型片劑兼具固體制劑的理化及生物學(xué)穩(wěn)定性、攜帶便捷性、液體制劑的服用便利性及給藥劑量靈活性，適用于兒童及需個性化劑量調(diào)整等患者用藥。
直徑：WHO藥物制劑規(guī)范專家委員會對微型片劑直徑描述為不超過4mm[2]；美國FDA基于方便患者吞咽或防止患者服藥時咀嚼導(dǎo)致顆?；蛭⑿推瑒┢扑榈目紤]，將需要撒入食物一起送服的藥物制劑（微丸或者微型片劑）大小控制在2.5mm（波動上限為10%，即2.8mm）[3]。結(jié)合現(xiàn)有獲批上市的微型片劑藥品尺寸及現(xiàn)有制造工藝水平，微型片劑的直徑通常小于3mm。部分微型片劑為功能性制劑（如緩釋制劑），為避免患者咀嚼破壞其結(jié)構(gòu)從而引起藥物溶出行為的改變，建議微型片劑的直徑更小。
研發(fā)策略：微型片劑本質(zhì)上仍為片劑，處方工藝開發(fā)仍需遵循ICH Q8[6]。微型片劑有其特殊性，即不是簡單地將普通片劑的直徑減小，其原輔料的流動性、所用壓片機(jī)的沖模和質(zhì)量控制等較普通片劑均有更多要求，需根據(jù)臨床目標(biāo)人群的用藥需求，科學(xué)開發(fā)微型片劑品種。首先，需根據(jù)未滿足的臨床需求，合理確定微型片劑的單片載藥量及單片尺寸（包括直徑和厚度）；其次，需根據(jù)臨床人群的特殊性，合理選擇輔料種類及用量，如制劑用于兒童人群，即使是已常規(guī)用于成人藥品中的輔料仍需評估現(xiàn)有安全性信息是否支持在擬定兒童人群中使用，可參照《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》等技術(shù)要求進(jìn)行合理評估[7]。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)科學(xué)設(shè)計生產(chǎn)工藝，制定合理的控制策略。
目前現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》通則中未收載微型片劑的亞劑型，申請人需關(guān)注通用名稱的核準(zhǔn)事宜。
3處方研究
相對于普通片劑，微型片劑處方開發(fā)時應(yīng)尤其關(guān)注原輔料關(guān)鍵理化特性，如微型片劑的載藥量相對更高、壓片沖孔更小，需要充分了解混合顆粒的關(guān)鍵屬性以便后續(xù)生產(chǎn)順利進(jìn)行。在微型片劑處方開發(fā)時，建議對影響混合顆粒/粉末的流動性、填充性、可壓性的原輔料關(guān)鍵理化特性（如晶型、晶癖、形狀、休止角/卡爾指數(shù)、粒度及分布和密度等）進(jìn)行考察和優(yōu)選，并制定合理的控制策略。
研究人員可根據(jù)生產(chǎn)工藝及臨床需求選擇合適的原輔料。對于原料藥，若其為長條/針晶狀結(jié)晶顆?；蛘咭灼痨o電/具有黏附性，則可能會影響混合物料的流動性，進(jìn)而影響混合均勻度；若原料藥在處方中占比高但可壓性差，則可能對微型片劑的可壓性產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響微型片劑的硬度和脆碎度。部分輔料容易黏沖或者塑性較差，同樣會影響微型片劑的可壓性；如不同粒徑可能導(dǎo)致物料混合不均，申請人需分析并研究相關(guān)輔料對微型片劑處方工藝的潛在影響，必要時可固定輔料來源和型號。本文匯總了部分已上市微型片劑藥品的處方，為微型片劑處方的選擇和優(yōu)化提供參考，見表1。
4工藝研究
4.1 混合物料
