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國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心發(fā)布了《化學(xué)仿制藥生物等效性研究重大缺陷（試行）（征求意見稿）》全文如下：

化學(xué)仿制藥生物等效性研究重大缺陷

（試行）（征求意見稿）

為幫助企業(yè)進(jìn)一步提高仿制藥生物等效性（BE）研究質(zhì)量，促進(jìn)化學(xué)仿制藥高質(zhì)量發(fā)展，結(jié)合我國現(xiàn)行技術(shù)要求，并參考國際相關(guān)技術(shù)要求，起草了化學(xué)仿制藥生物等效性研究重大缺陷，主要包括生物等效性研究不充分或不足、分析檢測存在缺陷、統(tǒng)計分析缺陷、申報資料存在錯誤或缺失等。

本文件適用范圍為支持化學(xué)仿制藥上市許可申請、一致性評價申請和藥品上市后變更申請開展的等效性研究。

化學(xué)仿制藥生物等效性研究的重大缺陷包括但不限于以下情形，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

1. 生物等效性研究不充分或不足，需要提交新研究。包括但不限于：研究失?。蝗訒r間沒有充分反映峰濃度（Cmax）；采血時長不足，影響主要評價指標(biāo)藥物濃度時間曲線下面積（AUC）準(zhǔn)確性；清洗期設(shè)計不足導(dǎo)致顯著殘留效應(yīng)；不合理剔除異常值；參比制劑選擇錯誤；代謝物數(shù)據(jù)不支持；達(dá)峰時間Tmax/吸收延遲時間Tlag問題；應(yīng)該納入而未納入分析集；統(tǒng)計分析方法或者藥代動力學(xué)（PK）參數(shù)計算方式選擇錯誤和其它PK參數(shù)或統(tǒng)計學(xué)問題。

2. 方法學(xué)驗證數(shù)據(jù)不充分。如檢測限過高，導(dǎo)致低于定量下限（BQL）數(shù)據(jù)過多；線性范圍設(shè)置不合理，導(dǎo)致復(fù)測數(shù)量過多或有效質(zhì)控數(shù)量不足，影響生物等效性評價。

3. 色譜圖不合理重新積分（包括手動重新積分）。

4. 樣品的重新分析不合理。如由于合同/臨床研究組織（CRO）問題，場地問題，分析問題而要求重新分析，樣品重新分析的理由不充分或者基于已測樣品再分析（ISR）結(jié)果或事后分析的選擇性報告數(shù)據(jù)且不能提供合理依據(jù)。

5. ISR缺失或者ISR樣品量不足。

6. 因生物分析方法靈敏度不足或試驗設(shè)計缺陷原因，造成多個采血點未獲得有效血藥濃度，導(dǎo)致藥時曲線不完整。

7. 方案偏離的理由不充分，例如納入或排除受試者。

8. 研究中發(fā)生嚴(yán)重不良事件、死亡或受試制劑與參比制劑之間具有不同的安全特性。

9. 由于指導(dǎo)原則變更導(dǎo)致生物等效性研究不充分或不足的相關(guān)缺陷。

10. 替代方法不足以證明產(chǎn)品之間的生物等效性。

11. 申報資料（報告或者附件）中存在關(guān)鍵信息錯誤或信息不一致

（1）關(guān)鍵PK參數(shù)、BE分析結(jié)果、藥物濃度-時間曲線圖等出現(xiàn)錯誤或前后不一致。

（2）關(guān)鍵附件信息錯誤，影響給藥過程、藥物濃度、PK參數(shù)、BE結(jié)果判斷的，如隨機(jī)號、給藥信息、給藥周期、給藥序列、采樣點、藥物濃度信息等相互之間無法對應(yīng)。

（3）申報資料中其他信息存在多處不一致或邏輯錯誤，相互之間無法對應(yīng)。

12. 申報資料缺失

（1）空腹或餐后生物等效性研究報告、方法學(xué)驗證報告、生物樣本分析報告等缺失，進(jìn)樣序列表、色譜圖或者圖譜關(guān)鍵信息等缺失。

（2）統(tǒng)計分析信息缺失，如血藥濃度數(shù)據(jù)匯總表，PK參數(shù)匯總表，個體和平均藥時曲線（普通坐標(biāo)圖和半對數(shù)圖）等缺失。