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國家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心發(fā)布了《化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究重大缺陷（試行）（征求意見稿）》全文如下：

 

化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究重大缺陷（試行）

（征求意見稿）

 

為促進(jìn)仿制藥質(zhì)量提升，指導(dǎo)企業(yè)研發(fā)，嚴(yán)格仿制技術(shù)審評(píng)，提高審評(píng)效率，結(jié)合我國現(xiàn)行技術(shù)要求，并參考國際相關(guān)技術(shù)要求，起草了化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究重大缺陷，包括核查檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定、申報(bào)資料不完整或共用研究數(shù)據(jù)、參比制劑選擇不符合要求、審評(píng)期間發(fā)生藥學(xué)變更需要重新生產(chǎn)樣品及重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的、原輔料未通過審評(píng)審批或者質(zhì)量、來源不符合要求的、處方工藝研究存在缺陷需要重新生產(chǎn)樣品及重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的、結(jié)構(gòu)確證錯(cuò)誤、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究存在較大缺陷（如未對(duì)主要質(zhì)控項(xiàng)目進(jìn)行研究、雜質(zhì)含量不可接受、藥品質(zhì)量低于已上市同品種等）等多種情形。

 

本文件適用范圍為化學(xué)仿制藥及相關(guān)原料藥的上市許可申請(qǐng)、一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)?；瘜W(xué)仿制藥藥學(xué)研究的重大缺陷包括但不限于以下情形，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

 

一、原料藥

 

1. 核查檢驗(yàn)

 

藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查或者樣品檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定的。

 

2. 申報(bào)資料

 

（1）未提交原料藥完整的登記資料（如未提交保密部分資料等），導(dǎo)致無法評(píng)價(jià)的。

（2）未提交工藝開發(fā)過程、研究圖譜（如質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究圖譜等）或者申報(bào)資料中文翻譯缺失較多，導(dǎo)致無法評(píng)價(jià)的。

（3）不同申請(qǐng)的申報(bào)資料共用研究數(shù)據(jù)（包括但不限于起始原料研究、中間體研究、工藝開發(fā)、工藝驗(yàn)證、特性鑒定、質(zhì)量研究、對(duì)照品研究、穩(wěn)定性研究等的研究數(shù)據(jù)）的，包括新申報(bào)的原料藥與已批準(zhǔn)原料藥共用研究數(shù)據(jù)的。

（4）批生產(chǎn)記錄、工藝驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告、研究圖譜等存在邏輯性問題的。

 

3. 審評(píng)期間變更

 

（1）審評(píng)期間發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的。

（2）審評(píng)期間變更生產(chǎn)場(chǎng)地，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（3）審評(píng)期間變更生產(chǎn)工藝，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（4）審評(píng)期間變更生產(chǎn)批量，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（5）審評(píng)期間變更直接接觸藥品的包裝材料和容器，需要重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

 

4. 生產(chǎn)工藝研究

 

（1）起始原料選擇不符合ICH Q11，需要重新選擇起始原料的。

（2）采用已批準(zhǔn)原料藥為起始原料精制后申報(bào)的。

（3）未提交生產(chǎn)工藝驗(yàn)證資料和/或無菌原料藥未進(jìn)行無菌/滅菌驗(yàn)證的。

（4）生產(chǎn)工藝不合理或工藝研究存在較大缺陷（如工藝不穩(wěn)健、使用了1類有機(jī)溶劑未提供充分的可替代理由等），不能證明藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，需要變更生產(chǎn)工藝或重新研究、生產(chǎn)新的批次并重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（5）注冊(cè)批量明顯偏小，僅為實(shí)驗(yàn)室小試規(guī)模，達(dá)不到中試生產(chǎn)的規(guī)模，需要擴(kuò)大生產(chǎn)批量重新研究的。

（6）采用多批亞批（如3批以上）合并的方式生產(chǎn)，增加了質(zhì)量可控風(fēng)險(xiǎn)且無合理依據(jù)的。

（7）一個(gè)登記號(hào)的原料藥申報(bào)多個(gè)不同的生產(chǎn)工藝的（如一個(gè)原料藥上市許可申請(qǐng)包含A和B兩種不同的合成路線）。

