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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-12-02 00:30
剛剛，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布《高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2025年修訂版）》，全文如下：
高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2025年修訂版）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于以分光光度法原理，采用直接法對(duì)人血清或血漿中的高密度脂蛋白膽固醇進(jìn)行定量檢測(cè)的試劑（盒）。
本指導(dǎo)原則不適用于干化學(xué)類檢測(cè)試劑。不適用于單獨(dú)注冊(cè)的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。
二、注冊(cè)審查要點(diǎn)
注冊(cè)申報(bào)資料的撰寫應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》的相關(guān)要求。
（一）監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱
產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測(cè)物質(zhì)名稱，如高密度脂蛋白膽固醇；第二部分：用途，如測(cè)定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如直接法-選擇抑制法等，本部分應(yīng)當(dāng)在括號(hào)中列出。
2.分類依據(jù)
根據(jù)《體外診斷試劑分類目錄》，高密度脂蛋白膽固醇產(chǎn)品類別為：Ⅱ-12用于酯類檢測(cè)的試劑，管理類別為第二類，分類編碼為6840。
3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/span>
按照《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》對(duì)注冊(cè)單元?jiǎng)澐?。如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測(cè)數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊(cè)單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測(cè)數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機(jī)型，原則上劃分為同一注冊(cè)單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與配合使用的高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑合并申請(qǐng)注冊(cè)，也可以單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)。
4.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。
（二）綜述資料
綜述資料主要包括產(chǎn)品概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史、其他需說(shuō)明的內(nèi)容等。
其中，需注意以下內(nèi)容：
1.產(chǎn)品描述
應(yīng)明確產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來(lái)源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法，校準(zhǔn)品（如有）的制備方法及溯源、定值情況，質(zhì)控品（如有）的制備方法及賦值情況等。應(yīng)提供產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)，包括分析性能評(píng)估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評(píng)價(jià)等。提供不同包裝規(guī)格之間的差異描述。提供產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用）的描述。人源性材料須對(duì)有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體測(cè)定予以說(shuō)明；其他動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的證明文件。
與同類和/或前代產(chǎn)品的比較，應(yīng)著重從方法學(xué)、溯源情況、主要性能指標(biāo)、預(yù)期用途、使用方法、臨床應(yīng)用情況等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的差異。
2.預(yù)期用途
產(chǎn)品用于體外定量檢測(cè)人血清或血漿中的高密度脂蛋白膽固醇的含量。
高密度脂蛋白膽固醇是高密度脂蛋白分子所攜的膽固醇，高密度脂蛋白從細(xì)胞膜上攝取膽固醇，經(jīng)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶催化而成膽固醇酯，然后再將攜帶的膽固醇酯轉(zhuǎn)移到極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白上。高密度脂蛋白膽固醇占人膽固醇總量的20%~30%，它主要是由肝臟合成，由載脂蛋白、磷脂、膽固醇和少量脂肪酸組成。
高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平與冠心病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，它主要通過(guò)促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化、抗炎等機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化。高密度脂蛋白膽固醇降低常見(jiàn)于心腦血管病如冠心病、高甘油三酯血癥，肝功能損害如急慢性肝炎、肝硬化，糖尿病等，其減低可作為冠心病的危險(xiǎn)指標(biāo)。
應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品預(yù)期使用者和預(yù)期使用環(huán)境。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料
參照GB/T 42062《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受程度，形成風(fēng)險(xiǎn)管理資料。
2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單
說(shuō)明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。
對(duì)于包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在申報(bào)資料中的具體位置；對(duì)于未包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號(hào)以備查。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求，進(jìn)行產(chǎn)品技術(shù)要求編寫。明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。
3.1適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)
產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，若申報(bào)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方式等與強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍不一致，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提出不適用強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的說(shuō)明，并提供經(jīng)驗(yàn)證的證明性資料。
3.2產(chǎn)品技術(shù)要求
3.2.1主要性能指標(biāo)
