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2025年12月05日，在CDE舉辦的第十二期藥審云課堂上，CDE分享了我國(guó)藥品監(jiān)管框架和監(jiān)管理念、審評(píng)審批機(jī)制改革、新藥研發(fā)策略等關(guān)鍵內(nèi)容，期間并對(duì)多個(gè)問(wèn)題進(jìn)行答疑。

具體議題：

 

創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)溝通交流及受理常見(jiàn)問(wèn)題

 

治療用生物制品關(guān)鍵問(wèn)題考慮

 

先進(jìn)治療藥品臨床審評(píng)中常見(jiàn)問(wèn)題及相關(guān)考慮

 

生物制品上市后變更研究的考慮及案例分析

 

納米藥物審評(píng)相關(guān)要求

 

培訓(xùn)期間對(duì)多個(gè)問(wèn)題進(jìn)行答疑，如下：

 

一、創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)溝通交流及受理常見(jiàn)問(wèn)題

 

問(wèn)題：關(guān)于溝通渠道方面，藥審中心已經(jīng)建立了多渠道多層次的溝通交流的模式。

 

答復(fù): 是的，藥審中心已建立多渠道多層次溝通交流模式。申請(qǐng)人可根據(jù)品種具體情況聯(lián)系：

 

有審評(píng)品種的具體問(wèn)題，可電話或郵件聯(lián)系適應(yīng)癥的項(xiàng)目管理人員（審批業(yè)務(wù)咨詢：周一、周三、周五；受理咨詢：周二、周四）；

 

有關(guān)鍵研究階段的重大技術(shù)問(wèn)題，可提出溝通交流會(huì)議申請(qǐng)；

 

對(duì)創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)，可按中心通知要求提出受理靠前服務(wù)，提前解決受理中的問(wèn)題。

 

問(wèn)題 ：在創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段，對(duì)于要增加的規(guī)格如何申請(qǐng)？有無(wú)補(bǔ)充申請(qǐng)的提交通道？

 

答復(fù)：根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》第 29 條，在藥物臨床試驗(yàn)期間，發(fā)生藥物臨床試驗(yàn)方案變更、非臨床或者藥學(xué)變化，或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應(yīng)當(dāng)按規(guī)定參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，充分評(píng)估對(duì)受試者安全的影響；若可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)，相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則可在藥審中心網(wǎng)站查詢。

 

問(wèn)題：申請(qǐng)人有再審品種相關(guān)具體問(wèn)題，可通過(guò)哪些渠道咨詢？

 

答復(fù)：可電話或郵件聯(lián)系項(xiàng)目管理人；咨詢電話有明確分工，周一、周三、周五為審批業(yè)務(wù)咨詢，周二、周四為受理咨詢；若有關(guān)鍵研究階段的重大技術(shù)問(wèn)題，可提出溝通交流會(huì)議申請(qǐng)；針對(duì)創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)等，可按中心通知要求申請(qǐng)受理靠前服務(wù)，提前解決受理環(huán)節(jié)問(wèn)題。

二、治療用生物制品關(guān)鍵問(wèn)題考慮

 

問(wèn)題：何時(shí)會(huì)發(fā)布生物制品 IND 藥學(xué)資料撰寫(xiě)要求的正式版本，現(xiàn)在是否可以參考征求意見(jiàn)稿進(jìn)行藥學(xué)資料的撰寫(xiě)？

 

