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摘要

越來越多的靶向前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的新型調(diào)脂藥物進入臨床研發(fā)和應(yīng)用中，為降脂治療提供了更多的選擇。目前，已獲批上市及在研的單克隆抗體類及小干擾核糖核酸類藥物的臨床給藥方案有多種選擇，不同藥物的體內(nèi)過程各異，特定給藥方案的制定需要基于藥物本身的體內(nèi)過程特點及實際研究數(shù)據(jù)進行充分的臨床藥理學(xué)和（或）定量藥理學(xué)研究，并經(jīng)過確證性臨床研究的驗證。本文通過梳理國內(nèi)外已上市的新型調(diào)脂藥物的臨床藥理學(xué)特征和藥動學(xué)/ 藥效學(xué)（PK/PD）關(guān)系，并結(jié)合公開發(fā)表的相關(guān)文獻信息，闡述不同類別新型調(diào)脂藥物在進行劑量選擇時的臨床藥理學(xué)考慮，以期為相關(guān)藥品的臨床開發(fā)提供思路。

低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C） 在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用， 與動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）風(fēng)險密切相關(guān)。薈萃分析顯示，LDL-C 每降低1 mmol/L，ASCVD 事件降低20%~23%[1]，《中國血脂管理指南（2023 年）》中推薦LDL-C作為血脂干預(yù)的首要目標[2]。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）可與肝細胞表面的LDL 受體（LDL receptor，LDLR） 結(jié)合形成復(fù)合物，復(fù)合物經(jīng)內(nèi)吞作用進入肝臟細胞內(nèi)并在溶酶體上被降解，使肝細胞表面LDLR 減少，從而使進入肝臟代謝的LDL-C減少，導(dǎo)致血液中LDL-C 水平增高[3]。靶向PCSK9 的新型調(diào)脂藥物通過阻斷PCSK9 與LDLR 的結(jié)合，可減少LDLR 被肝細胞內(nèi)的溶酶體降解，從而間接促進LDL-C 的清除。

PCSK9 靶點從遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)到藥理學(xué)活性確證， 再到PCSK9 抑制劑成功研發(fā)上市，歷時不到20 年，是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到臨床研究成功轉(zhuǎn)化的典范。目前， 已上市的此類藥物包括抗體類和小干擾核糖核酸（small interfering ribonucleic acid，siRNA）類兩種類型?？贵w類藥物通過與PCSK9 靶向結(jié)合，阻斷PCSK9 與LDLR 形成復(fù)合物來發(fā)揮作用，相關(guān)臨床研究顯示，抗體類PCSK9 抑制劑可使循環(huán)系統(tǒng)中LDL-C 水平降低約60%[4-7]，我國已獲批上市的抗體類PCSK9 抑制劑有依洛尤單抗注射液、阿利西尤單抗注射液、托萊西單抗注射液、伊努西單抗注射液、昂戈瑞西單抗注射液和注射用瑞卡西單抗；siRNA 類藥物通過抑制PCSK9 蛋白的表達來發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂的作用，已上市的英克司蘭鈉注射液半年給藥一次可有效地使LDL-C 水平自基線降低約50%[8]。

靶向PCSK9 的新型調(diào)脂藥物在藥動學(xué)（pharmacokinetic，PK）、藥效學(xué)（pharmacodynamic，PD）、PK/PD 關(guān)系等方面具有顯著特征，本文梳理了國內(nèi)外已上市靶向PCSK9 的調(diào)脂藥物的相關(guān)內(nèi)容，以期為此類靶點藥物的臨床開發(fā)提供思路。

1 靶向PCSK9 的抗體類藥物的臨床藥理學(xué)特征

1.1 PK 特征

靶向PCSK9 的抗體類藥物皮下注射后約3~9 天達到峰濃度， 不同產(chǎn)品之間達峰時間略有差異。通常靶向PCSK9的抗體類藥物可在腹部、大腿或上臂進行皮下注射， 可采取不同注射部位輪換給藥， 相關(guān)產(chǎn)品群體藥動學(xué)（population pharmacokinetics，PopPK）分析顯示，不同給藥部位未顯著影響PK 暴露水平。不同產(chǎn)品的絕對生物利用度在50%~85% 范圍內(nèi)存在一定差異。

