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近日，ASTM發(fā)布了ASTM E2656-25《制藥用水在線TOC檢測(cè)指南》，該標(biāo)準(zhǔn)為使用在線TOC對(duì)制藥用水進(jìn)行實(shí)時(shí)放行檢測(cè)提供了一套基于科學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)的指導(dǎo)框架。其核心在于，通過(guò)連續(xù)、在線的TOC監(jiān)測(cè)來(lái)替代或補(bǔ)充傳統(tǒng)的離線實(shí)驗(yàn)室取樣檢測(cè)，從而實(shí)現(xiàn)水的實(shí)時(shí)放行，提高效率并更好地控制水質(zhì)。

• 該文件指出，安裝在線TOC的范圍應(yīng)與超出 TOC 濃度指標(biāo)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)成正比。需充分了解水系統(tǒng)中的 TOC 濃度、在線TOC 檢測(cè)系統(tǒng)的技術(shù)性能及制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)，以降低風(fēng)險(xiǎn)、確保質(zhì)量決策正確并最大化投入產(chǎn)出。

   

• 文件指出，TOC 分析方法的驗(yàn)證與確認(rèn)流程，需依據(jù)藥典中定量檢測(cè)的要求進(jìn)行驗(yàn)證，并至少涵蓋 TOC 濃度標(biāo)準(zhǔn)值：

  

  – 表示該特征在方法驗(yàn)證或確認(rèn)過(guò)程中通常不進(jìn)行評(píng)估。

  +表示該特征在方法驗(yàn)證或確認(rèn)過(guò)程中通常會(huì)進(jìn)行評(píng)估。

   

• 關(guān)于在線TOC的安裝位置，文件指出，在線TOC 儀的典型安裝位置為分配回路中 “用水點(diǎn)之后、返回分配儲(chǔ)罐之前” 以及 “回水管路中所有純化工藝之前” 的連接點(diǎn)。該位置可確保快速檢測(cè)到用水點(diǎn) “回流” 情況下的有機(jī)污染，視為最差情況位置。不過(guò)，可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，必要時(shí)在其他位置增設(shè) 在線TOC 儀。例如，在水純化系統(tǒng)出水、分配儲(chǔ)罐進(jìn)水之前安裝TOC儀，可與閥門控制系統(tǒng)結(jié)合作為監(jiān)測(cè)和控制工具，用于防止或限制不合格水進(jìn)入儲(chǔ)罐。在此場(chǎng)景下，在線TOC 檢測(cè)系統(tǒng)可通過(guò)更早檢測(cè)到 TOC 雜質(zhì)，為儲(chǔ)罐和配水系統(tǒng)提供額外保護(hù)。

   

• 關(guān)于在線TOC的準(zhǔn)確性，文件表示：若運(yùn)行正常，由于避免了樣品采集和處理過(guò)程中的污染，在線TOC 檢測(cè)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差和平均值可能低于實(shí)驗(yàn)室 TOC 檢測(cè)結(jié)果。在線檢測(cè)中，水樣受水系統(tǒng)及其管道保護(hù)；一旦水樣暴露于環(huán)境中，就可能受到下表所述變量的影響。

   

  Sources of Contaminations and Variability in TOC Analyses

  TOC分析的污染源及變異性

  
  
  

   

• 文件指出，若出現(xiàn) TOC 檢測(cè)結(jié)果不合格，為防止不合格水在用水點(diǎn)的使用，使用者應(yīng)設(shè)計(jì)自動(dòng)化系統(tǒng)：切斷用水點(diǎn)的供水、鎖定受影響的用水點(diǎn)、將不合格水排凈、沖洗用水點(diǎn)及回路，或在純化系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)水直至 TOC 數(shù)值達(dá)標(biāo)。此外，應(yīng)按 GMP 要求啟動(dòng)并開展調(diào)查，在系統(tǒng)供水合格之前，不得重新啟動(dòng)用于生產(chǎn)。

   