高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑作為定量檢測(cè)試劑主要包括以下性能指標(biāo)：試劑的外觀、裝量、空白吸光度、分析靈敏度、線性區(qū)間、精密度、準(zhǔn)確度等，如試劑盒內(nèi)包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)至少包含校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的均勻性、質(zhì)控品的預(yù)期結(jié)果。產(chǎn)品技術(shù)要求可參照YY/T 1254《高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑（盒）》、YY/T 1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》（如適用）、YY/T 1662《生化分析儀用質(zhì)控物》（如適用）的要求。
具體產(chǎn)品的性能指標(biāo)需結(jié)合方法學(xué)本身特性，確定其性能指標(biāo)或者提供此指標(biāo)不適用的說(shuō)明。
3.2.2檢驗(yàn)方法
產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法；自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。
3.3產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告
在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑產(chǎn)品目前尚無(wú)注冊(cè)檢驗(yàn)用體外診斷試劑國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，如果申報(bào)試劑今后有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，應(yīng)當(dāng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗(yàn)報(bào)告：
3.3.1申請(qǐng)人出具的自檢報(bào)告。
3.3.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。
如產(chǎn)品提交自檢報(bào)告，還需按照《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。
4.分析性能研究
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò)選擇和確認(rèn)、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進(jìn)行產(chǎn)品的分析性能評(píng)估。
分析性能評(píng)估主要包括樣本穩(wěn)定性、適用的樣本類型、校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）、正確度、精密度、空白限、檢出限及定量限、分析特異性、測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間、分析靈敏度、空白吸光度等項(xiàng)目的研究資料，應(yīng)當(dāng)采用多批產(chǎn)品進(jìn)行性能評(píng)估。建議申請(qǐng)人依據(jù)《定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則》開(kāi)展研究。如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評(píng)估的資料。如申報(bào)產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)各包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗(yàn)證。
性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品等。
對(duì)于本試劑，建議主要對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：
4.1樣本穩(wěn)定性
申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對(duì)不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評(píng)價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、允許的凍融次數(shù)（如適用）、添加劑（如抗凝劑）和運(yùn)輸條件(如涉及）等。樣本穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書【樣本要求】中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
4.2適用的樣本類型
血清、血漿（抗凝劑）是高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定的適宜樣本。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)適用的樣本類型及添加劑進(jìn)行適用性確認(rèn)。如果申報(bào)產(chǎn)品適用于血清和血漿，可采用一定數(shù)量血清、血漿同源樣本進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)的方法，證明不同樣本類型是否可比。樣本量應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
如果樣本的采集、處理方式存在差別，例如適用于不同采血管、不同處理方式，應(yīng)分析這些差別的潛在影響并進(jìn)行針對(duì)性的分析性能驗(yàn)證。
4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）
申請(qǐng)人應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。申請(qǐng)人應(yīng)提供試劑配套校準(zhǔn)品量值溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。
可參照GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》、YY/T 1709《體外診斷試劑用校準(zhǔn)物測(cè)量不確定度評(píng)定》、YY/T 1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》的要求，提供校準(zhǔn)品溯源以及校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算的相關(guān)資料。可參照YY/T 1662《生化分析儀用質(zhì)控物》、《質(zhì)控品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則——質(zhì)控品賦值研究》的要求，提供質(zhì)控品的賦值資料。
如校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。
4.4正確度
正確度（trueness）指無(wú)窮多次重復(fù)測(cè)量所得量值的平均值與一個(gè)參考量值間的一致程度。正確度由系統(tǒng)測(cè)量誤差決定，通常用偏倚表示。對(duì)測(cè)量正確度的評(píng)價(jià)方法包括：使用參考物質(zhì)的偏差分析、方法學(xué)比對(duì)等方法，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。
4.4.1使用參考物質(zhì)的正確度評(píng)價(jià)
采用至少兩個(gè)濃度的參考物質(zhì)，代表試劑測(cè)量區(qū)間內(nèi)的不同濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。如參考物質(zhì)只有一個(gè)水平，且無(wú)合理稀釋方法，亦可在說(shuō)明原因的基礎(chǔ)上，僅采用一個(gè)水平的參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評(píng)價(jià)，結(jié)果應(yīng)在申請(qǐng)人給定范圍內(nèi)。
推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)、公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測(cè)量程序賦值的臨床樣本。
4.4.2方法學(xué)比對(duì)
