01、近五年藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)及未獲批準(zhǔn)數(shù)據(jù)分析
近五年需CDE開(kāi)展技術(shù)審評(píng)的化學(xué)藥品注冊(cè)申請(qǐng)審結(jié)件數(shù)呈明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)，具體審評(píng)情況見(jiàn)表1。
▲表1-近五年需技術(shù)審評(píng)的化學(xué)藥品注冊(cè)申請(qǐng)審結(jié)情況（件）
注1：2020年“其他”是指申請(qǐng)人主動(dòng)申請(qǐng)撤回、完成審評(píng)等待申請(qǐng)人補(bǔ)充完善申報(bào)資料的注冊(cè)申請(qǐng)等。
注2：2021年~2024 “其他 ”是指申請(qǐng)人未按規(guī)定繳納費(fèi)用、撤回申請(qǐng)等原因?qū)е聦徳u(píng)審批終止的情形。
近五年需技術(shù)審評(píng)的化學(xué)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不批準(zhǔn)/建議不批準(zhǔn)率整體呈波動(dòng)趨勢(shì)，分別為3.54%、6.51%、2.89%、2.42%和1.72%，考慮到申請(qǐng)人主動(dòng)撤回申請(qǐng)?jiān)谀撤N意義上也是不批準(zhǔn)的一種形式，因此同步將不批準(zhǔn)/建議不批準(zhǔn)率（含其他）也進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，分別為23.36%、13.29%、12.66%和11.27%，這一數(shù)據(jù)表明目前不批準(zhǔn)率還是比較高的，詳細(xì)數(shù)據(jù)見(jiàn)表2、圖1和圖2。
▲表2-近五年需技術(shù)審評(píng)的化學(xué)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不批準(zhǔn)/不建議批準(zhǔn)率
注：2020年“其他”包括完成審評(píng)等待申請(qǐng)人補(bǔ)充完善申報(bào)資料的注冊(cè)申請(qǐng)的情形，因此未統(tǒng)計(jì)2020年“不批準(zhǔn)/建議不批準(zhǔn)率（含其他）。
▲圖1 -近五年不批準(zhǔn)/建議不批準(zhǔn)率
▲圖2-近五年不批準(zhǔn)/建議不批準(zhǔn)率（含其他）
02、藥品注冊(cè)申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)原因分析
1.行政管理方面
（1）未開(kāi)展溝通交流
①未溝通交流致使申報(bào)后發(fā)現(xiàn)研究信息嚴(yán)重缺項(xiàng)，無(wú)法在發(fā)補(bǔ)時(shí)限內(nèi)完成補(bǔ)充研究；②未按溝通交流時(shí)監(jiān)管方提出的要求和標(biāo)準(zhǔn)提供研究數(shù)據(jù)或補(bǔ)充完善研究項(xiàng)目。
（2）參比制劑選擇不當(dāng)
①未采用國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》中的產(chǎn)品為參比制劑或者選用的對(duì)照制劑的商品名、持證商等信息與目錄不一致；
②參比制劑已撤市，且已有更新?lián)Q代安全性更好的產(chǎn)品滿足臨床需求。
（3）藥品注冊(cè)核查結(jié)果不符合規(guī)定
①注冊(cè)核查中發(fā)現(xiàn)研究數(shù)據(jù)存在真實(shí)性問(wèn)題；
②注冊(cè)核查中發(fā)現(xiàn)其他影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大缺陷。
（4）藥品注冊(cè)檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定
①樣品復(fù)核檢驗(yàn)不符合規(guī)定或分析方法存在嚴(yán)重缺陷；
②注冊(cè)核查抽樣檢驗(yàn)不合格。
（5）化學(xué)仿制藥選用的原料藥存在問(wèn)題未能獲準(zhǔn)備案上市
（6）審評(píng)中發(fā)現(xiàn)研究?jī)?nèi)容缺項(xiàng)，無(wú)法支持注冊(cè)申請(qǐng)事項(xiàng)
（7）未能在規(guī)定期限內(nèi)繳納注冊(cè)費(fèi)用
（8）未能在規(guī)定時(shí)限內(nèi)補(bǔ)充資料
2021年，藥品注冊(cè)申請(qǐng)，化藥有475件不批準(zhǔn)/建議不批準(zhǔn)，其中349件因申請(qǐng)人未能在規(guī)定時(shí)限內(nèi)補(bǔ)充資料的情形，占全年化藥不批準(zhǔn)/建議不批準(zhǔn)總量的73.5%。
