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干熱除熱原法是利用熱破壞滅活細(xì)菌內(nèi)毒素的主要方法，通常使用耐熱材料，例如玻璃容器。干熱除熱原工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)是時間和溫度。

注射劑的生產(chǎn)要求產(chǎn)品無菌且不含熱原。內(nèi)毒素是醫(yī)療保健行業(yè)中最主要的熱原。內(nèi)毒素是與革蘭氏陰性菌外膜相關(guān)的高分子量復(fù)合。除熱原隧道通常用于在無菌灌裝玻璃容器之前滅活熱原，該隧道位于清洗步驟之后。這種隧道提供自動化的連續(xù)除熱原過程，通常由三個區(qū)域組成：預(yù)熱區(qū)，用于預(yù)熱玻璃容器；高溫區(qū)，容器在此暴露于所需溫度并保持足夠時間以達(dá)到預(yù)期的除熱原效果；以及冷卻區(qū)，容器在此恢復(fù)至室溫，然后離開隧道進(jìn)入灌裝環(huán)境。

容器在隧道內(nèi)的暴露時間取決于隧道的長度、溫度和傳送帶/網(wǎng)帶的速度。隧道除熱原工藝的確認(rèn)包括設(shè)備確認(rèn)（安裝確認(rèn)IQ，以及運(yùn)行確認(rèn)OQ）和除熱原工藝確認(rèn)（PQ） 。以確保工藝能夠提供預(yù)期的質(zhì)量，并確認(rèn)工藝的控制狀態(tài)。本文采用生命周期方法，重點(diǎn)關(guān)注前兩個階段：工藝設(shè)計(jì)和工藝驗(yàn)證，為除熱原隧道驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)化和科學(xué)方法提供建議。

Part.01隧道去熱原工藝驗(yàn)證的生命周期方法

美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 2011 年發(fā)布的題為《工藝驗(yàn)證：通用原則和實(shí)踐》的指導(dǎo)文件推薦采用生命周期驗(yàn)證方法，其中指出“生命周期概念將產(chǎn)品和工藝開發(fā)、商業(yè)化生產(chǎn)工藝的確認(rèn)以及在日常商業(yè)生產(chǎn)過程中保持工藝受控狀態(tài)聯(lián)系起來。”根據(jù)生命周期方法，驗(yàn)證可分為三個階段：

第一階段：流程設(shè)計(jì)

第二階段：工藝驗(yàn)證

第三階段：持續(xù)過程驗(yàn)證

第一階段的主要交付成果包括：制定用戶需求規(guī)范 (URS)、定義關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA) 和關(guān)鍵工藝參數(shù) (CPP)、開發(fā)除熱原工藝以及制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOP)。第二階段，通過執(zhí)行安裝確認(rèn) (IQ) 和運(yùn)行確認(rèn) (OQ) 完成設(shè)備驗(yàn)證，并根據(jù)已批準(zhǔn)的方案，在性能確認(rèn) (PQ) 過程中驗(yàn)證除熱原工藝。第三階段，持續(xù)監(jiān)控該工藝，以確認(rèn)預(yù)期結(jié)果和工藝的控制狀態(tài)。

Part.02除熱原工藝設(shè)計(jì)

在工藝設(shè)計(jì)階段，用戶需求規(guī)范（URS）中會定義除熱原隧道的具體規(guī)格。運(yùn)行規(guī)格包括根據(jù)生產(chǎn)需求確定的隧道每小時處理容器數(shù)、特定負(fù)載尺寸（例如，玻璃容器的類型、體積和尺寸）、溫度范圍和傳送帶/網(wǎng)帶速度。

至于關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），對于干熱法而言，則是時間和溫度。樣品瓶由傳送帶驅(qū)動，依次通過三個區(qū)域。在高溫區(qū)，干燥空氣經(jīng)熱交換器加熱至指定溫度，從而加熱樣品瓶。樣品瓶在隧道內(nèi)的停留時間取決于隧道長度、溫度和傳送帶速度。

除熱原隧道的操作參數(shù)應(yīng)設(shè)計(jì)為至少實(shí)現(xiàn)細(xì)菌內(nèi)毒素三個對數(shù)單位的去除。除熱原隧道熱區(qū)的溫度通常設(shè)定在 220°C 至 350°C 之間。 重要的是，所有待除熱原的樣品瓶都必須暴露在至少規(guī)定的溫度下，且持續(xù)時間不少于設(shè)計(jì)階段確定的時間。歐洲藥典規(guī)定，對于玻璃器皿等材料，除熱原時應(yīng)使用至少 250°C 的干熱，并持續(xù)至少 30 分鐘。對于更高的溫度，所需的除熱原時間可能僅需幾分鐘。

與蒸汽滅菌的F0值類似， Fh值是衡量熱輸入的指標(biāo)，用于計(jì)算在250°C干熱條件下達(dá)到致死或內(nèi)毒素破壞效果所需的時間（以分鐘為單位）。對于除熱原，最小z值設(shè)定為46.5°C。雖然全球主要藥品監(jiān)管法規(guī)均對除熱原沒有最低Fh值要求，但測定每個探頭的Fh值有助于確保除熱原過程的一致性和可重復(fù)性。