混合物料需具有適宜的流動性、粒度、可壓性，以滿足后續(xù)壓片的要求。①流動性：通常采用休止角/卡爾指數(shù)進(jìn)行評價，還應(yīng)關(guān)注顆粒形狀和環(huán)境濕度對顆粒流動性的潛在影響。②粒度：混合物料的顆粒大小與沖模的?？字睆奖戎祽?yīng)在合理范圍內(nèi)；為確保微型片劑的均一性，顆粒的粒徑及分布建議制定較窄的控制范圍，通常用篩分法或激光粒度儀測定粒度；同時關(guān)注不同粒度范圍的混合物料載藥量的差異。③可壓性：通常微型片劑的壓片壓力低于普通片劑，故需關(guān)注混合物料在低壓力下的可壓性。
需要對混合工序的加料順序、混合速度、混合時間（混合轉(zhuǎn)數(shù)）、制粒工序的制粒參數(shù)、篩分工序的目數(shù)等進(jìn)行研究驗(yàn)證。
混合物料的含量均勻度直接關(guān)系到微型片劑單片的含量。在工藝開發(fā)階段，建議從各個位點(diǎn)采用較少的取樣量考察混合物料的均勻度；在工藝驗(yàn)證階段因生產(chǎn)設(shè)備已固定，可選取多個取樣位點(diǎn)以便更全面地掌握混合情況。
4.2 壓片
可結(jié)合臨床需求或參考已上市產(chǎn)品設(shè)計微型片劑形狀。大多數(shù)微型片劑的直徑厚度比約為1，一方面有利于患者吞咽，可提高患者服藥的順應(yīng)性；另一方面有利于商業(yè)化生產(chǎn)。微型片劑的單片很小，這種直徑厚度比約為1的設(shè)計可以防止因單片太薄引起出片時卡頓或破裂、置于料桶或料袋底層的薄片被壓碎的情況。
壓片步驟需關(guān)注飼料器的準(zhǔn)確性和沖模的特性。本指導(dǎo)原則對微型片劑設(shè)備的沖模進(jìn)行了較詳細(xì)的闡述，在藥學(xué)相關(guān)指導(dǎo)原則中并不常見，但考慮到?jīng)_模的設(shè)計對微型片劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制具有舉足輕重的作用，需要引起足夠重視。沖模設(shè)計的具體要求應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)和生產(chǎn)可行性，關(guān)注沖針直徑、弧度、材質(zhì)、數(shù)量/布局、長度、精度、耐受力、組合方式等。如平面沖頭相對弧面沖頭更易發(fā)生黏沖情況；弧度過高時沖頭的中間位置受力小，易出現(xiàn)裂片。沖針數(shù)量多且細(xì)，容易出現(xiàn)磨損或斷裂，為避免損壞，在其硬度高的基礎(chǔ)上，建議有更嚴(yán)格的精確度和機(jī)械穩(wěn)定性；還需特別注意壓片機(jī)組裝過程的規(guī)范性。在生產(chǎn)過程中可能發(fā)生沖頭與模圈受損現(xiàn)象，建議合理制定評估流程和解決方案，例如增加對斷針情況檢出的金屬檢測儀、對壓片壓力和微型片劑外觀的監(jiān)測等。此外，片劑外觀和壓縮輥位移、片重等數(shù)據(jù)能夠側(cè)面反應(yīng)沖頭的磨損程度以及非軸向應(yīng)力對其潛在影響。
建議根據(jù)產(chǎn)品特性合理制定中間體控制策略。生產(chǎn)過程中微型片劑質(zhì)量、硬度、脆碎度的控制與普通片劑存在差異，例如由于壓片壓力較低，微型片劑的硬度通常低于普通片劑硬度檢測儀的下限；微型片劑的質(zhì)量低，容易產(chǎn)生靜電吸附，在脆碎度考察過程中需注意測量的準(zhǔn)確性。
4.3 充填
已上市微型片劑品種中，硬膠囊、鋁塑復(fù)合袋為常見包材，通常以1粒膠囊或1袋微型片劑作為基本給藥單位。對于多劑量給藥的制劑，可選擇瓶裝，配備數(shù)粒器等計數(shù)裝置。需注意充填或單次分配粒數(shù)的差異會直接影響給藥劑量的準(zhǔn)確性。已上市微型片劑使用的包裝材料及部分包裝規(guī)格見表2和圖1。
4.4 批量
