藥械組合產(chǎn)品是指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品。它們的主要作用可以通過(guò)藥品或醫(yī)療器械的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)，在慢性疾病管理、癌癥治療、心血管疾病等領(lǐng)域，都展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。
與單一的藥品和醫(yī)療器械相比，藥械組合產(chǎn)品通常具有更好的療效、安全性、使用便利性及患者用藥順應(yīng)性，因此市場(chǎng)需求持續(xù)增長(zhǎng)。
01 國(guó)內(nèi)外管理現(xiàn)狀
藥械組合產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)都有明確的定義和管理框架。國(guó)際上主要的監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)藥械組合產(chǎn)品有不同的規(guī)定和要求。
1.1 國(guó)際管理現(xiàn)狀
美國(guó)：藥械組合產(chǎn)品包括兩種或以上的產(chǎn)品組合，如器械+藥品、器械+生物制品、或藥品+生物制品。它們可以通過(guò)物理或化學(xué)方式組合成一個(gè)單一實(shí)體，或者聯(lián)合包裝，甚至單獨(dú)出售但標(biāo)示為聯(lián)合使用。
FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）負(fù)責(zé)監(jiān)管，并通過(guò)物理、化學(xué)或生物學(xué)的方式來(lái)判斷主要作用。菌和病毒。
歐盟：歐盟規(guī)定藥品與醫(yī)療器械組合而成的產(chǎn)品，如果在市場(chǎng)投放時(shí)作為一個(gè)整體被使用，則視為藥械組合產(chǎn)品。歐盟強(qiáng)調(diào)，某些給藥器具在與藥品組合使用時(shí)，如果給藥器具是專用且不可重復(fù)使用，則按照藥品管理；但如果器具僅在使用時(shí)與藥品組合，不作為整體，則不視為組合產(chǎn)品。
日本：日本定義藥械組合產(chǎn)品為兩種或以上的藥品、醫(yī)療器械或組織工程學(xué)產(chǎn)品的組合。產(chǎn)品既可以是“集合產(chǎn)品”也可以是“成套產(chǎn)品”，根據(jù)產(chǎn)品的主要功能決定其分類。
1.2 中國(guó)管理現(xiàn)狀
在中國(guó)，藥械組合產(chǎn)品的管理依據(jù)《藥品管理法》和《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》。具體管理分類依據(jù)產(chǎn)品的首要作用方式，即是藥理作用（藥品）還是物理作用（醫(yī)療器械）。中國(guó)對(duì)于以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品，主要按照第三類醫(yī)療器械進(jìn)行管理。此外，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》（2021年第52號(hào)）進(jìn)一步明確了藥械組合產(chǎn)品的屬性界定、注冊(cè)申報(bào)流程及相關(guān)法規(guī)。
02 申報(bào)資料要求
在藥械組合產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中，企業(yè)需要準(zhǔn)備并提交一系列詳細(xì)的申請(qǐng)資料。這些資料的準(zhǔn)備不僅幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)更好地理解產(chǎn)品的作用機(jī)制和安全性，也為產(chǎn)品的上市奠定了基礎(chǔ)。
以下是藥械組合產(chǎn)品在中國(guó)的屬性界定及注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中所需提交的主要申請(qǐng)資料要求：
1. 申請(qǐng)人屬性界定建議：申請(qǐng)人需要提供對(duì)于該藥械組合產(chǎn)品屬性界定的建議，即明確該產(chǎn)品是以藥品作用為主還是以醫(yī)療器械作用為主。
2. 組合產(chǎn)品的首要作用方式：申請(qǐng)人需詳細(xì)說(shuō)明該組合產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)預(yù)期用途的首要作用方式。即產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)最重要治療效果的作用方式是通過(guò)藥品的藥理作用（如藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝作用）還是通過(guò)醫(yī)療器械的物理作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。