皮下給藥后PCSK9 單抗主要在血液循環(huán)系統(tǒng)中分布。目前，國內(nèi)批準上市的靶向PCSK9的單抗藥物中， 消除半衰期為11~27 天。低濃度時主要通過與靶點介導(dǎo)消除（target-mediated drug disposition，TMDD）， 高濃度時主要通過非特異性蛋白降解途徑消除[5-7]。TMDD 在藥物清除中的比重可根據(jù)PCSK9單抗在循環(huán)系統(tǒng)中的暴露水平而不同。PopPK 模型預(yù)測[9] 顯示，單次皮下注射140 mg 依洛尤單抗時，約77% 的藥物通過TMDD 清除，半衰期為11.4 天；單次皮下注射420 mg 時，約51% 的藥物通過TMDD 消除，半衰期為16.8 天。目前，已上市的PCSK9 單抗藥物均被觀察到雙相消除特征，由于單抗類藥物的長消除半衰期特征，可較口服給藥顯著延長給藥間隔。

1.2 PK 的內(nèi)在影響因素

種族、年齡、性別等因素通常不影響此類藥物PK 特征，高體重和低體重人群對于中位體重人群的PK 暴露可能會存在顯著差異，但由于此類藥物安全性較好，擬定劑量通常是過飽和劑量，規(guī)律接受藥物治療的情況下，體重對安全和療效影響相對較小。依洛尤單抗在肝功能不全患者的研究中觀察到暴露量降低， 阿利西尤單抗的PopPK 中觀察到輕、中度腎功能不全患者的暴露量有所增加，國內(nèi)獲批上市的托萊西單抗注射液、伊努西單抗注射液和昂戈瑞西單抗注射液等的說明書顯示雖未開展獨立的肝/腎功能不全人群的PK 研究，但PopPK 均未見肌酐清除率或輕、中度肝功能損傷對PK 暴露水平產(chǎn)生顯著影響。從總體臨床研究中LDL-C 的控制情況來看，治療效果似乎并未受到輕、中度肝/腎功能不全的顯著影響，已上市的PCSK9 單抗說明書顯示這些產(chǎn)品在輕、中度肝/ 腎功能不全患者中可不進行劑量調(diào)整，但在重度肝/ 腎功能不全的患者中研究數(shù)據(jù)有限。

1.3 PK 的外在影響因素

他汀類和其他調(diào)脂藥物治療可增加PCSK9 蛋白的表達，因此當與他汀類等調(diào)脂藥物合用時，PCSK9 單抗的TMDD 途徑清除比率增加并且PCSK9 單抗的全身暴露量有所減少。阿利西尤單抗與他汀類、依折麥布以及非諾貝特聯(lián)合用藥時，其暴露量與單藥治療相比分別降低約40%、15% 和35%。由于阿利西尤單抗在每兩周給藥的間隔期內(nèi)仍可維持LDL-C 的降低幅度，因此與他汀類調(diào)脂藥物聯(lián)用時說明書中并未要求進行劑量調(diào)整。

1.4 PD 特征

由于靶向PCSK9 的抗體類藥物給藥后可觀察到游離PCSK9 和LDL-C 呈濃度依賴性降低，總的PCSK9 濃度逐漸升高，并在給藥后14 天達藥物峰濃度（Cmax）。血清中PCSK9的濃度變化是靶向PCSK9 的抗體類藥物的最直接PD 指標，LDL-C 的濃度變化則是直接反映臨床療效的PD 指標，上述PD指標在藥物的臨床開發(fā)中發(fā)揮重要作用。由于不同患者PCSK9基線濃度、生成速率及清除速率差異較大，游離型抗體藥物水平反映尚未發(fā)揮作用的“剩余藥物”，而抗體藥物與PCSK9 的結(jié)合復(fù)合物水平直接體現(xiàn)靶點PCSK9被占據(jù)的程度。結(jié)合型與游離型抗體藥物的同時檢測，可為臨床開發(fā)階段的劑量選擇提供重要的證據(jù)支持。

與PCSK9 的結(jié)合飽和后循環(huán)系統(tǒng)中抗體濃度的繼續(xù)升高通常不會使LDL-C 進一步降低，但可觀察到LDL-C 降低效應(yīng)的持續(xù)時間延長。圖1 為阿利西尤單抗的Ⅰ期臨床研究考察的50~250 mg 劑量范圍內(nèi)健康受試者單次給藥后游離型PCSK9較基線降低幅度隨時間的變化曲線[10]。該項研究結(jié)果顯示，當阿利西尤單抗的濃度高于5 mg/L時（約相當于50 mg 單次給藥后的Cmax）， 游離型PCSK9 的濃度為0。

