透皮和局部給藥系統(tǒng)（TDS）作為一類特殊的藥物制劑，通過皮膚或黏膜局部給藥，實(shí)現(xiàn)局部或全身治療作用。其獨(dú)特的劑型特點(diǎn)、給藥方式及局部作用機(jī)制，使得其臨床研發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn)。CDE近年來陸續(xù)發(fā)布了多項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則，旨在規(guī)范此類藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)。本文基于2025年11月7日發(fā)布的《化學(xué)仿制藥透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性和刺激性致敏性評(píng)估的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，再結(jié)合2022年5月發(fā)布的《局部給藥局部起效藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的內(nèi)容，對(duì)TDS藥物臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵技術(shù)要求進(jìn)行系統(tǒng)梳理與深入解讀，以期為讀者提供一定的參考和幫助。
一、透皮與局部給藥系統(tǒng)的特點(diǎn)及其臨床研發(fā)挑戰(zhàn)
1.1 劑型多樣性與復(fù)雜性
TDS包括貼片、凝膠、乳膏、噴霧、微針貼劑等多種劑型，其共同特點(diǎn)是通過特定處方、工藝或裝置實(shí)現(xiàn)藥物在局部的釋放與吸收。由于藥物在局部存留并發(fā)揮作用，其處方中的輔料、劑型設(shè)計(jì)、給藥裝置等均可能直接影響藥物的釋放行為、局部滯留時(shí)間及皮膚滲透性，進(jìn)而影響其安全性與有效性。
1.2 局部與全身作用的平衡
TDS的設(shè)計(jì)初衷是在局部發(fā)揮治療作用，避免系統(tǒng)吸收帶來的副作用。然而，藥物仍可能通過皮膚或黏膜進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，引發(fā)非預(yù)期的全身效應(yīng)。因此，在臨床研發(fā)中需同時(shí)關(guān)注局部有效性、局部耐受性及系統(tǒng)安全性。
1.3 黏附性、刺激性、致敏性的關(guān)鍵地位
對(duì)于TDS而言，黏附性是保證藥物持續(xù)、準(zhǔn)確遞送的前提；刺激性和致敏性則直接關(guān)系到患者的用藥安全與依從性。這三者成為TDS臨床試驗(yàn)中必須重點(diǎn)評(píng)估的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
二、黏附性評(píng)估的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)
2.1 總體設(shè)計(jì)原則
黏附性試驗(yàn)通常采用單次給藥、隨機(jī)、對(duì)照、評(píng)估者盲法的設(shè)計(jì)。試驗(yàn)可作為獨(dú)立研究，也可與藥代動(dòng)力學(xué)研究合并進(jìn)行。樣本量應(yīng)確保統(tǒng)計(jì)把握度≥80%。
2.2 關(guān)鍵設(shè)計(jì)要素
（1）試驗(yàn)制劑與對(duì)照選擇：應(yīng)使用擬上市最終處方工藝生產(chǎn)的TDS，并使用最大規(guī)格進(jìn)行試驗(yàn)，以評(píng)估最差情況下的黏附性能。對(duì)照一般選擇參比制劑（RLD），以支持仿制藥與RLD的一致性。
（2）研究人群：主要為健康成年志愿者，排除有皮膚疾病、免疫系統(tǒng)異常、近期使用影響皮膚反應(yīng)的藥物者。貼敷部位應(yīng)清潔、干燥、無創(chuàng)傷，毛發(fā)應(yīng)剪除而非剃除，以避免皮膚損傷。
（3）貼敷條件與環(huán)境模擬：試驗(yàn)應(yīng)模擬真實(shí)使用場景，包括日?；顒?dòng)、沐浴等，不應(yīng)對(duì)TDS采取額外保護(hù)措施。需記錄可能影響?zhàn)じ叫缘幕顒?dòng)（如運(yùn)動(dòng)、游泳等），并在方案中制定標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)則。
（4）評(píng)估方法與工具：主要采用視覺評(píng)估法，使用五點(diǎn)黏附性評(píng)分量表（0~4分），記錄黏附百分比。評(píng)估者需經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)，評(píng)估頻率應(yīng)根據(jù)敷用時(shí)長設(shè)定，如：≥7天：至少每日一次；72小時(shí)：每12小時(shí)一次；12~24小時(shí)：每4小時(shí)一次；<12小時(shí)：每1小時(shí)一次。
（5）終點(diǎn)指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)分析：主要終點(diǎn)為平均黏附評(píng)分（MAS），通過對(duì)各時(shí)間點(diǎn)評(píng)分取平均值計(jì)算。采用非劣效性檢驗(yàn)，非劣效界值（δ）通常設(shè)為0.15。分析集為符合方案集（PPS），排除因非黏附原因提前移除的TDS單元。
三、刺激性與致敏性評(píng)估的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)
3.1 總體設(shè)計(jì)原則