 

5. 結(jié)構(gòu)確證

 

結(jié)構(gòu)確證錯(cuò)誤或與目標(biāo)物不一致（骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水/溶劑等）。

 

6. 質(zhì)量研究

 

（1）未對(duì)主要質(zhì)控項(xiàng)目（如有關(guān)物質(zhì)等）進(jìn)行研究或主要質(zhì)控項(xiàng)目的分析方法不合理、不可行（如分析方法不能反映藥品質(zhì)量），需要重新開發(fā)新的分析方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證、重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（2）研究結(jié)果顯示原料藥的質(zhì)量不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和/或相關(guān)指導(dǎo)原則的要求且無合理依據(jù)的，或者質(zhì)量低于已上市同品種（如參比制劑所用原料藥），或者雜質(zhì)含量不可接受。

（3）未對(duì)含量超出鑒定限度的雜質(zhì)進(jìn)行定性研究。

（4）出現(xiàn)含量超過界定限度的雜質(zhì)，雜質(zhì)限度的制定依據(jù)不充分。

 

7. 穩(wěn)定性研究

 

（1）穩(wěn)定性考察樣品（如批次、批量不符合要求、包裝沒有代表性、樣品未在擬定商業(yè)化生產(chǎn)線生產(chǎn)等）、考察指標(biāo)（如未考察有關(guān)物質(zhì)等）、考察時(shí)間（如未按照相關(guān)指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)取樣時(shí)間點(diǎn)、考察時(shí)長不滿足申報(bào)或評(píng)價(jià)要求等）、考察條件（如直接選擇更嚴(yán)苛的考察條件且無充分依據(jù)等）不符合相關(guān)指導(dǎo)原則或穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的要求，需要重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（2）穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不符合要求（超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度、質(zhì)量指標(biāo)發(fā)生顯著性變化、雜質(zhì)含量不可接受等），或者考察結(jié)果顯示自制原料藥的質(zhì)量低于已上市同品種（如參比制劑所用原料藥）。

（3）長期穩(wěn)定性考察出現(xiàn)含量超過鑒定限度的新增雜質(zhì)，未對(duì)其進(jìn)行定性研究。

（4）長期穩(wěn)定性考察出現(xiàn)含量超過界定限度的雜質(zhì)，雜質(zhì)限度的制定依據(jù)不充分。

 

其他

 

申報(bào)資料顯示藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等存在較大缺陷的或不能證明藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的。

 

二、制劑

 

1. 核查檢驗(yàn)

 

藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查或者樣品檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定的。

 

2. 申報(bào)資料

 

（1）未提供處方工藝開發(fā)過程、研究圖譜（如質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究圖譜等）或申報(bào)資料中文翻譯缺失較多，導(dǎo)致無法評(píng)價(jià)的。

（2）不同申請(qǐng)的申報(bào)資料共用研究數(shù)據(jù)（包括但不限于原輔料研究、處方開發(fā)、工藝開發(fā)、工藝驗(yàn)證、質(zhì)量研究、對(duì)照品研究、相容性研究、穩(wěn)定性研究等的研究數(shù)據(jù)）的，包括新申報(bào)的藥品與已批準(zhǔn)藥品共用研究數(shù)據(jù)的。

（3）批生產(chǎn)記錄、工藝驗(yàn)證方案及報(bào)告、研究圖譜等存在邏輯性問題的。

 

3. 參比制劑

 

參比制劑的選擇不符合要求或者未與參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究。

 

4. 審評(píng)期間變更

 

（1）審評(píng)期間發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的。

（2）審評(píng)期間變更原料藥供應(yīng)商，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（3）審評(píng)期間變更生產(chǎn)場(chǎng)地，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（4）審評(píng)期間變更處方，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（5）審評(píng)期間變更生產(chǎn)批量，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（6）審評(píng)期間變更直接接觸藥品的包裝材料和容器，需要重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

 

5. 原輔包

 

（1）制劑使用的原輔包未通過審評(píng)審批的，或原輔包的質(zhì)量不能滿足制劑要求的。

（2）關(guān)聯(lián)申報(bào)的原料藥與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批和/或BE批所用原料藥供應(yīng)商不一致，且關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批和/或BE批所用原料藥未經(jīng)過審評(píng)審批的。