1.5 PK/PD 關(guān)系支持給藥方案選擇

基于PCSK9 抗體類藥物的降脂作用機制，在進行PK/PD 關(guān)系分析時通常采用間接效應(yīng)模型進行建模模擬。對于首個上市的PCSK9 抑制劑依洛尤單抗，通過PopPK/PD 分析[11-12] 模擬預(yù)測了140 mg，q2w（ 每兩周一次）、280 mg，q4w（每四周一次）和420 mg，q4w 給藥方案下與他汀類藥物合用時的LDL-C 較基線的降低幅度（圖2）。結(jié)果顯示，上述3 種給藥方案下依洛尤單抗的降脂強度分別為68.9%、63.5% 和68.9%，280 mg，q4w的給藥方案下LDL-C 雖然可以降至最低水平，但在給藥后第8~12 周不能較好地維持療效。因此如需達到并維持140 mg，q2w給藥方案下的穩(wěn)態(tài)LDL-C 降幅，避免給藥間隔期間的LDL-C 波動，預(yù)計需要將劑量增加約3 倍，即420 mg，q4w[13]。

基于前期的臨床藥理學(xué)和定量藥理學(xué)研究基礎(chǔ)，依洛尤單抗在Ⅱ期臨床研究中設(shè)置70 mg、105 mg 和140 mg，q2w 方案和280 mg、350 mg 和420 mg，q4w 方案， 以考察不同給藥劑量和給藥頻率的安全有效性。觀察到140 mg，q2w 和420 mg，q4w 的療效可達到最大并相對穩(wěn)定的維持， 且在研究過程中未發(fā)現(xiàn)不良事件與劑量增加之間存在關(guān)聯(lián)。因此，在后續(xù)的Ⅲ期臨床研究中對兩個劑量方案均進行了考察。基于Ⅲ 期臨床研究20110114 和20110115 的PK、PD 數(shù)據(jù)開展的進一步暴露- 效應(yīng)關(guān)系分析結(jié)果顯示，依洛尤單抗的谷濃度（Ctrough）與第10/12周的LDL-C 之間存在明確的暴露-效應(yīng)關(guān)系[13]，且分析結(jié)果提示，增加依洛尤單抗的暴露可能不會使LDL-C 進一步降低，當前140 mg，q2w 和420 mg，q4w的給藥方案已達到暴露- 效應(yīng)關(guān)系的最大化，可以支持依洛尤單抗用于相應(yīng)適應(yīng)癥的治療，最終這兩種給藥方案均獲批可用于相應(yīng)適應(yīng)癥的治療。

PCSK9 抗體給藥間隔的設(shè)定通常需考慮藥物在間隔期間的暴露水平以及PD 指標的波動情況，暴露水平波動過大可能會導(dǎo)致在給藥間隔的后期不能很好地控制LDL-C 水平，同時過高的給藥劑量是否帶來額外的安全性問題也是臨床開發(fā)時的一個重要考慮因素。具體給藥方案的選擇和確定需基于產(chǎn)品的PK 特征、劑量/ 暴露量- 效應(yīng)關(guān)系以及不同適應(yīng)癥的預(yù)期治療目標綜合考慮。例如，阿利西尤單抗在進行Ⅲ期臨床研究的劑量選擇時同時考慮了模型預(yù)測結(jié)果和臨床實際需求，其基于非家族性高膽固醇血癥患者中開展的Ⅱ 期臨床劑量探索研究（DFI11565） 中的PK、PD 數(shù)據(jù)進行PK/PD 關(guān)系分析，結(jié)果顯示150 mg q2w 給藥時的藥物濃度水平可最大化降低LDL-C（圖3）。模型模擬結(jié)果顯示，以75 mg，q2w 給藥時，LDL-C 的降幅可達約50%，對于需要減少阿利西尤單抗給藥劑量的患者可能存在潛在獲益，因此在非家族性高膽固醇血癥適應(yīng)癥的Ⅲ期臨床研究中對75mg，q2w 和150mg，q2w 兩個給藥方案均做了進一步的驗證[10]?；冖笃隍炞C性臨床研究結(jié)果，最終該產(chǎn)品的臨床給藥方案為常規(guī)起始劑量為75 mg，q2w，皮下注射。若患者需要更大幅度降低LDL-C，可以150 mg，q2w 起始給藥，皮下注射。根據(jù)患者特點（如基線LDL-C 水平、治療目標和對治療的反應(yīng)）個體化調(diào)整本品的劑量。治療開始或調(diào)整劑量后4~8 周可評估血脂水平，并相應(yīng)調(diào)整劑量。如果患者在接受75 mg，q2w 治療后需要進一步降低LDL-C，則可調(diào)整至最大劑量，即150 mg，q2w。