答復(fù)：目前生物制品 IND 申請(qǐng)的藥學(xué)資料撰寫(xiě)要求處于空白狀態(tài)，藥審中心正積極推動(dòng)相關(guān)指南的修訂及發(fā)布工作，建議業(yè)界持續(xù)關(guān)注。征求意見(jiàn)稿涵蓋了創(chuàng)新型重組蛋白產(chǎn)品、ADC 類產(chǎn)品、生物類似藥等申報(bào)量較多的品類，其中明確 ADC 類產(chǎn)品的小分子和裸抗藥學(xué)資料需與原液、制劑章節(jié)并列提供，生物類似藥的相似性相關(guān)內(nèi)容需在區(qū)域性信息中提供。該文件基于內(nèi)部試行的信息匯總表，結(jié)合各類產(chǎn)品特點(diǎn)撰寫(xiě)，目的是規(guī)范 IND 申報(bào)資料中藥學(xué)資料總結(jié)的撰寫(xiě)。建議申請(qǐng)人可參考該征求意見(jiàn)稿撰寫(xiě)資料，若為首次案例申報(bào)，按其要求完成資料總結(jié)撰寫(xiě)并遞交后，無(wú)需再撰寫(xiě)信息匯總表，同時(shí)需留意正式版本的發(fā)布。

 

問(wèn)題：ADC 類產(chǎn)品裸抗、ADC 原液和制劑由企業(yè)自行生產(chǎn)，小分子部分委托生產(chǎn)，是否屬于分段生產(chǎn)？

 

答復(fù)：在 ADC 類產(chǎn)品中，抗體大多起靶向作用，小分子才是發(fā)揮藥效的核心組分，藥審中心已將小分子定義為中間產(chǎn)品。目前分段生產(chǎn)試點(diǎn)品種的常見(jiàn)分段類型均為小分子相關(guān)分段，這與 ADC 類產(chǎn)品的特點(diǎn)及行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)相符，因此小分子委托生產(chǎn)屬于分段生產(chǎn)。

 

三、先進(jìn)治療藥品臨床審評(píng)中常見(jiàn)問(wèn)題及相關(guān)考慮

 

問(wèn)題：創(chuàng)新藥的非正式臨床研究數(shù)據(jù)可以納入 NDA 申請(qǐng)資料嗎？CDE 是否鼓勵(lì)創(chuàng)新藥的非正式臨床研究？

 

答復(fù)：若這里的 “非正式臨床研究” 指非注冊(cè)臨床研究或研究者發(fā)起的 IIT（即研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)）研究，該類研究并不在 CDE 的監(jiān)管范圍內(nèi)，因此無(wú)法就其是否可納入 NDA 申請(qǐng)資料、是否受鼓勵(lì)等問(wèn)題進(jìn)行答復(fù)。

 

四、生物制品上市后變更研究的考慮及案例分析

 

問(wèn)題：藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更該如何判定變更等級(jí)及開(kāi)展研究？

 

答復(fù)：若為完全復(fù)制生產(chǎn)線，過(guò)程控制和工藝無(wú)變化，屬于中等變更；若涉及設(shè)備、物料等關(guān)聯(lián)變更，可能導(dǎo)致工藝參數(shù)和控制要求改變，進(jìn)而影響工藝控制能力或產(chǎn)品質(zhì)量，需基于變更內(nèi)容開(kāi)展相關(guān)研究。需依據(jù)相關(guān)指南，根據(jù)變更情況判斷是否要開(kāi)展表征及驗(yàn)證研究，以及全面的工藝、質(zhì)量和穩(wěn)定性可比性研究。若變更前后產(chǎn)品質(zhì)量屬性可比，比如僅因賴氨酸殘基導(dǎo)致堿性峰變化，且經(jīng)分析不影響產(chǎn)品安全、有效及活性，可認(rèn)可藥學(xué)可比性，無(wú)需額外開(kāi)展非臨床和臨床可比性研究；若部分質(zhì)量屬性的影響無(wú)法基于現(xiàn)有知識(shí)判斷，則需進(jìn)一步開(kāi)展非臨床等相關(guān)研究，具體需結(jié)合企業(yè)對(duì)產(chǎn)品及工藝的認(rèn)知綜合判定。

 

問(wèn)題：輔料相關(guān)變更該如何評(píng)估，比如聚山梨酯 80 標(biāo)準(zhǔn)由高變低是否屬于重大變更？

 

答復(fù)：輔料變更的評(píng)估需結(jié)合輔料類型、在處方及工藝中的作用、自身質(zhì)量穩(wěn)定性等因素：

 