（3）采用藥用輔料、化學(xué)試劑等作為原料藥申報(bào)制劑的。

 

6. 處方及生產(chǎn)工藝研究

 

（1）處方不合理或處方選擇依據(jù)不充分（如輔料的種類、用量無合理依據(jù)等），不能證明藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，需要變更處方或重新研究、生產(chǎn)新的批次并重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（2）生產(chǎn)工藝不合理或工藝研究存在較大缺陷（如滅菌工藝選擇不合理、未參考參比制劑設(shè)計(jì)功能性刻痕、過量投料依據(jù)不充分、工藝不穩(wěn)健、相容性和密封性研究結(jié)果不符合要求等），不能證明藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，需要變更生產(chǎn)工藝或重新研究、生產(chǎn)新的批次并重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（3）未提交生產(chǎn)工藝驗(yàn)證資料和/或無菌制劑未進(jìn)行無菌/滅菌驗(yàn)證的。

（4）注冊(cè)批批量不符合要求。

（5）采用多批亞批（如3批以上）合并的方式生產(chǎn)，增加了質(zhì)量可控風(fēng)險(xiǎn)且無合理依據(jù)的。

（6）同一個(gè)制劑申報(bào)不同的處方和/或生產(chǎn)工藝的（如一個(gè)制劑的上市許可申請(qǐng)包含濕法制粒工藝和干法制粒工藝兩種不同的制粒工藝）。

 

7. 質(zhì)量研究

 

（1）未對(duì)主要質(zhì)控項(xiàng)目（如有關(guān)物質(zhì)等）進(jìn)行研究或主要質(zhì)控項(xiàng)目的分析方法不合理、不可行（如分析方法不能反映藥品質(zhì)量），需要重新開發(fā)新的分析方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證、重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（2）研究結(jié)果顯示藥品的質(zhì)量不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和/或相關(guān)指導(dǎo)原則的要求且無合理理由的，或者質(zhì)量低于已上市同品種（如參比制劑），或者雜質(zhì)含量不可接受。

（3）未對(duì)含量超出鑒定限度的雜質(zhì)進(jìn)行定性研究。

（4）出現(xiàn)含量超過界定限度的雜質(zhì)，雜質(zhì)限度的制定依據(jù)不充分。

（5）乙醇制劑傾瀉試驗(yàn)結(jié)果顯示藥品存在安全風(fēng)險(xiǎn)的。

 

8. 穩(wěn)定性研究

 

（1）穩(wěn)定性考察樣品（如批次、批量不符合要求、包裝沒有代表性、樣品未在擬定商業(yè)化生產(chǎn)線生產(chǎn)等）、考察指標(biāo)（如未考察有關(guān)物質(zhì)等）、考察時(shí)間（如未按照指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)取樣時(shí)間點(diǎn)、考察時(shí)長不滿足申報(bào)或評(píng)價(jià)要求等）、考察條件（如直接選擇更嚴(yán)苛的考察條件且無充分依據(jù)等）不符合相關(guān)指導(dǎo)原則或評(píng)價(jià)的要求，需要重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的。

（2）穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不符合要求（超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度、質(zhì)量指標(biāo)發(fā)生顯著性變化、雜質(zhì)含量不可接受等），或者考察結(jié)果顯示藥品的質(zhì)量低于已上市同品種（如參比制劑）。

（3）長期穩(wěn)定性考察出現(xiàn)含量超過鑒定限度的新增雜質(zhì)，未對(duì)其進(jìn)行定性研究。

（4）長期穩(wěn)定性考察出現(xiàn)含量超過界定限度的雜質(zhì)，雜質(zhì)限度依據(jù)不充分的。

 

9. 申請(qǐng)豁免生物等效性研究的

 

處方組成、生產(chǎn)工藝、溶出曲線等關(guān)鍵質(zhì)量屬性對(duì)比研究不符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

 

10. 其他

 

申報(bào)資料顯示藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等存在較大缺陷的或不能證明藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的。