2.安全性
（1）早期（IND階段）研究結(jié)果提示毒性明顯或者安全窗過(guò)于狹窄，不宜進(jìn)行臨床人體試驗(yàn)或提示應(yīng)用于臨床可能綜合獲益非常有限；
（2）臨床前安全性研究方法或研究質(zhì)量控制問(wèn)題，或者研究數(shù)據(jù)不充分，無(wú)法獲得充分的安全性信息以保障后續(xù)臨床試驗(yàn)受試者的安全；
（3）已有的臨床研究數(shù)據(jù)顯示存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用獲益和風(fēng)險(xiǎn)比值不合理；
（4）化學(xué)藥注冊(cè)分類第3類的上市注冊(cè)申請(qǐng)缺乏境內(nèi)安全性臨床數(shù)據(jù)。
3.有效性
（1）立題依據(jù)不足
①藥物研發(fā)的臨床定位不清，適應(yīng)癥、劑型或給藥途徑選擇不合理；
②已有的研究數(shù)據(jù)不支持已上市品種的改良開(kāi)發(fā)，即改良型新藥開(kāi)發(fā)立項(xiàng)無(wú)法體現(xiàn)臨床價(jià)值優(yōu)勢(shì)；
③聯(lián)合用藥或復(fù)方制劑違背臨床診療和用藥原則，或缺乏有效性和安全性研究數(shù)據(jù)支持；
④參比制劑選擇不當(dāng)。
A. 參比制劑因安全有效性問(wèn)題已撤市；
B. 參比制劑適應(yīng)癥、用法用量、規(guī)格等不符合國(guó)內(nèi)臨床用藥實(shí)際。
（2）有效性方面存在問(wèn)題
①已有的臨床研究數(shù)據(jù)尚無(wú)法證明品種的有效性；
A.已有研究數(shù)據(jù)提示藥效作用不明顯，作用靶點(diǎn)和機(jī)制不清晰，成藥性風(fēng)險(xiǎn)高；
例如：創(chuàng)新藥臨床前藥效學(xué)和藥理機(jī)制研究結(jié)果未能提示有效性價(jià)值，或不足以支持進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
B.已開(kāi)展的臨床研究存在試驗(yàn)方案或者研究質(zhì)量控制問(wèn)題，無(wú)法評(píng)價(jià)受試品種的有效性;
C.人體生物等效性試驗(yàn)結(jié)果表明不等效；
D.已有研究數(shù)據(jù)不符合生物等效性接受標(biāo)準(zhǔn)，或者因?yàn)樯锏刃栽囼?yàn)方法問(wèn)題，無(wú)法證明其和參比制劑的療效一致性；
E.化學(xué)藥注冊(cè)分類第3類的上市注冊(cè)申請(qǐng)缺乏境內(nèi)有效性臨床數(shù)據(jù)。
②臨床開(kāi)發(fā)定位違背臨床診療、用藥的基本原則。
（3）申報(bào)資料不足以支持開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)或者不能保障臨床受試者安全
①已有的藥學(xué)、臨床前研究不符合臨床試驗(yàn)要求；
②臨床試驗(yàn)方案整體設(shè)計(jì)嚴(yán)重缺陷，風(fēng)險(xiǎn)控制措施不足；
例如：關(guān)鍵臨床研究設(shè)計(jì)存在重大缺陷，無(wú)法得出客觀、有力的有效性、安全性證據(jù)。
③聯(lián)合用藥的非臨床研究數(shù)據(jù)不充分。
4.質(zhì)量可控性
（1）仿制藥的參比制劑已撤市，且已有更新?lián)Q代安全性更好的產(chǎn)品滿足臨床需求
（2）制劑處方工藝等藥學(xué)研究?jī)?nèi)容存在嚴(yán)重缺陷，無(wú)法證明仿制藥與參比制劑一致性；
例如外用化學(xué)藥品仿制制劑處方（Q1和/或Q2）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Q3）等與參比制劑不一致問(wèn)題等；
（3）研究質(zhì)量控制和管理存在缺陷，導(dǎo)致已有的研究結(jié)果不能證明藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性；
（4）樣品穩(wěn)定性研究結(jié)果不符合仿制藥上市技術(shù)要求；
（5）各開(kāi)發(fā)階段的研究受試樣品不一致；
（6）申報(bào)資料無(wú)法證明仿制藥與參比制的質(zhì)量一致性；
（7）未按補(bǔ)充資料通知要求開(kāi)展補(bǔ)充研究或完善研究資料；
（8）原料藥起始物料選擇、合成步驟、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等不符合仿制藥上市技術(shù)要求；
（9）仿制藥未按規(guī)定使用具有合法來(lái)源的原料藥；
（10）化學(xué)仿制藥選用的原料藥存在問(wèn)題未能獲準(zhǔn)備案上市；
（11）研究結(jié)果不能保證變更后產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性
