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摘 要： 建立超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定聚醚醚酮（PEEK）材料中芥酸酰胺和三（2，4-二-叔丁基苯基）磷酸酯的含量。取PEEK樣品6.0 g，加入20 mL乙醇，在37 ℃下浸提9 d。以ACQUITY UPLC BEH Shield RP18色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7μ m）為分離柱，流動(dòng)相為0.02%甲酸溶液-乙腈，梯度洗脫，流量為0.3 mL/min，柱溫為40 ℃，進(jìn)樣體積為5 μL，用標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量。芥酸酰胺和三（2，4-二-叔丁基苯基）磷酸酯的質(zhì)量濃度分別在9.52～952.07 μg/L和0.99～99.45 μg/L范圍內(nèi)與色譜峰面積線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)均不小于0.999 0，方法檢出限分別為16、 1.6 μg/kg，定量限分別為32、 3.2 μg/kg。樣品加標(biāo)平均回收率分別為102%和112%，測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為4.3%和5.0%（n=6）。該方法操作簡便，可用于聚醚醚酮中芥酸酰胺和三（2，4-二-叔丁基苯基）磷酸酯的含量測定及質(zhì)量控制。

 

關(guān)鍵詞： 高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法； 聚醚醚酮； 芥酸酰胺； 三（2，4-二-叔丁基苯基）磷酸酯

 

隨著人口老齡化加劇，我國植入性醫(yī)療器械行業(yè)的產(chǎn)值顯著增長，可用于治療特定疾病或恢復(fù)功能的人工關(guān)節(jié)、假肢、牙種植體、心臟起搏器、人工耳蝸等植入性醫(yī)療器械需求量增大[1?2]。聚醚醚酮（PEEK）材料憑借優(yōu)異的生物相容性，在骨科、整形外科、心臟外科等領(lǐng)域[3]得到廣泛應(yīng)用，可用于制作人工關(guān)節(jié)、椎間融合器、心臟瓣膜等植入性醫(yī)療器械。這類產(chǎn)品通常需長期植入人體，臨床接觸途徑可能涉及血液或人體組織，因此材料中任何潛在有害物質(zhì)的釋放，都直接關(guān)系到患者的健康與安全。

 

芥酸酰胺作為一種優(yōu)良的潤滑劑，可以改善PEEK材料加工時(shí)的流動(dòng)性和脫模性[4]。同時(shí)，為了提高PEEK材料的抗氧化能力，會(huì)在其中加入抗氧劑，如抗氧劑168等[5]。研究表明，芥酸酰胺具有顯著的生物效應(yīng)，能使小鼠行動(dòng)變緩，認(rèn)知能力下降[6]。此外，其降解產(chǎn)物能夠直接或間接促進(jìn)有害物質(zhì)形成，具有潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)，這一發(fā)現(xiàn)已在相關(guān)研究中得到證實(shí)[7?8]?？寡鮿╇m然可以防止材料氧化損傷，但過量攝入?yún)s可能帶來毒性與癌癥風(fēng)險(xiǎn)。歐洲藥典明確規(guī)定，抗氧化劑在聚合物中的添加量不得超過3 mg/g[9]。

 

目前，針對芥酸酰胺的檢測方法主要有氣相色譜法[10?12]、氣相色譜-質(zhì)譜法[13]、高效液相色譜法[14]、液相色譜-質(zhì)譜法[15]等，但上述方法主要針對的是聚合物薄膜材料中的芥酸酰胺，且普遍存在靈敏度偏低、檢測時(shí)間長等缺點(diǎn)[16]。目前對于PEEK材料中芥酸酰胺的檢測方法未見報(bào)道。關(guān)于抗氧化劑168的檢測方法及其遷移行為的研究已相當(dāng)廣泛，主要采用高效液相色譜(HPLC)法[17?18]。抗氧劑168在生產(chǎn)加工及實(shí)際應(yīng)用過程中，會(huì)被氧化為三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯，PEEK材料在經(jīng)受紫外線照射或加熱等處理時(shí)可能會(huì)加速這一反應(yīng)的發(fā)生，而目前未見測定該氧化產(chǎn)物的相關(guān)報(bào)道，因此測定PEEK材料中三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯具有重要意義。筆者建立了液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定PEEK材料中芥酸酰胺和三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯的溶出量，實(shí)現(xiàn)了PEEK材料中芥酸酰胺與三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯兩種關(guān)鍵添加劑的準(zhǔn)確測定。該方法操作簡單、靈敏度高，為科學(xué)評價(jià)PEEK材料的安全性提供了可靠的技術(shù)參考。

 