刺激性與致敏性（I/S）試驗(yàn)同樣推薦隨機(jī)、對(duì)照、評(píng)估者盲法設(shè)計(jì)。試驗(yàn)應(yīng)在“刺激條件”下進(jìn)行，即反復(fù)移除并重新貼敷于同一部位，以最大化暴露潛在反應(yīng)。研究階段包括：誘導(dǎo)期：21天；休息期：14~17天；激發(fā)期：48~72小時(shí)。
3.2 關(guān)鍵設(shè)計(jì)要素
（1）試驗(yàn)制劑與對(duì)照：使用最終處方工藝的TDS，必要時(shí)可切割成小單元以評(píng)估最強(qiáng)I/S反應(yīng)。對(duì)照一般為RLD，若無法使用RLD，可考慮輔料TDS或陽性對(duì)照。
（2）評(píng)估方法與工具：采用皮膚反應(yīng)評(píng)分（0~7分） 與其他效應(yīng)評(píng)分（A-H） 兩個(gè)量表，綜合評(píng)估紅斑、水腫、丘疹等反應(yīng)。綜合刺激評(píng)分為兩者之和，用于計(jì)算平均刺激評(píng)分（MIS）。
（3）終點(diǎn)與統(tǒng)計(jì)分析：刺激性終點(diǎn)：MIS，非劣效界值δ=0.20；致敏性終點(diǎn)：激發(fā)期移除后48或72小時(shí)綜合評(píng)分≥2的受試者比例。分析集為完成完整誘導(dǎo)期與激發(fā)期的PPS，使用LOCF方法處理缺失數(shù)據(jù)。
四、局部給藥局部起效藥物的臨床試驗(yàn)總體原則
4.1 適應(yīng)范圍與藥物特點(diǎn)
局部給藥局部起效藥物（LALAP）涵蓋皮膚、五官、呼吸、婦科等多類制劑。其特點(diǎn)在于：（1）劑型與處方直接影響藥物在局部的釋放與存留；（2）輔料種類多，可能影響藥物滲透性與局部耐受性；（3）給藥裝置（如吸入器）對(duì)藥物分布與療效有重要影響。
4.2 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類原則
（1）創(chuàng)新藥
需全面探索局部藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效動(dòng)力學(xué)（PD）、劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系；
早期研究應(yīng)關(guān)注不同濃度、面積下的局部與系統(tǒng)暴露；
確證性試驗(yàn)需證明藥物在目標(biāo)人群中的安全有效性。
（2）改良型新藥
應(yīng)具有“明顯臨床優(yōu)勢”，如提高療效、改善安全性或依從性；
若用于已獲批適應(yīng)癥，可通過橋接研究支持上市；
若用于新適應(yīng)癥，需按創(chuàng)新藥要求開展全面試驗(yàn)。
（3）仿制藥
應(yīng)通過藥學(xué)、非臨床、臨床對(duì)比研究證明與RLD的一致性；
若難以通過體外研究證明一致性，需開展臨床等效性研究；
可參考相關(guān)指導(dǎo)原則申請(qǐng)臨床試驗(yàn)豁免。
五、特殊考慮與未來展望
5.1 局部藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)研究的挑戰(zhàn)
由于局部采樣困難、方法學(xué)限制，局部PK/PD研究一直是LALAP研發(fā)的瓶頸。目前鼓勵(lì)采用無創(chuàng)采樣技術(shù)、影像學(xué)方法、皮膚活檢等先進(jìn)手段，但仍需方法學(xué)驗(yàn)證與倫理審查。
5.2 等效性研究的策略選擇
對(duì)于仿制藥，若無法通過血漿PK證明等效，可考慮：（1）局部PK/PD終點(diǎn)：如皮膚變白試驗(yàn)用于皮質(zhì)類固醇制劑；（2）臨床終點(diǎn)研究：以療效或安全性指標(biāo)作為終點(diǎn)；（3）體外釋放/透皮研究：結(jié)合藥學(xué)與臨床數(shù)據(jù)綜合評(píng)估。
5.3 監(jiān)管溝通與個(gè)性化研究設(shè)計(jì)
CDE強(qiáng)調(diào)，對(duì)于指導(dǎo)原則未覆蓋的情形，申請(qǐng)人應(yīng)提前與藥審中心溝通，達(dá)成共識(shí)。尤其對(duì)于新型TDS（如微針貼劑）、復(fù)雜制劑（如吸入劑）等，需根據(jù)具體特點(diǎn)制定個(gè)性化研究方案。
六、結(jié)語
透皮與局部給藥系統(tǒng)作為一類具有特殊劑型與作用機(jī)制的藥物，其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需緊密結(jié)合其物理化學(xué)特性、局部作用機(jī)制及臨床使用場景。黏附性、刺激性、致敏性作為其關(guān)鍵質(zhì)量屬性，必須通過科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)予以評(píng)估。隨著技術(shù)進(jìn)步與監(jiān)管體系的完善，未來將有更多先進(jìn)方法被納入TDS的臨床評(píng)價(jià)體系，推動(dòng)該類藥物的研發(fā)與上市進(jìn)程。
參考文獻(xiàn)：
[1] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 《局部給藥局部起效藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》. 2022年5月.
[2] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 《化學(xué)仿制藥透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性和刺激性/致敏性評(píng)估的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》. 2025年11月.
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