剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《腫瘤基因突變檢測試劑技術(shù)審評要點（征求意見稿）》，全文如下：
腫瘤基因突變檢測試劑技術(shù)審評要點（征求意見稿）
本審評要點旨在針對腫瘤基因突變檢測試劑（NGS方法）的部分重點問題明確技術(shù)審評要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號）等相關(guān)法規(guī)要求，并參考《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則》《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則》等適用的技術(shù)文件要求，已發(fā)布技術(shù)文件中與本要點不一致的要求，參照本要點執(zhí)行。
一、適用范圍
本要點所述腫瘤基因突變檢測試劑是指用于體外定性檢測人腫瘤FFPE樣本和/或血漿樣本中腫瘤相關(guān)基因突變的體外診斷試劑，包括各種實體瘤相關(guān)基因突變，臨床用于相關(guān)抗腫瘤藥物伴隨診斷、指導(dǎo)腫瘤患者治療等預(yù)期用途。
本要點適用于二代測序（NGS）檢測方法。
二、審查要點
（一）關(guān)于腫瘤基因突變多項標志物聯(lián)合檢測的設(shè)計開發(fā)基本考慮及產(chǎn)品評價要求
腫瘤基因突變多項標志物聯(lián)合檢測產(chǎn)品已在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用。相關(guān)基因突變根據(jù)其與抗腫瘤藥物相關(guān)性的臨床證據(jù)等級分為伴隨診斷基因突變位點（以下簡稱“伴隨診斷位點”）、二級基因突變位點（以下簡稱“二級位點”）和三級基因突變位點（以下簡稱“三級位點”）。其中伴隨診斷位點是指經(jīng)藥物臨床試驗確認、為抗腫瘤藥物安全有效應(yīng)用提供關(guān)鍵信息，具有明確伴隨診斷意義的突變位點；二級位點是指具有明確的臨床意義，已列入國內(nèi)外權(quán)威診療指南、得到臨床普遍認可，臨床醫(yī)生可以根據(jù)診療指南結(jié)合患者具體情況對檢測的基因位點進行應(yīng)用，為患者診療過程提供指導(dǎo)，但針對中國人群尚無明確伴隨診斷證據(jù)的突變位點，或者與抗腫瘤藥物正在同步開發(fā)，已有研究數(shù)據(jù)初步顯示其具有伴隨診斷意義的基因突變位點；三級位點是指具有潛在的臨床意義，可能為新的抗腫瘤藥物臨床試驗提供信息的基因突變位點，例如在文獻中報道的基因突變位點。
NGS技術(shù)以其高通量、并行化檢測的技術(shù)特點，適合多項基因突變聯(lián)合檢測，特別是對于涵蓋了大量三級位點的大規(guī)模多項基因突變聯(lián)合檢測（以下簡稱“大panel檢測”）以及基因的非熱點突變檢測尤其具有優(yōu)勢。
基于目前國內(nèi)外研究成果、臨床需求及監(jiān)管共識認為：采用NGS技術(shù)進行大panel腫瘤基因突變聯(lián)合檢測，與單項基因突變檢測、小panel腫瘤基因突變聯(lián)合檢測分別有其適用的臨床應(yīng)用場景；大panel檢測納入三級位點主要目的在于保留產(chǎn)品的可拓展性，從而保留快速、持續(xù)滿足臨床需求的能力。
在大panel檢測產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)時，基因突變位點的納入和產(chǎn)品評價應(yīng)滿足以下要求：
1.基因突變位點納入原則
大panel腫瘤基因突變聯(lián)合檢測試劑在設(shè)計時，可考慮納入相關(guān)的伴隨診斷位點、二級位點和三級位點；各基因突變位點臨床意義的界定應(yīng)符合現(xiàn)階段的臨床共識，并提交相關(guān)支持證據(jù)。
三級位點臨床意義尚不明確，納入檢測panel的主要目的在于保留產(chǎn)品的可拓展性，應(yīng)在伴隨診斷位點和二級位點充分納入的基礎(chǔ)上再考慮納入；如果檢測試劑未充分納入適應(yīng)證相關(guān)的伴隨診斷位點和二級位點，則不應(yīng)納入三級位點檢測。
多項基因突變聯(lián)合檢測時應(yīng)確認其聯(lián)檢設(shè)計的科學(xué)性和合理性，針對待測基因突變位點的納入應(yīng)提供充分的依據(jù)，特別應(yīng)從適應(yīng)證、適用人群的角度充分論證組合合理性。
