FDA于2025年12月2日發(fā)布了《Monoclonal Antibodies: Streamlined Nonclinical Safety Studies Guidance for Industry DRAFT GUIDANC》，旨在幫助申辦方對靶向單一分子靶點的單特異性單克隆抗體（monospecific antibodies）實施簡化的非臨床安全性評估方法。
適用范圍：
·適用于所有適應(yīng)癥的單特異性抗體開發(fā)項目；
·不適用于由腫瘤學(xué)疾病辦公室（OOD）審評的腫瘤適應(yīng)癥產(chǎn)品。針對腫瘤領(lǐng)域的特殊靈活性已在其他專門指南中說明，本指南未予涵蓋，參見（https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/oncology-center-excellence-guidance-documents）。
不適用范圍：
·多特異性抗體（multispecific antibodies）；
·抗體偶聯(lián)藥物（如抗體-藥物偶聯(lián)物，ADC）；
·抗體衍生物（如單鏈可變區(qū)片段，scFv）等。
抗體藥物的毒性特點
單特異性抗體的臨床相關(guān)毒性主要源于其藥理作用的過度放大。由于抗體是大分子蛋白，具有組織分布低、靶點特異性高特點。因此，脫靶毒性風(fēng)險較低。
此外，這類抗體通常通過蛋白質(zhì)降解途徑代謝，而非肝臟生物轉(zhuǎn)化，故小分子藥物常見的代謝產(chǎn)物安全性問題及種屬間代謝差異一般不適用于抗體藥物。
基于上述特性，對靶點生物學(xué)功能和表達譜的理解，可有效指導(dǎo)患者安全性評估；在必要時開展的動物研究也可進一步簡化。
FDA具體建議
A.慢性毒理學(xué)研究
1.單特異性抗體長期給藥的安全性評估
一般而言，當(dāng)已有3個月的非嚙齒類動物（如NHP、犬、迷你豬），則無需再開展超過3個月的慢性毒理研究。
“證據(jù)權(quán)重”（Weight-of-Evidence,WoE）風(fēng)險評估可包括以下信息：
·該抗體的作用機制與藥理學(xué)數(shù)據(jù)；
·基于文獻對靶點潛在毒性的評估（如靶點在生理過程中的表達與功能）；
·在藥理相關(guān)種屬中獲得的毒理學(xué)與藥代動力學(xué)（PK）數(shù)據(jù)；
·檢測抗體在人體組織外是否存在非預(yù)期結(jié)合及潛在繼發(fā)效應(yīng)的試驗結(jié)果（尤其在無藥理相關(guān)動物種屬、未開展毒理研究時推薦）；
·該抗體在人體中的臨床安全性與PK數(shù)據(jù)（如I期或II期試驗結(jié)果）；
·其他針對相同靶點的單抗在動物或人體中已知的毒性信息；
·其他科學(xué)合理的非臨床數(shù)據(jù)（如NAMs、轉(zhuǎn)基因模型、替代分子數(shù)據(jù)等）。
例外情況：若3個月研究+WoE評估仍不足以支持安全性，申辦方應(yīng)咨詢FDA審評部門，判斷是否需要開展6個月毒理研究。
2.何時無需開展3個月（或更長）毒理研究？
即使計劃在人體中長期每周給藥，也應(yīng)先評估動物研究是否能提供有意義的安全性信息。以下情況通常無需開展3個月或更長毒理研究：
·抗藥抗體（ADA）：如短期研究已顯示ADA導(dǎo)致藥物中和或快速清除，延長研究可能無法提供額外價值；
·動物耐受性差：如短期研究已出現(xiàn)嚴重免疫抑制或貧血，提示長期研究可能導(dǎo)致死亡，不可行；
·無藥理相關(guān)動物種屬：若抗體在任何非臨床物種中均不結(jié)合靶點或無藥理活性，則無需毒理研究；
·歷史數(shù)據(jù)表明動物模型不可預(yù)測人體毒性：若已有多個針對同一靶點的單抗數(shù)據(jù)顯示動物毒性與人體不相關(guān)，則無需重復(fù)動物研究。
B.非臨床安全性研究的其他考量
·應(yīng)使用藥理相關(guān)動物種屬：需通過藥理學(xué)研究證明抗體能結(jié)合靶點并產(chǎn)生預(yù)期功能效應(yīng)。若無此類種屬，可以WoE風(fēng)險評估替代動物毒理研究。
·若抗體在嚙齒類和非嚙齒類中均有與人相似的藥理活性，則僅在一種嚙齒類動物中開展短期/長期毒理研究即可滿足要求。
·兒科開發(fā)：是否需額外非臨床研究，應(yīng)首先通過WoE評估決定，并遵循ICHS11指南。若開發(fā)僅針對兒科人群，應(yīng)提前與FDA溝通。
·生殖與發(fā)育毒性評估：應(yīng)從WoE風(fēng)險評估開始。僅當(dāng)評估或其他替代方法（如體外試驗）無法充分評估風(fēng)險時，才考慮在相關(guān)動物種屬中開展研究。
若產(chǎn)品直接或間接作用于配子，或用于妊娠相關(guān)適應(yīng)癥，應(yīng)特別咨詢FDA。
·臨床研究可作為風(fēng)險評估補充：若WoE評估識別出某些安全性擔(dān)憂，應(yīng)考慮是否可通過臨床試驗設(shè)計（如監(jiān)測指標(biāo)、入排標(biāo)準等）加以管控。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