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

高效液相色譜飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用儀：VION型，美國沃特世公司。電子分析天平：XS205DU型，感量分別為0.01、0.1 mg，瑞士梅特勒-托利多儀器集團(tuán)。芥酸酰胺標(biāo)準(zhǔn)品：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為88.4%，批號為STBD3396 V，德國達(dá)姆施塔特默克集團(tuán)。三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯標(biāo)準(zhǔn)品：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.27%，批號為4-LIJ-151-1，維百奧(北京)生物科技有限公司。乙腈：HPLC MS級，賽默飛世爾科技(中國)有限公司。乙醇：色譜純，德國默克股份兩合公司。PEEK材料樣品：為某企業(yè)提供固體樣品。實(shí)驗(yàn)用水為超純水，符合GB/T 6682—2008《分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法》中一級水要求。

1.2 儀器工作條件

1.2.1 色譜儀

色譜柱：ACQUITY UPLC BEH Shield RP18柱[100 mm×2.1 mm，1.7 μm，沃特世科技(上海)有限公司]；柱溫：40 ℃；進(jìn)樣體積：5 μL；流動(dòng)相：A相為0.02%甲酸溶液，B相為乙腈，流量為0.3 mL/min；洗脫方式：梯度洗脫；洗脫程序：0～14 min時(shí)A相體積分?jǐn)?shù)由60%降至30%，14～22 min時(shí)A相體積分?jǐn)?shù)由30%降至10%，22～30 min時(shí)A相體積分?jǐn)?shù)由10%降至0%，30～35 min時(shí)A相體積分?jǐn)?shù)保持0%，35～36 min時(shí)A相體積分?jǐn)?shù)由0%升至60%，36～40 min時(shí)A相體積分?jǐn)?shù)保持60%。

1.2.2 質(zhì)譜儀

電離源：電噴霧離子源(ESI)；檢測方式：MS；掃描方式：正離子模式；分析模式：分辨率模式；毛細(xì)管電壓：2.5 kV；離子源溫度：100 ℃；去溶劑化溫度：400 ℃；進(jìn)樣錐氣體流量：50 L/h；去溶劑化氣體流量：800 L/h；芥酸酰胺提取離子[M+H]+：338.340 1，三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯提取離子[M+H]+：663.454 1。

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 溶液配制標(biāo)準(zhǔn)

儲(chǔ)備溶液：精密稱取芥酸酰胺標(biāo)準(zhǔn)品10.77 mg、三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯標(biāo)準(zhǔn)品10.12 mg，分別置于10 mL容量瓶中，均加入乙腈溶解并定容至標(biāo)線，混勻，即得質(zhì)量濃度為0.95 g/L的芥酸酰胺標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液和質(zhì)量濃度為0.99 g/L的三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液?；旌蠘?biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液：精密量取芥酸酰胺標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液1.0 mL、三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液0.1 mL，置于同一只10 mL容量瓶中，用乙腈稀釋至標(biāo)線，混勻。其中，芥酸酰胺、三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯的質(zhì)量濃度分別為95.21、9.94 mg/L?；旌蠘?biāo)準(zhǔn)中間溶液：精密量取混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液0.1 mL于10 mL容量瓶中，用乙腈稀釋至標(biāo)線，混勻。其中，芥酸酰胺、三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯的質(zhì)量濃度分別為952.07、99.45 μg/L。系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液：精密量取混合標(biāo)準(zhǔn)中間溶液0.1、0.5、1.0、5.0、10.0 mL，分別置于5只10 mL容量瓶中，用乙腈稀釋至標(biāo)線，混勻，即得芥酸酰胺的質(zhì)量濃度分別為9.52、47.60、95.21、476.03、952.07 μg/L，三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯的質(zhì)量濃度分別為0.99、4.97、9.94、49.72、99.45 μg/L的系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液。

1.3.2 樣品處理

精密稱取PEEK樣品6.0 g，置于50 mL錐形瓶中，加入20 mL乙醇，密閉，在37 ℃下浸提9 d，浸提液過0.22 μm濾膜，即得樣品溶液。另取20 mL乙醇，置于50 mL錐形瓶中，密閉，在37 ℃下浸提9 d，浸提液過0.22 μm濾膜，得空白溶液。

1.3.3 定量方法

按照1.2儀器工作條件，分別測定系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液和樣品溶液，以系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液中芥酸酰胺和三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯的色譜峰面積為縱坐標(biāo)，以相應(yīng)的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)工作曲線，用保留時(shí)間和特征離子定性，用標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量。

 

2 結(jié)果與討論

2.1 提取溶劑選擇

芥酸酰胺和三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯均不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑。分別以乙醇、正己烷為提取溶劑，提取樣品中的芥酸酰胺和三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯，按1.2儀器工作條件測定，考察不同提取溶劑的提取效果，結(jié)果見表1。由表1可知，以乙醇為提取溶劑時(shí)，芥酸酰胺和三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯的溶出量較大，因此選擇乙醇作為提取溶劑。