微型片劑填充于膠囊、鋁塑組合袋的，批量按最終成品數(shù)量計，可參照《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求》確定最終成品批量[9]。例如：微型片劑灌裝進(jìn)膠囊，則注冊批3批均應(yīng)至少達(dá)到擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%或100000制劑單位，兩者中選擇更多者。
5質(zhì)量特性
微型片劑本質(zhì)上為片劑，需按照ICH Q6A[10]、《中華人民共和國藥典》片劑通則及化學(xué)藥品質(zhì)量控制相關(guān)指導(dǎo)原則等開展質(zhì)量研究。隨著研發(fā)過程進(jìn)展，各質(zhì)量方法和限度不斷優(yōu)化和完善。在產(chǎn)品開發(fā)階段，單個微型片劑的質(zhì)量特性如質(zhì)量、溶出度的數(shù)據(jù)可以幫助研發(fā)人員更深刻地理解產(chǎn)品，精準(zhǔn)調(diào)整處方比例與工藝參數(shù)，為臨床給藥劑量提供參考。在工藝穩(wěn)定時，通常以單個制劑單元或單次服用的最小劑量檢測含量均勻度及溶出度等。
6穩(wěn)定性
除按照ICH Q1及穩(wěn)定性指導(dǎo)原則開展穩(wěn)定性研究外[11]，對于開啟后需多次使用或多劑量包裝的產(chǎn)品，需參考相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察時關(guān)注水分、脆碎度等指標(biāo)。
根據(jù)藥物特點(diǎn)和用藥人群的需求，微型片劑可與軟食、飲料混合后服用。例如：與輔食混合可能會掩蓋藥物本身令人不快的味道、氣味、質(zhì)地，有助于幼兒等目標(biāo)人群給藥。美國FDA提出[12]，2歲以下的兒童可能無法或不愿意一次攝入大量液體或軟性食物，而對于年齡較大的兒童或成人來說此攝入量可以接受。為了確保給藥全劑量并便于吞咽，應(yīng)使用足以提供可接受的掩味劑的最小體積（約5~15mL）制備藥品和載藥劑混合物。建議根據(jù)臨床需要合理設(shè)計混合后的相容性研究。
評估混合物相容性應(yīng)涵蓋常規(guī)的穩(wěn)定性考察項(xiàng)（包括但不限于含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出行為）和特定時間下的微生物限度。部分液體和/或軟食添加了增稠劑、甜味劑等，藥物與之混合后可能改變釋放度或者由于pH的變化而影響包衣片的完整性。如果有軟食或液體與藥物不相容、混合物溫度的不適宜可能導(dǎo)致藥物不穩(wěn)定等情況，建議在說明書中明確，以指導(dǎo)臨床合理用藥。部分已上市微型片劑的說明書注意事項(xiàng)見表3。
7結(jié)語
微型片劑因其劑量靈活、給藥依從性強(qiáng)等優(yōu)勢逐漸受到重視。隨著國內(nèi)外制藥行業(yè)的不斷發(fā)展和先進(jìn)技術(shù)水平的不斷提升，越來越多的申報單位開始關(guān)注微型片劑的優(yōu)勢并開發(fā)申報相關(guān)品種。本文綜合已上市品種信息，結(jié)合指導(dǎo)原則，從處方工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究等方面闡述了微型片劑藥學(xué)開發(fā)時需關(guān)注的重點(diǎn)，期望能進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)微型片劑（化學(xué)藥品）的藥學(xué)研究與評價。
參考文獻(xiàn)
詳見 《中國新藥雜志》 2025年 第34卷第21期
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