①申請(qǐng)資料未能充分說(shuō)明變更的科學(xué)性和合理性，不足以支持變更事項(xiàng)，或者補(bǔ)充申請(qǐng)變更事項(xiàng)不符合相關(guān)法律法規(guī)規(guī)章和技術(shù)要求；
②變更引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生重大改變；
③藥品說(shuō)明書(shū)修改申請(qǐng)不符合說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)的技術(shù)要求；
④用于支持變更的文獻(xiàn)資料存在偏倚，或者臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)不充分。
03、啟示和建議
1.充分重視藥物開(kāi)發(fā)立題依據(jù)
藥物開(kāi)發(fā)應(yīng)立足于臨床需求，尤其應(yīng)重視解決未被滿足的臨床需求問(wèn)題，充分重視同類創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)的優(yōu)勢(shì)問(wèn)題，避免群體化、低水平、重復(fù)性創(chuàng)新；應(yīng)充分評(píng)估改良型新藥的臨床價(jià)值和優(yōu)勢(shì)，不應(yīng)純粹為了“改”而改；變更補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)遵循變更的科學(xué)性、必要性與合理性原則等。
2.建立并堅(jiān)持創(chuàng)新藥研發(fā)的科學(xué)邏輯
某些新機(jī)制、新技術(shù)、新靶點(diǎn)、新分子宜做充分的成藥性評(píng)估，開(kāi)展盡可能多的概念驗(yàn)證研究，以降低后續(xù)開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以免造成研究資源浪費(fèi)；創(chuàng)新藥商業(yè)開(kāi)發(fā)策略應(yīng)建立在科學(xué)性基礎(chǔ)上，遵循藥物開(kāi)發(fā)的科學(xué)邏輯，重視成藥性證據(jù)鏈的完整，盡量減少非科學(xué)因素對(duì)開(kāi)發(fā)進(jìn)程的干擾。
3.深入挖掘和擴(kuò)展溝通交流機(jī)制優(yōu)勢(shì)
在已有的溝通交流機(jī)制下，申請(qǐng)人除了在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的各關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)提出溝通交流申請(qǐng)，還可以加強(qiáng)在研發(fā)其他環(huán)節(jié)和審評(píng)審批過(guò)程中的溝通交流（例如發(fā)補(bǔ)前問(wèn)詢及發(fā)補(bǔ)后問(wèn)詢）；對(duì)于溝通交流達(dá)成的共識(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)予以充分遵循。
4.加強(qiáng)對(duì)法律法規(guī)規(guī)章和技術(shù)指導(dǎo)原則的研讀
通過(guò)研讀、掌握法律法規(guī)規(guī)章及監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的重要文件，可以進(jìn)一步掌握行業(yè)戰(zhàn)略層面的鼓勵(lì)方向和當(dāng)前藥品注冊(cè)管理的政策紅利，進(jìn)而為藥品注冊(cè)研發(fā)指明方向。隨著藥品審評(píng)審批制度改革的深入，相關(guān)法律法規(guī)規(guī)章和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)也在逐步細(xì)化和完善。此外，申請(qǐng)人可充分學(xué)習(xí)監(jiān)管部門(mén)舉辦研討培訓(xùn)會(huì)議。
5. 結(jié)合研究數(shù)據(jù)充分評(píng)估藥品注冊(cè)和變更的風(fēng)險(xiǎn)，充分理解Q1、Q2、Q3的要求，嚴(yán)格貫徹自研制劑質(zhì)量不低于參比制劑，變更后的產(chǎn)品質(zhì)量與變更前相當(dāng)，尤其是不得出現(xiàn)超鑒定限的未知雜質(zhì)等。
【參考文獻(xiàn)】
1.2020年度藥品審評(píng)報(bào)告
2.2021年度藥品審評(píng)報(bào)告
3.2022年度藥品審評(píng)報(bào)告
4.2023年度藥品審評(píng)報(bào)告
5.2024年度藥品審評(píng)報(bào)告
6.藥品注冊(cè)管理辦法
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