采用申報(bào)試劑與合理的比較測(cè)量程序同時(shí)檢測(cè)臨床樣本，通過(guò)兩者的比對(duì)研究和偏倚估計(jì)，進(jìn)行申報(bào)試劑的正確度評(píng)價(jià)。比較測(cè)量程序可選擇同類試劑或者參考測(cè)量程序。臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報(bào)試劑的測(cè)量區(qū)間。在性能建立時(shí)，建議對(duì)每個(gè)樣本重復(fù)檢測(cè)，以平均值或中位數(shù)進(jìn)行回歸分析，并評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度的偏倚。
在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和比較測(cè)量程序進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
4.5精密度
精密度由隨機(jī)測(cè)量誤差決定，通常用標(biāo)準(zhǔn)差、方差或變異系數(shù)表示。精密度一般包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。應(yīng)考慮運(yùn)行、時(shí)間、操作者、測(cè)量?jī)x器、測(cè)量程序、試劑批次、校準(zhǔn)品、地點(diǎn)、環(huán)境條件等影響精密度的條件，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。樣本濃度一般包括測(cè)量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個(gè)水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本
4.6空白限、檢出限及定量限
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇適用的方法建立和驗(yàn)證空白限（LoB）、檢出限（LoD）、定量限（LoQ）并提交相應(yīng)研究資料。
LoB、LoD、LoQ的建立需分別選擇多個(gè)獨(dú)立樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行研究。LoB、LoD、LoQ的驗(yàn)證需各選擇至少2個(gè)樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算符合要求的檢測(cè)結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則建立的LoB、LoD、LoQ得到驗(yàn)證。
4.7分析特異性
應(yīng)評(píng)估分析待測(cè)樣本中和試劑使用過(guò)程中潛在干擾物質(zhì)，并對(duì)干擾程度進(jìn)行量化。
常見(jiàn)的干擾物質(zhì)包括但不限于膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、乳糜微粒、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、樣本添加劑、抗壞血酸、常用藥物及其代謝物、膳食物質(zhì)等，亦應(yīng)考慮文獻(xiàn)中已報(bào)道的對(duì)類似試劑或測(cè)量程序存在干擾的物質(zhì)。
干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，至少采用臨床樣本中的最高濃度（最差情形）進(jìn)行干擾篩查或驗(yàn)證。樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。待評(píng)價(jià)的高密度脂蛋白膽固醇樣本濃度建議采用至少2個(gè)分析物水平的樣本，其濃度應(yīng)在醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近。
4.8線性區(qū)間、測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間
申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)估申報(bào)產(chǎn)品的線性區(qū)間、測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間并提交研究資料。
4.8.1線性區(qū)間
線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值濃度的樣本按比例精確配制的一系列不同濃度的樣本。線性區(qū)間建立時(shí)，需配制出較預(yù)期線性區(qū)間更寬的至少9個(gè)左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測(cè)次數(shù)。采用重復(fù)檢測(cè)均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。
驗(yàn)證線性區(qū)間時(shí)，可將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋至少為5個(gè)不同濃度，每一濃度的樣本至少重復(fù)測(cè)定2次，計(jì)算其平均值，求出線性方程。
4.8.2測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間
測(cè)量區(qū)間，也稱分析測(cè)量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測(cè)量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測(cè)結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測(cè)量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測(cè)量區(qū)間。
如對(duì)超出線性區(qū)間的濃度樣本可進(jìn)行稀釋后檢測(cè)，應(yīng)研究適用的稀釋液和聲稱的稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報(bào)告區(qū)間。
4.9空白吸光度
用試劑盒測(cè)試空白樣本，記錄試劑盒參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點(diǎn)主波長(zhǎng)下的吸光度值，應(yīng)符合申請(qǐng)人規(guī)定的要求。
4.10分析靈敏度
用試劑盒測(cè)試已知濃度在1.00mmol/L~2.00mmol/L的樣本，記錄在試劑盒規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度差值。換算為1.00mmol/L的吸光度差值（ΔA）或1.00mmol/L的吸光度變化率（ΔA/min）應(yīng)符合申請(qǐng)人給定范圍。
5.穩(wěn)定性研究
一般應(yīng)包含研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)三部分內(nèi)容。
5.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）
提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。
5.2使用穩(wěn)定性
提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開(kāi)封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性、凍融次數(shù)等。如產(chǎn)品中包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)、質(zhì)控頻率及校準(zhǔn)、質(zhì)控穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。
5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性
提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時(shí)說(shuō)明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。申請(qǐng)人可設(shè)置多種環(huán)境因素及其序列變化來(lái)模擬產(chǎn)品可能遇到的“最差情況”。產(chǎn)品運(yùn)輸后需保存至有效期末，檢測(cè)結(jié)果仍能滿足產(chǎn)品性能指標(biāo)的要求。
6.參考區(qū)間
高密度脂蛋白膽固醇目前無(wú)發(fā)布實(shí)施的臨床檢測(cè)參考區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)，申請(qǐng)人可參照《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，通過(guò)建立或驗(yàn)證的方法確定產(chǎn)品的參考區(qū)間。
當(dāng)采用驗(yàn)證的方法確定申報(bào)產(chǎn)品參考區(qū)間時(shí)，需首先判斷是否滿足指導(dǎo)原則中的驗(yàn)證條件，如不能滿足，申請(qǐng)人需建立自己的參考區(qū)間。