1.6 免疫原性

當前， 已上市的PCSK9單抗均為全人源單克隆抗體， 抗藥抗體的整體比例為0.3%~10.9%，對于非全人源的單抗類產(chǎn)品需關(guān)注抗藥抗體的產(chǎn)生以及對臨床療效的影響。有研究報道使用人源化PCSK9 單抗Bococizumab [14] 1 年后，48%的受試者檢測到了抗藥抗體，這些抗藥抗體大多在給藥12 周以后產(chǎn)生。療效評價結(jié)果顯示，12周時LDL-C 較基線平均降低54.2%， 第52 周時LDL-C 較基線平均降低40.4%。根據(jù)抗藥抗體滴度分層分析發(fā)現(xiàn)，抗藥抗體滴度越高，52 周時LDL-C 較基線降低百分比的均值越低，提示抗藥抗體對產(chǎn)品的療效產(chǎn)生了顯著的影響，這也是該藥停止開發(fā)的原因之一。

2 靶向PCSK9 的小干擾核糖核酸類藥物的臨床藥理學(xué)特征

siRNA 藥物通常由20~30個核苷酸組成，利用人真核翻譯起始因子2C2（Ago 2 蛋白）形成RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RNA-induced silencing complex，RISC）， 進而介導(dǎo)目標信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）的切割和降解，從而阻止mRNA 的翻譯，實現(xiàn)對特定基因表達的沉默。siRNA 類藥物在作用機制、代謝和PK/PD等方面與傳統(tǒng)化學(xué)小分子藥物及抗體類生物藥物有較大不同。以PCSK9 蛋白的mRNA 為靶點的英克司蘭鈉注射液于2021 年首次在美國獲批上市， 該藥物用于高膽固醇血癥的治療。英克司蘭含有的N-乙酰半乳糖胺（N-Acetylgalactosamine，GalNAc） 殘基可與肝細胞特異性去唾液酸糖蛋白受體（asialoglycoprotein receptor，ASGPR）結(jié)合，進而促使肝細胞對siRNA 的攝取[8]。英克司蘭在肝細胞內(nèi)與RNA 誘導(dǎo)的RISC結(jié)合， 特異性地裂解PCSK9mRNA，從而減少PCSK9 的合成。

2.1 PK 特點

英克司蘭鈉為GalNAc 偶聯(lián)的siRNA，皮下注射英克司蘭鈉284 mg 后吸收迅速，約4 小時達到血藥Cmax。英克司蘭的血漿蛋白結(jié)合率約80%~90%，在臨床給藥劑量下英克司蘭的表觀分布容積約為500 L，藥物進入循環(huán)系統(tǒng)后，通過肝細胞表面高表達的ASGPR 受體被快速、高效地攝取，腎臟等其他組織分布極少。給藥48 h 后，循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度無法測得。非臨床研究數(shù)據(jù)顯示其被肝臟高度攝取，從血漿中清除后可在肝細胞中長期存在，因此可以使LDL-C 的降幅持續(xù)時間較長。英克司蘭主要被廣泛存在的核酸酶代謝為不同長度的較短無活性核苷酸，其血漿終末消除半衰期約為9 小時，多次給藥后未見蓄積。研究顯示[8]，約17%（ 范圍9%~31%） 的給藥劑量可以原形藥物形式從尿液中排出體外。