3. 支持性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料：對(duì)于組合產(chǎn)品中發(fā)揮主要作用、部分發(fā)揮作用及不發(fā)揮作用的各個(gè)組成部分，申請(qǐng)人需要系統(tǒng)論證，并提供相應(yīng)的支持性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)支持。這些資料可以幫助證明組合產(chǎn)品的安全性、有效性及其作用機(jī)制。
4. 產(chǎn)品描述：包括組合產(chǎn)品的名稱、組成成分（所含成分及其劑量）、組合方式、預(yù)期用途、使用時(shí)與患者接觸的部位及接觸時(shí)間等詳細(xì)描述。此外，還需提供產(chǎn)品的示意圖和實(shí)物照片。
5. 作用機(jī)制：申請(qǐng)人需要詳細(xì)說(shuō)明藥械組合產(chǎn)品及其各組成部分的作用機(jī)制，解釋其如何發(fā)揮預(yù)期的治療或輔助效果。
6. 使用說(shuō)明書（或用戶手冊(cè)）：申請(qǐng)人需提供擬采用的使用說(shuō)明書或用戶手冊(cè)。這些文件應(yīng)包含產(chǎn)品的使用方法、適應(yīng)癥、禁忌癥、注意事項(xiàng)、警示、儲(chǔ)存條件等關(guān)鍵信息。
7. 組合產(chǎn)品各組成成分的來(lái)源：申請(qǐng)人需明確說(shuō)明組合產(chǎn)品中各個(gè)成分的來(lái)源，特別是藥品成分和醫(yī)療器械部分的生產(chǎn)過(guò)程、供應(yīng)鏈等信息，以確保其質(zhì)量和可追溯性。
8. 類似產(chǎn)品的監(jiān)管情況：如果國(guó)內(nèi)外已有類似或相關(guān)的產(chǎn)品上市，申請(qǐng)人需簡(jiǎn)要介紹這些產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)、組成、預(yù)期用途及管理屬性。這包括類似產(chǎn)品的監(jiān)管情況、適用類別及相關(guān)支持性資料。
9. 屬性界定申請(qǐng)表：這是申報(bào)流程中的重要文件，申請(qǐng)人需填寫詳細(xì)的屬性界定申請(qǐng)表，表中應(yīng)列出組合產(chǎn)品的組成成分、預(yù)期用途及申請(qǐng)人提出的屬性界定建議。
10. 進(jìn)口組合產(chǎn)品的相關(guān)資料：對(duì)于進(jìn)口藥械組合產(chǎn)品的屬性界定申請(qǐng)，申請(qǐng)人還需提交該產(chǎn)品在境外上市的相關(guān)資料，包括上市證書、產(chǎn)品的監(jiān)管類別及相關(guān)支持性資料，以供中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)參考。
這些資料的提交有助于監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)藥械組合產(chǎn)品進(jìn)行屬性界定，從而決定其是以藥品管理為主還是以醫(yī)療器械管理為主，最終推動(dòng)產(chǎn)品的注冊(cè)審批流程。
03 申報(bào)路徑
藥械組合產(chǎn)品的申報(bào)路徑主要依據(jù)產(chǎn)品的首要作用方式，即其最重要的治療效果是通過(guò)藥品的藥理作用還是通過(guò)醫(yī)療器械的物理作用實(shí)現(xiàn)。根據(jù)中國(guó)相關(guān)法規(guī)，藥械組合產(chǎn)品可以按照藥品或醫(yī)療器械的要求進(jìn)行申報(bào)，具體路徑如下：
3.1 按照藥品要求申報(bào)
適用范圍：如果藥械組合產(chǎn)品的首要作用方式是藥品的藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝作用，即以藥品為主的組合產(chǎn)品，應(yīng)按照藥品的管理要求進(jìn)行申報(bào)。
流程：此類產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)材料會(huì)由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心負(fù)責(zé)審評(píng)。在審評(píng)過(guò)程中，藥品成分的安全性、有效性及質(zhì)量控制性是審評(píng)的核心部分。如果組合產(chǎn)品中存在醫(yī)療器械部分，醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心也會(huì)對(duì)其進(jìn)行同步審評(píng)，確保組合產(chǎn)品整體的安全與有效性。
3.2 按照醫(yī)療器械要求申報(bào)
適用范圍：如果藥械組合產(chǎn)品的首要作用方式是通過(guò)物理作用或機(jī)械作用實(shí)現(xiàn)的醫(yī)療器械功能，即以醫(yī)療器械為主的組合產(chǎn)品，則應(yīng)按照醫(yī)療器械的管理要求進(jìn)行申報(bào)。