除熱原隧道內(nèi)的顆粒計(jì)數(shù)應(yīng)與出口環(huán)境等級相符。運(yùn)行驗(yàn)證應(yīng)確認(rèn)經(jīng)高效空氣過濾器（HEPA）過濾的無菌環(huán)境符合 ISO 5/A 級環(huán)境的規(guī)范。需要單向氣流以確保始終為容器加熱提供潔凈空氣。隧道各區(qū)域之間需要存在壓差，以避免空氣從臟空氣流向潔凈空氣。最小壓差取決于隧道的設(shè)計(jì)，因此應(yīng)向制造商確認(rèn)具體規(guī)范。

空腔和負(fù)載腔溫度研究可作為工廠驗(yàn)收測試 (FAT) 的一部分進(jìn)行，并在設(shè)備安裝調(diào)試完畢后，作為現(xiàn)場驗(yàn)收測試 (SAT) 和/或安裝確認(rèn)/運(yùn)行確認(rèn) (IQ/OQ) 的一部分重復(fù)進(jìn)行?？涨粶囟确植佳芯繉τ诖_認(rèn)空氣平衡和熱風(fēng)供應(yīng)能夠提供均勻加熱至關(guān)重要。在這些研究中，熱電偶均勻分布在隧道內(nèi)。隧道不同區(qū)域的溫度差異取決于設(shè)計(jì)，因此預(yù)期差異可從制造商的規(guī)格中得出。負(fù)載腔熱分布研究也用于評估負(fù)載對隧道熱區(qū)熱分布均勻性的影響。

負(fù)載內(nèi)部的熱分布會因負(fù)載質(zhì)量、結(jié)構(gòu)和其他參數(shù)而異。因此，需要進(jìn)行熱滲透研究，以確定負(fù)載中的“最壞情況”以及冷點(diǎn)。熱滲透研究旨在確認(rèn)負(fù)載在運(yùn)行條件下的溫度是否達(dá)到并維持在除熱原溫度。這些研究采用最壞情況運(yùn)行條件（例如，提高傳送帶速度和降低溫度設(shè)定點(diǎn)）。熱滲透研究可以與負(fù)載溫度分布研究同時進(jìn)行。

“除熱原停留時間”是指容器在隧道高溫區(qū)停留的時間。停留時間可根據(jù)空腔和滿載腔室的研究結(jié)果得出。

容器在高溫區(qū)經(jīng)過除熱原所需時間后，會在冷區(qū)冷卻至室溫，然后進(jìn)行無菌灌裝。為了降低容器在通過冷區(qū)時受到微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，越來越多的聲音，建議在每次灌裝前對冷區(qū)進(jìn)行滅菌。滅菌過程通常采用干熱法，并應(yīng)驗(yàn)證其至少能達(dá)到六個對數(shù)單位的細(xì)菌芽孢減少量。驗(yàn)證時，應(yīng)使用耐干熱的細(xì)菌芽孢作為生物指示劑，例如枯草芽孢桿菌（B. atrophaeous）芽孢。

Part.03除熱原工藝驗(yàn)證

在第二階段或工藝驗(yàn)證階段，將對前一階段設(shè)計(jì)的除熱原工藝進(jìn)行驗(yàn)證。設(shè)備驗(yàn)證通過完成安裝確認(rèn) (IQ) 和運(yùn)行確認(rèn) (OQ) 完成，而除熱原工藝則根據(jù)已批準(zhǔn)的方案在性能確認(rèn) (PQ) 階段進(jìn)行驗(yàn)證。在除熱原隧道的 PQ 階段，將進(jìn)行內(nèi)毒素去除挑戰(zhàn)試驗(yàn)，以確認(rèn)隧道在生產(chǎn)運(yùn)行條件下能夠?qū)崿F(xiàn)至少三個對數(shù)單位的細(xì)菌內(nèi)毒素去除率。這些試驗(yàn)通常包括接種細(xì)菌內(nèi)毒素（例如，在待除熱原的容器中接種 5000 個內(nèi)毒素單位），并在將組件暴露于除熱原隧道的設(shè)計(jì)條件下后驗(yàn)證內(nèi)毒素的去除率。組件在隧道中的放置應(yīng)與生產(chǎn)條件相符?？梢圆捎贸瑲⒎?，即在最不利條件下驗(yàn)證內(nèi)毒素去除率是否大于三個對數(shù)單位，例如提高傳送帶速度和降低溫度設(shè)定點(diǎn)。內(nèi)毒素添加方法和回收率應(yīng)在挑戰(zhàn)試驗(yàn)之前設(shè)計(jì)和確定?；厥章试囼?yàn)應(yīng)使用與隧道內(nèi)待除熱原物質(zhì)相同的載體。

下表分別列舉了，除熱原工藝設(shè)計(jì)和驗(yàn)證過程中的主要要點(diǎn)以及發(fā)生故障時的潛在根本原因，以及除熱原隧道資質(zhì)評價(jià)的考慮因素，供參考。