2.2 內(nèi)在和外在因素對PK 的影響

在輕、中、重度腎功能不全人群中英克司蘭的血藥濃度-時間曲線下面積（area under curve，AUC） 較健康人群分別增加53%、73% 和135%，Cmax 較健康人群分別增加133%、97% 和231%。英克司蘭在輕、中度肝功能不全人群中的研究顯示， 輕、中度肝功能不全人群的AUC0-t 為健康人群的124%和203%，Cmax 為健康人群的107% 和211%。群體PD 分析顯示，種族、性別、年齡、體重等因素對PD 無顯著影響。英克司蘭與GalNAc 偶聯(lián)，可有效遞送至靶組織，通常不引起細胞因子水平的變化，因此也不會與藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體發(fā)生相互作用。但若藥物脫靶或影響肝臟的生物學(xué)功能則可能使藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運體的活性發(fā)生改變，從而存在藥物- 藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI） 風(fēng)險。由于英克司蘭與他汀類藥物的PK 在清除機制上沒有重疊，且體外研究顯示，英克司蘭不影響他汀的主要代謝酶，因此考慮兩者之間的PK 藥物相互作用的風(fēng)險較小。

2.3 PD 特點

siRNA 藥物的PD 作用在時間和空間上與系統(tǒng)暴露量呈分離狀態(tài)，siRNA 的血漿半衰期短（大多<10 h），但藥效可維持數(shù)周至數(shù)月，原因在于藥物進入肝細胞后儲存在酸性內(nèi)體中，緩慢釋放至胞質(zhì)并裝載至RISC，真正驅(qū)動藥效的是RISC 裝載的siRNA濃度， 而非血漿或肝臟總暴露量。因此，傳統(tǒng)的以循環(huán)系統(tǒng)中暴露量開展的暴露- 效應(yīng)關(guān)系分析存在一定局限性，可視情況開展劑量- 效應(yīng)- 時間（dose-response-time，DRT） 分析乃至基于機制的最小生理藥動學(xué)（min physiologically based pharmacokinetic，mPBPK）/PD 模型分析，以準確預(yù)測和指導(dǎo)臨床開發(fā)[15]。

英克司蘭鈉注射液在開發(fā)時選擇循環(huán)系統(tǒng)中LDL-C 和PCSK9 較基線濃度的變化作為PD 指標進行評估。Ⅰ期臨床研究中觀察到英克司蘭的PK 參數(shù)與LDL-C 降低的藥效作用在時間上分離。當英克司蘭被選擇性地遞送至肝細胞，并在肝細胞中被整合至RNA 誘導(dǎo)的RISC后， 作用持續(xù)時間很長（ 超出基于血漿消除半衰期的預(yù)期時間）。單次皮下注射284 mg 英克司蘭鈉注射液后，LDL-C 在給藥后14 天內(nèi)明顯降低。給藥30~180 天，LDL-C 的平均降幅為38%~51%。在第180 天，LDL-C 水平仍降低了約53%。在第1 天和第90 天皮下注射284 mg 英克司蘭鈉注射液后，血清PCSK9 平均水平在第120天和第180 天分別較基線降低約75% 和69%。

2.4 PK/PD 及劑量選擇

英克司蘭鈉注射液在LDL-C升高的受試者中開展了25~800 mg劑量范圍的單次給藥劑量遞增研究和125 mg，qw（共給藥4 次）、250 mg，q2w（ 共給藥2 次）、300 mg，q4w（ 共給藥2 次）以及500 mg，q4w（共給藥2 次）的多次給藥劑量遞增研究。研究中觀察到英克司蘭的PK 暴露和PD 變化（LDL-C 降低） 之間存在一定的時間差。在ASCVD患者中開展的Ⅱ期劑量探索試驗（ORION-1）中評估了ASCVD患者在3 個劑量組中分別給藥2次（第1 天和第90 天）持續(xù)12個月的PD 指標變化（圖4），并基于簡要的PK 數(shù)據(jù)進行PK/PD建模，對PD 指標進行群體PD分析。同時在后續(xù)的Ⅲ期臨床研究中對英克司蘭鈉注射液的給藥頻率和擬定的300 mg 給藥劑量進行了驗證和評價，結(jié)果支持擬定的給藥方案。

雖然特殊人群的PK 研究中觀察到英克司蘭在輕、中、重度腎功能不全以及輕、中度肝功能不全人群中的暴露顯著升高，由于英克司蘭的PK 與PD 存在明顯的時間差，在不同亞組人群中LDL-C 的降低幅度并未見顯著差異，在較高的暴露時未觀察到特殊不良反應(yīng)，因此在肝/ 腎功能不全人群中不必進行劑量調(diào)整。