流程：這類產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)材料會(huì)由醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心負(fù)責(zé)牽頭審評(píng)。審評(píng)中心會(huì)重點(diǎn)審查醫(yī)療器械部分的安全性、有效性和質(zhì)量控制性。若其中藥品成分也發(fā)揮一定作用，則由藥品審評(píng)中心同步審評(píng)藥品部分。
3.3 聯(lián)合審評(píng)機(jī)制
適用范圍：對(duì)于藥品和醫(yī)療器械成分作用較為緊密、相輔相成的藥械組合產(chǎn)品，監(jiān)管部門會(huì)采用聯(lián)合審評(píng)的方式。
流程：在聯(lián)合審評(píng)模式下，藥品和醫(yī)療器械的技術(shù)審評(píng)中心會(huì)分別對(duì)其負(fù)責(zé)的部分進(jìn)行審評(píng)，并出具各自的審評(píng)報(bào)告。最后，由牽頭的審評(píng)機(jī)構(gòu)（藥品審評(píng)中心或醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心）匯總并得出整體審評(píng)結(jié)論，再交由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局相應(yīng)業(yè)務(wù)司進(jìn)行行政審批。
3.4 申報(bào)路徑的選擇依據(jù)
首要作用方式：決定申報(bào)路徑的最關(guān)鍵因素是藥械組合產(chǎn)品的首要作用方式。監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)根據(jù)產(chǎn)品發(fā)揮治療效果的主要機(jī)制，即藥理作用還是物理作用，來(lái)判斷其是按照藥品還是醫(yī)療器械進(jìn)行管理。
產(chǎn)品的安全性與有效性風(fēng)險(xiǎn)：申報(bào)路徑也與產(chǎn)品的安全性與有效性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估密切相關(guān)。如果藥品部分帶來(lái)最大的風(fēng)險(xiǎn)，則按照藥品管理；若醫(yī)療器械部分存在較大風(fēng)險(xiǎn)，則按照醫(yī)療器械管理。
通過(guò)上述不同申報(bào)路徑的選擇，監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠更精準(zhǔn)地評(píng)估藥械組合產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和效益，確保其符合上市標(biāo)準(zhǔn)。
04 醫(yī)療器械&藥品&藥械組合產(chǎn)品
在藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管中，明確醫(yī)療器械和藥品的定義是理解產(chǎn)品屬性界定的基礎(chǔ)，同時(shí)藥械組合產(chǎn)品的核心要義是判斷其管理方式的關(guān)鍵。
以下是對(duì)這兩個(gè)部分的詳細(xì)說(shuō)明：
4.1 醫(yī)療器械和藥品的定義
醫(yī)療器械的定義：根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》，醫(yī)療器械是指通過(guò)物理等非藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝的方式發(fā)揮主要作用的器具、設(shè)備、儀器或材料。雖然有些產(chǎn)品可能涉及這些作用方式，但僅作為輔助作用。例如，醫(yī)療器械通常用于：
疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護(hù)、治療或緩解；
生理結(jié)構(gòu)或生理過(guò)程的檢驗(yàn)、替代、調(diào)節(jié)或支持；
生命的支持或維持；
妊娠控制；
通過(guò)對(duì)來(lái)自人體的樣本進(jìn)行檢查，為醫(yī)療或診斷目的提供信息。
藥品的定義：根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或功能主治、用法和用量的物質(zhì)。這包括：
中藥、化學(xué)藥、生物制品等；
藥品通過(guò)藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝的方式發(fā)揮作用。
4.2 藥械組合產(chǎn)品的核心要義
藥械組合產(chǎn)品的核心要義在于其由藥品與醫(yī)療器械組成，并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)。
以下是藥械組合產(chǎn)品屬性界定的幾個(gè)核心要素：
藥械組合產(chǎn)品的定義：藥械組合產(chǎn)品是指由藥品和醫(yī)療器械共同組成的產(chǎn)品，并作為一個(gè)單一實(shí)體進(jìn)行生產(chǎn)。它們的管理屬性取決于產(chǎn)品的首要作用方式，即通過(guò)藥品的藥理作用還是醫(yī)療器械的物理作用實(shí)現(xiàn)其主要治療效果