• 文件指出，使用者應(yīng)在控制系統(tǒng)內(nèi)設(shè)定報(bào)警值（行動(dòng)限）、預(yù)警值（警戒限）、TOC 標(biāo)準(zhǔn)限及聯(lián)鎖裝置。對(duì)于 在線TOC 儀因正常維修或計(jì)劃性維護(hù)而停止運(yùn)行的情況，應(yīng)采取措施確保不觸發(fā)報(bào)警；對(duì)于 TOC 檢測(cè)系統(tǒng)因非計(jì)劃原因停止運(yùn)行的情況，應(yīng)采取措施確保觸發(fā)報(bào)警。

   

• 文件指出，使用者應(yīng)制定SOP，明確 在線TOC 儀器及過(guò)程控制設(shè)備（包括截止閥或分流閥）的維護(hù)頻次、保養(yǎng)、校準(zhǔn)及定期性能測(cè)試要求。同時(shí)，需制定 SOP，規(guī)定在出現(xiàn)系統(tǒng)故障、在線TOC 儀器故障、水純化系統(tǒng)故障（包括產(chǎn)生 TOC 不合格水）時(shí)應(yīng)采取的適當(dāng)措施。

   

• 關(guān)于在線TOC中的電子數(shù)據(jù)，要求應(yīng)符合數(shù)據(jù)完整性要求。由于 TOC 儀器會(huì)產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，要求在線TOC應(yīng)可生成數(shù)據(jù)報(bào)告，包含采集周期內(nèi)的最大值、最小值、平均值，以及所有預(yù)警和報(bào)警事件，質(zhì)量部門應(yīng)定期審核報(bào)告及相關(guān)原始數(shù)據(jù)的充分性，并歸檔以供后續(xù)分析和查閱。此報(bào)告功能應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。

   

• 文件指出，關(guān)于水系統(tǒng)在線TOC中的預(yù)警值（警戒限），因每個(gè)水系統(tǒng)而異，用于向操作人員提供系統(tǒng)狀態(tài)信息；報(bào)警值（行動(dòng)限）可能意味著需要停止使用受影響水的制藥操作。

   

• 設(shè)定在線TOC的檢測(cè)頻率時(shí)應(yīng)考慮以下因素：在線TOC儀的延遲時(shí)間、響應(yīng)時(shí)間、TOC 儀的測(cè)試周期、TOC 儀器更新速率、水系統(tǒng)中 TOC 濃度的最大預(yù)期變化率、水消耗速率、對(duì)指示水系統(tǒng)問(wèn)題的 TOC 濃度升高的檢測(cè)、超出 TOC 濃度標(biāo)準(zhǔn)的概率，以及不合格產(chǎn)品的相對(duì)成本。

   

• 文件要求使用過(guò)程能力指數(shù)和過(guò)程性能指數(shù)，評(píng)估制藥用水系統(tǒng)與已確認(rèn)的 TOC 檢測(cè)系統(tǒng)聯(lián)合滿足水質(zhì) TOC 濃度標(biāo)準(zhǔn)的能力。對(duì)于制藥用水中 TOC 的雜質(zhì)檢測(cè)，應(yīng)采用上側(cè)過(guò)程能力指數(shù)（Cpku）作為有效過(guò)程能力指數(shù)，上側(cè)過(guò)程性能指數(shù)（Ppku）作為有效過(guò)程性能指數(shù)。并要求采取必要措施，確保過(guò)程能力指數(shù)或過(guò)程性能指數(shù)不低于 1.33。

   

• 文件表示：典型的 Cpku 或 Ppku 分析要求數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布。若 在線TOC 濃度數(shù)據(jù)因多種原因（如接近 TOC 濃度為零導(dǎo)致正態(tài)分布截?cái)?、水系統(tǒng)多種運(yùn)行模式導(dǎo)致多個(gè)正態(tài)分布等）未呈正態(tài)分布，使用者應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆钦龖B(tài)統(tǒng)計(jì)分析方法，判定過(guò)程是否能可靠滿足 TOC 濃度標(biāo)準(zhǔn)。此類統(tǒng)計(jì)估算方法可包括：將數(shù)據(jù)通過(guò)數(shù)學(xué)變換轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布、穩(wěn)健非參數(shù)分析方法、將均值和標(biāo)準(zhǔn)差與 TOC 濃度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行簡(jiǎn)單對(duì)比，或其他適用的統(tǒng)計(jì)方法。