2.5 免疫原性

英克司蘭鈉注射液的關(guān)鍵臨床研究中對1830 例患者進行了抗藥抗體檢測。結(jié)果顯示，1.8%的患者在給藥前抗藥抗體檢測為陽性，4.9% 的患者在接受本品治療的18 個月期間抗藥抗體呈陽性。因此siRNA 類藥物在進行臨床開發(fā)時也需關(guān)注免疫原性問題及其是否帶來療效和安全性的風(fēng)險。

3 討論

靶向PCSK9 的新型調(diào)脂藥物的開發(fā)為原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常患者的血脂管理提供了更加豐富的選擇。由于抗體類PCSK9 抑制劑的半衰期較長，目前已上市的PCSK9 單抗最短的給藥周期為2 周給藥一次，最長為8 周給藥一次。siRNA 類藥物雖然在循環(huán)系統(tǒng)中的半衰期較短，但其PD效應(yīng)持續(xù)的時間很長，其給藥間隔最長可達6 個月。PCSK9 為可溶性靶點，基于此靶點開發(fā)的抗體類藥物的體內(nèi)過程同時受TMDD 和非特異性蛋白水解兩種消除途徑的影響。不同產(chǎn)品之間的體內(nèi)過程存在較大的差異，雖然不同研究結(jié)果的比較可能存在一定的混雜因素，但產(chǎn)品自身特性（如親和力、修飾程度等）仍是影響體內(nèi)過程的重要因素，此類產(chǎn)品的PK/PD 關(guān)系明確，可用于支持臨床研究中的劑量選擇。siRNA 類藥物由于存在PK與PD 反應(yīng)的時間差，且藥物多由于靶向分布的特點主要聚集于肝細胞內(nèi)，其在臨床開發(fā)時更多通過PD 的變化來進行劑量選擇。實際臨床開發(fā)過程中的臨床藥理學(xué)考慮內(nèi)容除文中提到的方面外還應(yīng)關(guān)注PCSK9 基因功能突變對藥物體內(nèi)過程的影響。

開發(fā)可靠的生物分析方法是獲得藥物PK 信息的重要環(huán)節(jié)。靶向PCSK9 的抗體類藥物給藥后血液中同時存在游離型PCSK9、游離型抗體（含部分結(jié)合抗體）以及PCSK9 與抗體結(jié)合的復(fù)合物，明確研究中的待測物形式對于解讀PK、PD 數(shù)據(jù)以及基于PK、PD 數(shù)據(jù)進行暴露- 效應(yīng)關(guān)系分析非常關(guān)鍵[16-17]。檢測試劑的特異性、樣品稀釋程度、可溶性靶點水平等因素可能會給實際檢測的待測物形式帶來不確定性。因此針對特定待測物開發(fā)可靠的分析方法具有重要意義。目前多采用酶聯(lián)免疫分析方法用于PCSK9 抗體藥物的血清PK、PD 樣本的檢測。當觀察到非預(yù)期的PK 結(jié)果時可考慮開發(fā)其他方法進行正交試驗，以驗證非預(yù)期結(jié)果是否為分析方法導(dǎo)致[17]。由于PCSK9 本身為內(nèi)源性物質(zhì)，且PCSK9 抗體藥物與PCSK9配體之間存在熱力學(xué)和動力學(xué)相互作用，開發(fā)具有一定靈敏度的酶聯(lián)免疫方法測量游離型PCSK9配體及抗體具有一定的復(fù)雜性，相關(guān)分析方法應(yīng)經(jīng)過可靠驗證。

除已上市的抗體類和siRNA類PCSK9 抑制劑外，目前還有化學(xué)小分子、環(huán)肽類、融合蛋白、反義寡核苷酸以及基因編輯等多種以PCSK9 作為靶點的藥物處于開發(fā)過程中[18]。由于不同適應(yīng)癥血脂異常人群的降脂目標不同，因此調(diào)脂藥物開發(fā)時給藥方案的選擇通常需要基于藥物自身特性，結(jié)合臨床診療實踐中不同適應(yīng)癥的降脂目標并經(jīng)過充分的臨床藥理學(xué)和定量藥理學(xué)分析綜合考慮，最終還需要確證性臨床研究證明其療效和安全性。

第一作者簡介

潘鵬玉，碩士，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，主管藥師。專業(yè)方向：藥品技術(shù)審評

通訊作者簡介

魏春敏，博士，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，主任藥師。專業(yè)方向：藥品技術(shù)審評

參考文獻：略