產(chǎn)品說明書【預(yù)期用途】項下應(yīng)明確該產(chǎn)品適用的伴隨診斷位點和二級位點，伴隨診斷位點明確伴隨藥物。三級位點臨床意義尚不明確，不在產(chǎn)品說明書中體現(xiàn)，企業(yè)出具臨床檢測報告時亦不應(yīng)報告三級位點檢測結(jié)果，但應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中列出試劑中的所有探針或擴增引物，說明其覆蓋的基因突變位點。
產(chǎn)品批準上市后，如二級或三級位點有充分的證據(jù)證明其有更高一級別的臨床意義，可申請注冊變更，更改預(yù)期用途的相關(guān)表述，并提交相應(yīng)的非臨床研究資料和臨床試驗資料。
2.產(chǎn)品評價要求
產(chǎn)品注冊申報時應(yīng)提交相應(yīng)的非臨床研究資料和臨床試驗資料。
非臨床研究中，針對伴隨診斷基因/位點，應(yīng)對每個基因及變異類型，逐個進行分析性能研究；針對二級基因，應(yīng)對每個基因、每個外顯子、每種核酸變異類型（如插入/缺失、點突變等），逐項進行分析性能研究；針對三級基因位點，應(yīng)對每個基因、每種核酸變異類型（如小片段插入/缺失、點突變等），逐項進行分析性能研究。針對二級和三級基因的分析性能評估還應(yīng)注意研究樣本應(yīng)覆蓋每一套引物、探針結(jié)合區(qū)域。
臨床試驗中，針對所有伴隨診斷位點應(yīng)分別提交證明其伴隨診斷意義的臨床試驗資料；針對伴隨診斷位點、二級位點應(yīng)逐項進行檢測性能一致性比對試驗，每個基因突變位點的陽性、陰性樣本例數(shù)分別滿足統(tǒng)計學(xué)要求，并考慮臨床樣本對引物、探針的代表性；針對三級位點可將所有基因位點匯總進行檢測性能綜合評價，同時按照突變類型進行分層分析，例如點突變、小片段插入/缺失、基因重排、基因拷貝數(shù)變異等，每種突變類型樣本量滿足統(tǒng)計學(xué)要求。
（二）關(guān)于不同癌種相關(guān)基因突變位點聯(lián)合檢測的設(shè)計開發(fā)基本考慮及產(chǎn)品評價要求
目前的研究成果顯示，不同腫瘤適用的基因突變組合雖然不同，但常常存在交叉，且腫瘤驅(qū)動基因適用的腫瘤類型亦可能拓展。因此，對于不同實體瘤的腫瘤基因突變檢測，以及泛實體瘤和單一實體瘤的基因突變檢測，可以組合在一個注冊單元。針對每種腫瘤均應(yīng)有伴隨診斷位點納入。所有被測基因突變的臨床解讀應(yīng)符合現(xiàn)階段的臨床共識。如需納入三級位點，均應(yīng)同時滿足1.1要求。各基因位點如適用多個適應(yīng)證，應(yīng)針對每個適應(yīng)證分別進行臨床評價。
產(chǎn)品說明書【預(yù)期用途】和【檢驗結(jié)果的解釋】中應(yīng)明確不同癌種的相關(guān)突變位點及其檢測結(jié)果解讀。
建議臨床應(yīng)用時根據(jù)患者的患病情況和具體檢測需求出具個性化的臨床檢測報告。
（三）關(guān)于伴隨診斷試劑血檢產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)基本考慮及產(chǎn)品評價要求
目前針對腫瘤基因突變血漿ctDNA檢測，國內(nèi)外指南均有推薦，涉及的基因位點根據(jù)臨床證據(jù)等級亦可分為三個級別，分別為：血漿ctDNA檢測有明確的伴隨診斷證據(jù)的基因位點（以下簡稱“血檢伴隨診斷位點”）；血漿ctDNA檢測無直接的伴隨診斷證據(jù)，但相關(guān)基因突變位點腫瘤組織檢測有伴隨診斷證據(jù)（以下簡稱“血檢二級位點”）；組織檢測中即為二級或三級位點（以下簡稱“血檢三級位點”）。
基于目前國內(nèi)外研究成果、臨床需求及監(jiān)管共識，腫瘤患者血漿ctDNA大panel檢測具有其相應(yīng)的臨床應(yīng)用場景，特別是對于一線治療發(fā)生耐藥的晚期、復(fù)發(fā)患者，可能存在組織樣本獲取困難，以及可選藥物有限、需要更加全面地檢測可能獲益的靶基因等問題，血檢可以作為組織檢測的補充，更全面地滿足臨床需求。但需注意血漿ctDNA檢測較組織檢測存在固有的靈敏度缺陷，產(chǎn)品說明書中應(yīng)予以明示。
關(guān)于腫瘤ctDNA多項聯(lián)檢的基因突變位點納入原則、產(chǎn)品評價要求：
1.基因突變位點納入原則
腫瘤基因突變血漿ctDNA多項聯(lián)檢產(chǎn)品，可納入血檢伴隨診斷位點、血檢二級位點和血檢三級位點。三級位點的納入應(yīng)在伴隨診斷位點和二級位點充分納入的基礎(chǔ)上酌情考慮；如果檢測試劑未充分納入適應(yīng)證相關(guān)的伴隨診斷位點和二級位點，則不應(yīng)納入三級位點檢測。
產(chǎn)品設(shè)計時應(yīng)充分考慮基因位點ctDNA檢測的臨床意義和臨床證據(jù)，同時應(yīng)確認聯(lián)檢設(shè)計的科學(xué)性和合理性。