無(wú)論是采用建立還是驗(yàn)證的方法確定產(chǎn)品的參考區(qū)間，都要確保參考區(qū)間的可溯源性。記錄確定參考區(qū)間的所有步驟，包括參考個(gè)體的選擇、分析前因素、樣本檢測(cè)以及統(tǒng)計(jì)分析方法等。
7.其他資料
7.1主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料
資料由申請(qǐng)人保存，技術(shù)審評(píng)如需要時(shí)提交。
主要原材料的研究資料包括主要原材料的來(lái)源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)資料。如涉及企業(yè)參考品，還應(yīng)提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來(lái)源、組成、量值確認(rèn)等。
生產(chǎn)工藝的研究資料包括各組分的配制、分裝和凍干（如有）等，可提供生產(chǎn)工藝流程圖，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。
7.2三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。
提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和（或）質(zhì)控品，還應(yīng)提供校準(zhǔn)品的定值記錄和質(zhì)控品的賦值記錄。
7.3證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料（如適用）。
高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑預(yù)期用于高膽固醇血癥、冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化的輔助診斷時(shí)，屬于列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》的項(xiàng)目，申請(qǐng)人可按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人也可通過(guò)臨床試驗(yàn)的方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。
若產(chǎn)品的預(yù)期用途超出《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》中的描述，應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，提交臨床試驗(yàn)的相關(guān)資料。
產(chǎn)品說(shuō)明書的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》《體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則（2023年修訂版）》的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。
進(jìn)口試劑應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品原文說(shuō)明書，中文說(shuō)明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書一致，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。
以下僅對(duì)高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑說(shuō)明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，說(shuō)明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。
1.【產(chǎn)品名稱】
通用名稱，試劑名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑（直接法-選擇抑制法）。
2.【包裝規(guī)格】
注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××人份/盒、××mL，除國(guó)際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如有貨號(hào)，可增加貨號(hào)信息。
3.【預(yù)期用途】
3.1說(shuō)明試劑用于體外定量測(cè)定人血清和（或）血漿中高密度脂蛋白膽固醇的含量。
3.2詳細(xì)說(shuō)明預(yù)期用途，包括適用人群，相關(guān)的臨床適應(yīng)證和檢測(cè)目的等。對(duì)高密度脂蛋白膽固醇進(jìn)行背景介紹，說(shuō)明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床背景情況，說(shuō)明被測(cè)分析物與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。
4.【檢驗(yàn)原理】
結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說(shuō)明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示，檢驗(yàn)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測(cè)物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：
如：血清中乳糜微粒（CM）、低密度脂蛋白（LDL）及極低密度脂蛋白（VLDL）在多聚陰離子及反應(yīng)抑制劑作用下表面被遮蔽，HDL-C與表面活性劑、反應(yīng)促進(jìn)劑在膽固醇酶試劑作用下參與Trinder反應(yīng)可測(cè)定高密度脂蛋白膽固醇的含量。
5.【主要組成成分】
說(shuō)明試劑盒提供的試劑組分的名稱、數(shù)量、裝量，各成分在組分中的濃度、比例等信息。說(shuō)明不同批號(hào)試劑中各組分是否可以互換。如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)明確基質(zhì)成分，校準(zhǔn)品注明定值及其溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值和靶值范圍。
對(duì)于非試劑組分，如試驗(yàn)用耗材、定值單（靶值單）（如適用）等，應(yīng)注明相關(guān)信息。
試劑盒中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必需的試劑，應(yīng)列出相關(guān)試劑的名稱、注冊(cè)人（備案人）、貨號(hào)及其注冊(cè)證編號(hào)（備案編號(hào)）等信息。
6.【儲(chǔ)存條件及有效期】
應(yīng)明確產(chǎn)品貨架保存條件和有效期。
若各組分的保存條件不一致，應(yīng)分別描述。若各組分的有效期不同，則試劑的有效期為最短保存時(shí)間。
明確各組分的使用穩(wěn)定性，包括開(kāi)封保存條件和保存時(shí)長(zhǎng)、凍融次數(shù)、機(jī)載穩(wěn)定性（如適用）等。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定性。以上信息應(yīng)與產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料中結(jié)果一致。
注明“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期/有效期見(jiàn)標(biāo)簽”的字樣。
注：保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位；對(duì)于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。
7.【適用儀器】
說(shuō)明適用的儀器及其型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。
8.【樣本要求】
重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理方式、樣本收集過(guò)程中的注意事項(xiàng)、保存期限及保存條件、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)。如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。
9.【檢驗(yàn)方法】
詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：
9.1樣本的處理過(guò)程。試劑的配制等。