首要作用方式的判斷：判斷藥械組合產(chǎn)品的屬性時(shí)，首要作用方式是核心要素。這意味著需要評(píng)估產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)最重要治療效果的方式是通過(guò)藥品的藥理、免疫學(xué)或代謝作用，還是通過(guò)醫(yī)療器械的物理作用。例如：
?以藥品為主：當(dāng)產(chǎn)品的主要功能通過(guò)藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝作用實(shí)現(xiàn)時(shí)（如藥品的吸收或釋放）。
?以醫(yī)療器械為主：當(dāng)產(chǎn)品的主要功能是通過(guò)物理或機(jī)械作用實(shí)現(xiàn)時(shí)（如器械的支撐或填充作用）。
支持性資料與科學(xué)依據(jù)：屬性界定的過(guò)程中，申請(qǐng)人需提供充分的科學(xué)依據(jù)，系統(tǒng)論證藥品和醫(yī)療器械成分在組合產(chǎn)品中的作用。支持性試驗(yàn)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)資料應(yīng)說(shuō)明每個(gè)組成成分在實(shí)現(xiàn)預(yù)期用途中的貢獻(xiàn)，以幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)確定產(chǎn)品的主要作用方式。
協(xié)同作用和互補(bǔ)性： 在一些藥械組合產(chǎn)品中，藥品和醫(yī)療器械成分可能相互作用，產(chǎn)生協(xié)同效果。例如，醫(yī)療器械可能增強(qiáng)藥品的效果，或藥品可能改善器械的功能。在這種情況下，需要對(duì)兩者的相互作用進(jìn)行詳細(xì)分析，以明確主要作用方式。
4.3 判定藥械組合產(chǎn)品管理屬性的關(guān)鍵要素
藥理與器械作用的平衡： 藥械組合產(chǎn)品的判定不僅依賴于藥理作用和物理作用的分析，還要考慮兩者之間的相互關(guān)系和具體表現(xiàn)。例如，某些產(chǎn)品可能通過(guò)藥理活性成分實(shí)現(xiàn)其治療效果，器械部分僅作為給藥工具；反之，器械的機(jī)械作用可能是主要的治療方式，藥品成分只起到輔助或局部作用。
安全性和有效性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估：對(duì)于藥械組合產(chǎn)品，還需考慮安全性和有效性風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源。如果產(chǎn)品的最大風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源是藥品成分，則可能需要按藥品管理；如果風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自器械部分，則按照醫(yī)療器械進(jìn)行管理。
通過(guò)這些定義和核心要義的明確，藥械組合產(chǎn)品的管理屬性能夠被更為準(zhǔn)確地界定。這確保了在復(fù)雜的產(chǎn)品組合中，不同成分的作用和風(fēng)險(xiǎn)能夠得到充分的考慮。
05 藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果
藥械組合產(chǎn)品的屬性界定是依據(jù)其首要作用方式（即藥品或醫(yī)療器械的主導(dǎo)功能）來(lái)確定其管理屬性。監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)產(chǎn)品的功能、成分和實(shí)現(xiàn)治療效果的方式，界定藥械組合產(chǎn)品是以藥品作用為主還是以醫(yī)療器械作用為主，并據(jù)此決定其管理方式。以下是幾類常見的藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果：
5.1 以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品
這些產(chǎn)品主要通過(guò)藥品成分的藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝作用發(fā)揮治療效果，醫(yī)療器械部分僅起到輔助作用。
典型案例包括：
肝細(xì)胞血液灌流裝置：該產(chǎn)品通過(guò)人源肝細(xì)胞的解毒功能和分泌功能，替代患者受損肝臟的功能，以治療肝功能衰竭。雖然使用了灌流裝置，但其首要作用是藥品的治療效果，因此歸類為以藥品為主的組合產(chǎn)品。
胰島素微納貼：該產(chǎn)品通過(guò)微針技術(shù)將胰島素遞送至皮下，發(fā)揮胰島素的藥理作用。盡管微針作為器械刺破皮膚發(fā)揮作用，但產(chǎn)品的首要作用是胰島素的藥效，因此被歸類為以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品。
硫酸慶大霉素膠原蛋白海綿：該產(chǎn)品利用硫酸慶大霉素的抗菌作用來(lái)防止感染，同時(shí)膠原蛋白海綿發(fā)揮輔助的止血作用，歸類為以藥品為主的組合產(chǎn)品。
5.2 以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品