產(chǎn)品說明書【預(yù)期用途】項下應(yīng)明確該產(chǎn)品適用的血檢伴隨診斷位點和血檢二級位點，伴隨診斷位點明確伴隨藥物。三級位點臨床意義尚不明確，不在產(chǎn)品說明書中體現(xiàn)，企業(yè)出具臨床檢測報告時亦不應(yīng)報告三級位點檢測結(jié)果，但應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中列出試劑中的所有探針或擴增引物，說明其覆蓋的基因突變位點。
產(chǎn)品批準上市后，如二級或三級位點有充分的證據(jù)證明其有更高一級別的臨床意義，可申請注冊變更，更改預(yù)期用途的相關(guān)表述，并提交相應(yīng)的非臨床研究資料和臨床試驗資料。
2.臨床評價要求
針對血檢伴隨診斷位點應(yīng)提交伴隨診斷的臨床試驗資料；針對血檢伴隨診斷和血檢二級位點，應(yīng)在臨床試驗中逐項進行檢測性能一致性比對試驗，每個突變位點樣本例數(shù)分別滿足統(tǒng)計學(xué)要求；血檢二級位點中建議慎重納入融合基因和負向位點，主要原因在于融合基因血漿ctDNA檢測較點突變、小片段插入/缺失檢測存在明顯的技術(shù)難點，靈敏度缺陷可能更加明顯，負向位點的檢測如出現(xiàn)假陰性可能造成不能用藥的患者錯誤用藥，帶來更高的安全性風(fēng)險。如確需納入融合基因或負向位點，應(yīng)在上述評價的基礎(chǔ)上同時進行血漿和腫瘤組織的同源比對研究，臨床試驗證據(jù)應(yīng)證明其產(chǎn)品性能滿足臨床需求，并在說明書中說明局限性。
針對血檢三級位點，臨床試驗中可匯總進行檢測性能綜合評價，同時針對不同突變類型分層分析，不同突變類型樣本例數(shù)分別滿足統(tǒng)計學(xué)要求。
（四）關(guān)于腫瘤基因突變檢測中組織樣本檢測與血漿樣本檢測注冊單元劃分的基本考慮
采用NGS技術(shù)的腫瘤基因突變血漿樣本檢測與腫瘤組織樣本檢測，通常在基因位點組合、測序深度、核酸投入量以及生信流程等方面存在較為顯著的差異，因此產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)的技術(shù)路線、技術(shù)側(cè)重點均有不同，建議分為不同的注冊單元進行設(shè)計開發(fā)和注冊申報。僅當(dāng)抗腫瘤藥物開發(fā)中確實采用同一產(chǎn)品進行血漿和腫瘤組織同步檢測，且該產(chǎn)品在產(chǎn)品設(shè)計上可以同時滿足血漿檢測和組織檢測的需求時，可以在同一注冊單元中申報相關(guān)基因位點的組織和血漿伴隨診斷用途，但不能在該注冊單元中隨意擴展其他基因位點的血漿檢測用途，且這種情況僅限于小panel產(chǎn)品。針對此種情況，建議臨床應(yīng)用中針對組織檢測和血漿檢測分別出具臨床檢測報告。如需進行血漿ctDNA組合檢測，建議申請人單獨設(shè)計產(chǎn)品。
（五）有關(guān)腫瘤基因突變檢測試劑中伴隨診斷位點臨床意義研究途徑選擇的考慮
目前針對伴隨診斷位點檢測試劑的開發(fā)主要有兩種情況，一是與抗腫瘤藥物同步進行開發(fā)，二是抗腫瘤藥物和原研伴隨診斷試劑上市后，參照原研伴隨診斷試劑進行非原研伴隨診斷試劑的開發(fā)。針對伴隨診斷位點需開展臨床試驗確認其伴隨診斷的臨床意義，按照《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則》《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求，主要包括以下路徑：（1）與抗腫瘤藥物同步開展臨床試驗；（2）與抗腫瘤藥物臨床試驗中所用的CTA或原研伴隨診斷試劑進行橋接試驗；（3）開展已上市抗腫瘤藥物療效的觀察性研究；（4）與原研伴隨診斷試劑進行一致性比對。
基于目前國內(nèi)外研究成果、臨床需求及監(jiān)管共識，對于非原研的腫瘤基因突變伴隨診斷位點檢測試劑，在進行臨床意義的評價中，如試驗體外診斷試劑與原研伴隨診斷試劑在基因位點及突變類型的覆蓋度上具有良好的一致性，可采用試驗體外診斷試劑與原研伴隨診斷試劑（不包括CTA）進行一致性比對，確認產(chǎn)品臨床性能滿足要求，如比對數(shù)據(jù)顯示兩者檢測結(jié)果具有高度一致性，則無需再進行藥效的相關(guān)性評價，即選擇上述伴隨診斷臨床意義研究路徑（4）進行臨床性能評價。
申請人在申報資料中應(yīng)從探針或引物設(shè)計的角度充分論證試驗體外診斷試劑與原研伴隨診斷試劑對于被測基因位點和突變類型覆蓋度的一致性，并確認所采用的對比試劑為已上市原研伴隨診斷試劑。
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