若輔料質(zhì)量穩(wěn)定，用途為調(diào)節(jié) pH 等基礎(chǔ)功能，且為 A 級(jí)備案輔料，其變更通常屬于微小變更；

 

以聚山梨酯 80 為例，該輔料影響產(chǎn)品穩(wěn)定性，且對(duì)不溶性微粒、可見(jiàn)異物等安全性指標(biāo)及產(chǎn)品氧化等翻譯后修飾相關(guān)屬性有重要影響，若其標(biāo)準(zhǔn)由高變低，可能影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性及活性，此類變更屬于重大變更，企業(yè)需基于此開(kāi)展深入研究。

 

問(wèn)題：基于風(fēng)險(xiǎn)有效降低變更等級(jí)需要開(kāi)展哪些工作？

 

答復(fù)：需建立完善的質(zhì)量控制體系，能夠有效識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)；具備相關(guān)變更經(jīng)驗(yàn)，有縮小規(guī)模的數(shù)據(jù)支持；制定完善的變更可比性研究計(jì)劃及規(guī)范的驗(yàn)收可比性標(biāo)準(zhǔn)，在與藥審中心達(dá)成共識(shí)的基礎(chǔ)上，可申請(qǐng)降低變更等級(jí)。

 

問(wèn)題：補(bǔ)充申請(qǐng)目前是否需要按 CTD 資料格式去整理？

 

答復(fù)：目前藥審中心對(duì)上市后變更補(bǔ)充申請(qǐng)的資料整理格式無(wú)明確強(qiáng)制要求，既可以按 CTD 格式整理，也可沿用原五號(hào)資料格式。若選擇 CTD 格式，建議提交完整申報(bào)資料，可在資料各部分前列出對(duì)比表或在 S（藥學(xué)）、P（非臨床）等章節(jié)前說(shuō)明與原始申報(bào)資料的差異，明確工藝等方面的具體變更點(diǎn)，方便審評(píng)人員針對(duì)性查詢。

 

五、納米藥物審評(píng)相關(guān)要求

 

問(wèn)題：納米創(chuàng)新藥物和仿制藥的質(zhì)量研究思路有何不同？

 

答復(fù)：藥審中心發(fā)布的納米藥物質(zhì)量控制指導(dǎo)原則主要針對(duì)創(chuàng)新藥物，可提供全面的研究指引；而納米仿制藥需以原研或參比制劑為參照進(jìn)行對(duì)比研究，具體研究思路因品種而異，相關(guān)問(wèn)題可咨詢質(zhì)量控制指導(dǎo)原則指導(dǎo)組成員及藥學(xué)專業(yè)審評(píng)人員。

 

問(wèn)題：紫杉醇納米制劑相關(guān)指導(dǎo)原則何時(shí)出臺(tái)，為何國(guó)內(nèi)相關(guān)品種不能列入?yún)⒈戎苿芊窈?jiǎn)化其臨床研究？

 

答復(fù)：

 

并非所有藥品都會(huì)出臺(tái)專屬個(gè)藥指導(dǎo)原則，目前納米藥物領(lǐng)域僅出臺(tái)了 3 個(gè)個(gè)藥指導(dǎo)原則，部分品種因暫未達(dá)到制定指導(dǎo)原則的成熟度等原因，暫未發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)原則；

 

參比制劑的認(rèn)定由藥審中心一致性評(píng)價(jià)小組按嚴(yán)格程序開(kāi)展，有明確的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)和流程，具體情況可與該小組溝通；

 

納米藥物臨床研究能否簡(jiǎn)化需結(jié)合具體品種的特性、關(guān)注點(diǎn)及潛在風(fēng)險(xiǎn)綜合判定，無(wú)法統(tǒng)一答復(fù)，相關(guān)問(wèn)題可與對(duì)應(yīng)專業(yè)審評(píng)團(tuán)隊(duì)溝通。