這些產(chǎn)品主要通過(guò)醫(yī)療器械的物理或機(jī)械作用發(fā)揮功能，藥品部分僅起到輔助治療或支持作用。
典型案例包括：
注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液：該產(chǎn)品通過(guò)透明質(zhì)酸鈉的物理作用填充皮膚皺紋，并輔以局部麻醉藥的藥理作用。其主要功能是通過(guò)器械的填充作用，因此歸類為以醫(yī)療器械為主的組合產(chǎn)品。
含抗生素的生物補(bǔ)片：該產(chǎn)品主要通過(guò)豬膀胱基底膜和小腸粘膜的生物補(bǔ)片作用修復(fù)組織缺損，同時(shí)抗生素的抑菌作用為輔，歸類為以醫(yī)療器械為主的組合產(chǎn)品。
可誘導(dǎo)骨修復(fù)材料：該產(chǎn)品通過(guò)羥基磷灰石顆粒作為骨修復(fù)支架，并輔以特立帕肽促進(jìn)細(xì)胞增殖，主要功能是提供機(jī)械支架，因此歸類為以醫(yī)療器械為主。
5.3 不屬于藥械組合產(chǎn)品的情況
某些產(chǎn)品雖然包含藥品和醫(yī)療器械成分，但不符合藥械組合產(chǎn)品的定義，需按照藥品或醫(yī)療器械分別管理。
常見情形包括：
預(yù)充式注射器：例如預(yù)充式注射筆中雖然包含藥品，但因注射器的功能只是給藥工具，不視為藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)按照藥品管理。
急救包：包含醫(yī)療器械（如繃帶）和藥品（如止痛藥）的急救包中，各組成部分獨(dú)立包裝，不作為單一實(shí)體生產(chǎn)，因此不屬于藥械組合產(chǎn)品。
5.4 藥械組合產(chǎn)品的界定標(biāo)準(zhǔn):
這些產(chǎn)品主要通過(guò)醫(yī)療器械的物理或機(jī)械作用發(fā)揮功能，藥品部分僅起到輔助治療或支持作用。
典型案例包括：
首要作用方式：判斷產(chǎn)品的屬性時(shí)，關(guān)鍵是確定產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)治療效果的主要方式。如果是藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝作用為主，則按藥品管理；如果是物理或機(jī)械作用為主，則按醫(yī)療器械管理。
安全性和有效性風(fēng)險(xiǎn)：產(chǎn)品中引發(fā)最大安全性和有效性風(fēng)險(xiǎn)的部分，也會(huì)成為決定產(chǎn)品屬性的重要依據(jù)。例如，若醫(yī)療器械部分的風(fēng)險(xiǎn)較大，則優(yōu)先按照醫(yī)療器械管理。
總的來(lái)說(shuō)，藥械組合產(chǎn)品的屬性界定需要綜合考慮產(chǎn)品的主要作用方式、各成分的功能及其在治療中的協(xié)同作用，以確保其管理屬性的正確劃分。
06 界定典型案例
在實(shí)際應(yīng)用中，不同類型的藥械組合產(chǎn)品依據(jù)其主要作用方式歸類為以藥品或醫(yī)療器械為主的產(chǎn)品，以下是一些典型案例：
6.1 以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品
人肝細(xì)胞血漿灌流器：該產(chǎn)品通過(guò)人源肝細(xì)胞的藥理作用替代肝臟功能，治療肝功能衰竭。雖然使用了灌流器的物理功能，但主要作用是肝細(xì)胞的解毒和分泌功能，因此歸類為以藥品為主的組合產(chǎn)品。
胰島素微納貼：該產(chǎn)品由絲素蛋白實(shí)心微針和胰島素組成，微針通過(guò)穿透皮膚釋放胰島素，發(fā)揮藥理作用，因此該產(chǎn)品歸類為以藥品為主的組合產(chǎn)品。
6.2 以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品
注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液：該產(chǎn)品主要通過(guò)透明質(zhì)酸鈉填充皺紋的物理作用進(jìn)行皮膚改善，同時(shí)輔以局麻藥的藥理作用，因此被歸類為以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品。
可誘導(dǎo)骨修復(fù)材料：該產(chǎn)品通過(guò)羥基磷灰石顆粒作為骨生長(zhǎng)支架，特立帕肽輔助細(xì)胞黏附與增殖，雖然使用了藥物輔助作用，但整體歸類為以醫(yī)療器械為主。
結(jié) 論
藥械組合產(chǎn)品是一類特殊的醫(yī)療產(chǎn)品，全球各國(guó)針對(duì)其定義和管理方式有所不同。管理機(jī)構(gòu)會(huì)根據(jù)產(chǎn)品的主要作用方式，來(lái)決定它們是按照藥品還是醫(yī)療器械進(jìn)行管理。通過(guò)多個(gè)實(shí)際案例的分享可以看出，在分類過(guò)程中，產(chǎn)品的首要作用方式以及對(duì)人體的主要影響起到關(guān)鍵作用，決定了藥械組合產(chǎn)品的管理屬性。
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