表1   不同提取溶劑時(shí)的測定結(jié)果

Tab. 1   Determination results of different extraction solvents

 

2.2 浸提時(shí)間

精密稱取PEEK樣品6.0 g，置于50 mL錐形瓶中，加入20 mL乙醇，在37 ℃下對樣品進(jìn)行浸提，采用極限浸提的方式確定浸提時(shí)間。根據(jù)GB/T 16886.18—2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)　第18部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中醫(yī)療器械材料的化學(xué)表征》中極限浸提的規(guī)定，以后續(xù)浸提液中可浸提物總色譜峰面積小于首次浸提的10%作為確定極限浸提的依據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利用乙醇在37 ℃條件下浸提時(shí)，浸提9 d可達(dá)到極限浸提，因此選擇浸提時(shí)間為9 d。

2.3 色譜條件選擇

分別考察0.1%甲酸溶液-乙腈、0.02%甲酸溶液-乙腈、水-乙腈3種不同流動(dòng)相體系時(shí)目標(biāo)物的分離效果。結(jié)果表明，以0.02%甲酸溶液-乙腈為流動(dòng)相時(shí)，各組分出峰時(shí)間適中，分離度符合要求，故選擇0.02%甲酸溶液-乙腈為流動(dòng)相體系?？疾焐V柱溫度分別為35、40、45 ℃時(shí)的色譜峰形和分離度。結(jié)果表明，在上述溫度下，各組分色譜峰沒有顯著差異，故選擇柱溫為40 ℃。

2.4 專屬性試驗(yàn)

取空白溶液、混合標(biāo)準(zhǔn)溶液、加標(biāo)樣品溶液分別進(jìn)樣測定，提取離子色譜圖如圖1所示。

圖1   空白溶液、混合標(biāo)準(zhǔn)溶液和加標(biāo)樣品溶液提取離子色譜圖

Fig. 1   Extraction ion chromatograms of blank solution，mixed standard solution，and spiked sample solution

由圖1可以看出，芥酸酰胺保留時(shí)間為23.99 min、三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯保留時(shí)間為29.65 min，空白溶劑對目標(biāo)物的測定無干擾，表明該方法滿足分析要求。

2.5 線性方程和檢出限

按照1.2儀器工作條件，測定系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液，以目標(biāo)物質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，以對應(yīng)的色譜峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)工作曲線，計(jì)算得芥酸酰胺的線性方程為y=8 627.13x-25 870.60，相關(guān)系數(shù)為0.999 0；三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯的線性方程為y=133 405.39x+71 297.68、相關(guān)系數(shù)為0.999 9。表明芥酸酰胺和三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯的質(zhì)量濃度分別在9.52～952.07、0.99～99.45 μg/L范圍內(nèi)與色譜峰面積線性關(guān)系良好。精密量取混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液，用乙腈稀釋，按照1.2儀器工作條件測定，分別以3倍信噪比和10倍信噪比對應(yīng)的質(zhì)量濃度確定方法檢出限和定量限，根據(jù)取樣質(zhì)量和定容體積換算成樣品中的含量，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)(μg/kg)表示。計(jì)算得芥酸酰胺的檢出限及定量限分別為16、32 μg/kg，三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯的檢出限及定量限分別為1.6、3.2 μg/kg。

2.6 樣品加標(biāo)回收與精密度試驗(yàn)

通過樣品加標(biāo)回收試驗(yàn)測定芥酸酰胺和三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯的回收率，來考察測定方法的精密度和準(zhǔn)確度。將樣品浸提液進(jìn)行適當(dāng)稀釋后，平行移取6份，分別加入一定質(zhì)量濃度的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液，按照1.2儀器工作條件分別進(jìn)行測定，結(jié)果見表2。由表2可知，芥酸酰胺的平均回收率為102%，測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為4.3%；三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯的平均回收率為112%，測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為5.0%。表明該方法的準(zhǔn)確度和精密度滿足測定要求。

表2   樣品加標(biāo)回收與精密度試驗(yàn)結(jié)果

Tab.2   Results of samples spiked recovery and precision test

 

3 結(jié)論

(1) 建立了超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定PEEK材料中芥酸酰胺和三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯的溶出量。該方法簡單，靈敏度高，能夠準(zhǔn)確測定PEEK材料中芥酸酰胺和三(2，4-二-叔丁基苯基)磷酸酯的溶出量。(2) 采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對樣品進(jìn)行檢測，可顯著降低樣品基質(zhì)對目標(biāo)分析物的干擾，確保測定結(jié)果具有良好的可靠性和穩(wěn)定性。(3) 目前，該方法尚未涵蓋對不同用途的聚醚醚酮材料進(jìn)行檢測。尤其需要選取具有代表性的樣品，對所建立的方法展開驗(yàn)證工作，以此提升該方法對聚醚醚酮材料檢測的適用性與可靠性。

 

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