9.2詳細(xì)描述反應(yīng)步驟和各反應(yīng)步驟所需試驗(yàn)條件，如：溫度、測(cè)定波長(zhǎng)、試劑用量、樣本用量、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。
9.3校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)。校準(zhǔn)有效期及需要重新校準(zhǔn)的情況。推薦的校準(zhǔn)周期等。
9.4質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。
9.5檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取：應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或表達(dá)方法。
10.【參考區(qū)間】
明確常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明建立或驗(yàn)證參考區(qū)間的基本信息，包括：樣本量、人群特征（如性別、年齡、種族等）和采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。
建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。
11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
11.1應(yīng)根據(jù)其臨床意義對(duì)可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。
11.2說(shuō)明在何種情況下應(yīng)對(duì)樣本進(jìn)行復(fù)測(cè)或確認(rèn)試驗(yàn)，以及在復(fù)測(cè)或確認(rèn)試驗(yàn)時(shí)需要采取的樣本處理方式。
11.3若超過(guò)線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測(cè)定，則應(yīng)說(shuō)明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。
12.【檢驗(yàn)方法的局限性】
說(shuō)明檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)。
13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
此項(xiàng)內(nèi)容為分析性能研究資料和臨床評(píng)價(jià)資料的總結(jié)。
13.1概括描述每項(xiàng)分析性能研究如準(zhǔn)確度、精密度、靈敏度、測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間、分析特異性等項(xiàng)目的研究方法和結(jié)果。
13.2概括描述臨床評(píng)價(jià)的方法和結(jié)果。
14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
14.1注明必要的注意事項(xiàng)，如本品僅用于體外診斷等。
14.2采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋；建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告注明所用試劑特征。
14.3如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源、微生物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過(guò)了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的測(cè)定，但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)測(cè)定可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。廢棄物的處理方式。對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源進(jìn)行處理。
15.【標(biāo)識(shí)的解釋】
說(shuō)明書和標(biāo)簽中如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。
16.【參考文獻(xiàn)】
注明引用的參考文獻(xiàn)。書寫格式可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
（六）質(zhì)量管理體系文件
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)提交與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系相關(guān)資料，主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測(cè)量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息、質(zhì)量管理體系核查文件等內(nèi)容。
三、參考文獻(xiàn)
[1]尚紅,王毓三,申子瑜.全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（第4版）[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015.
[2]國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法:國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)[Z].
[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)[Z].
[4]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄：國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第70號(hào)[Z].
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[6]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評(píng)中心.定量檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第32號(hào)[Z].
[7]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評(píng)中心.體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布定性檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估等6項(xiàng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則通告2022年第36號(hào)[Z].
[8]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評(píng)中心.體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則：國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑主要原材料研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則等12項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則通告2024年第1號(hào)[Z].
[9]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局通告2022年第8號(hào)[Z].
[10]GB/T 42062-2022,醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].
[11]GB/T 21415-2008,體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性[S].
[12]YY/T 1254-2014,高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑（盒）[S].
[13]YY/T 1549-2017,生化分析儀用校準(zhǔn)物[S].
[14]YY/T 1662-2019,生化分析儀用質(zhì)控物[S].
[15]YY/T 1709-2020,體外診斷試劑用校準(zhǔn)物測(cè)量不確定度評(píng)定[S].
來(lái)源：中國(guó)器審
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