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摘要

目的：對鹽酸羅格列酮的3種雜質(zhì)進行毒性預測分析。

方法：采用AI算法，通過來自文獻和制藥企業(yè)授權(quán)的數(shù)據(jù)，進行ADMET性質(zhì)的毒性分析。

結(jié)果：在內(nèi)分泌毒性預測方面，雜質(zhì)B可能會產(chǎn)生雌激素受體毒性；在過敏預測方面，三種雜質(zhì)均可能會導致皮膚過敏反應，并且雜質(zhì)A和雜質(zhì)C可能會有呼吸過敏性；在基因毒性的預測方面，雜質(zhì)A可能會導致培養(yǎng)的哺乳動物細胞染色體變異；在肝臟不良反應預測方面，三種雜質(zhì)可引起γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平升高，肝臟毒性可能性較大。

結(jié)論：對3種雜質(zhì)整體評價，ADMET風險系數(shù)均較低，提示風險較小，并且該三種雜質(zhì)毒性打分均低于限度，毒性均較低，但雜質(zhì)A可能具有基因毒性，需進一步深入研究。

正文

雜質(zhì)是指藥物中非本體或賦形劑的其他任何成分，其來源包括殘留的原料、中間體、原料的污染物和降解物?；瘜W合成藥的原藥和制劑中均有可能引入不同的雜質(zhì)種類和數(shù)量，其產(chǎn)生過程涉及有機合成、制劑加工工藝和藥物分析等諸多方面，而雜質(zhì)的攝入可能導致人體較多類型的副作用及不良反應，因此，雜質(zhì)控制是影響藥物安全性的關(guān)鍵因素之一，有必要對藥物中的相關(guān)雜質(zhì)進行預測分析并驗證，以便于藥物安全整體性評價，并提示合理設(shè)計藥物合成路徑和制劑加工方式。

基于現(xiàn)有的化合物性質(zhì)研究內(nèi)容以及合成化學方法學研究方向，在具體的藥物研究中，存在部分雜質(zhì)未能確定相應的結(jié)構(gòu)和特性，或者部分雜質(zhì)能表征出確切結(jié)構(gòu)但未開展進一步的藥效研究，限制了藥學領(lǐng)域在大數(shù)據(jù)時代的闊步發(fā)展。ADMET Predictor®是由美國Simulations Plus公司開發(fā)的全球領(lǐng)先的ADME/Tox性質(zhì)預測與化合物設(shè)計軟件，用戶僅需輸入化合物的結(jié)構(gòu)式，即可快速、準確地預測化合物的理化、吸收、分布、代謝、毒性、生物利用度等性質(zhì)參數(shù)。基于這一軟件，可以推演出已知結(jié)構(gòu)的化合物在藥效方面的合理特性，從而大幅減少合成化學以及藥物化學工作者的工作量。該軟件在藥物化學領(lǐng)域得到了廣泛的應用，其預測結(jié)果有力地支持了藥物分子藥學特性以及功能篩選方面的探索性研究。

羅格列酮屬于噻唑烷二酮類降糖藥，是胰島素增敏劑的一種，于2000年在中國上市。臨床數(shù)據(jù)表明，長期服用羅格列酮可能存在心力衰竭、液體潴留、骨流失、體重增加以及肝臟毒性等不同程度的風險。因此，2008年前后，歐盟以及美國對該藥物的使用進行了極大限制，雖然在2010年美國取消了這一藥物的限制，但在各國的臨床使用頻率大大降低。目前國內(nèi)市場上銷售較多的是鹽酸羅格列酮片，有多家企業(yè)生產(chǎn)該品種并執(zhí)行不同的檢驗標準，國內(nèi)外藥典均未見收載該品種，而美國藥典中僅收錄了馬來酸羅格列酮片。這些標準對羅格列酮片的有關(guān)物質(zhì)進行了部分限制，但是僅確定一種雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)和限量。經(jīng)高效液相色譜檢測，某企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸羅格列酮片中顯示出4種未知雜質(zhì)的信號，但單個未知雜質(zhì)的含量均低于0.1%的中國藥典規(guī)定限度。通常，藥物的不良反應癥狀大部分源于其包含的雜質(zhì)藥效屬性，鄭國鋼等人的研究也表明鹽酸羅格列酮合成過程中可能會帶進原料、中間體等雜質(zhì)，因此有必要探究該藥物中的未知成分，并對其藥理學以及毒理學性質(zhì)開展深入研究，全面評價藥物本身的作用機制和影響，以保障廣大人民的用藥安全，并同時兼顧藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量。經(jīng)查閱相關(guān)文獻，并通過液質(zhì)聯(lián)用儀表征推理出了3個未知雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)，但目前該系列雜質(zhì)的毒性預測及分析研究未見報道。同時，ICH發(fā)布的M7指導原則包含了關(guān)于具有潛在致癌風險的藥品雜質(zhì)評價及控制，目前已在多數(shù)國家中使用。基于對人民用藥安全的考慮，有必要使用毒理評價軟件全面分析鹽酸羅格列酮中該系列化合物的毒理性質(zhì)，對有效控制該品種的藥效和減少其不良反應有著重要的意義。

1 材料與方法

1.1 毒性評價模型

軟件版本美國Simulations Plus公司的ADMET性質(zhì)預測軟件ADMET Predictor(Version10.0, Simulations Plus, Inc, USA)；Gastroplus數(shù)據(jù)庫(version9.8.2000)。

1.2 試藥

乙腈(批號：20025138，美國TEDIA試劑公司)、甲醇(批號：21015240，美國TEDIA試劑公司)、自制超純水、乙酸銨(批號：20171016，成都金山化學試劑有限公司)，甲酸(批號：205775，美國Fisher Scientific公司)，雜質(zhì)A(批號：TA0097-BA1218，純度>95%，廣州愛純醫(yī)藥科技有限公司)，鹽酸羅格列酮片(某廠家3批次藥品) 

1.3 儀器

高效液相色譜儀1(型號：e2695，美國Waters公司)、高效液相色譜儀2(ultimate3000，美國賽默飛公司)、Xevo G-2QTOF液相質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國Waters公司)、XS-205型電子分析天平(瑞士梅特勒公司)、超聲儀(型號：KQ-500DE，昆山市超聲儀器有限公司)、純水機(UPL-I-30EZ，四川優(yōu)普超純科技有限公司) 

1.4 評價方法

基于公開報道的文獻數(shù)據(jù)以及制藥企業(yè)授權(quán)的相關(guān)數(shù)據(jù)，通過采用AI算法，搭建了約170個ADMET性質(zhì)的預測模型，對化合物最大推薦治療劑量、內(nèi)分泌毒性預測、過敏性預測、環(huán)境毒性預測、心臟毒性預測、急性毒性預測、致癌性預測、基因毒性的預測、磷脂質(zhì)病的預測、生殖毒性預測和肝臟不良反應預測等11個方面進行毒理評價，并給出ADMET成藥性風險總分的總體評價。

2 雜質(zhì)分析結(jié)果

經(jīng)液質(zhì)聯(lián)用儀檢測，三種未知雜質(zhì)的質(zhì)譜數(shù)據(jù)分別為256.1065(A)、373.0848(B)和343.0756(C)。經(jīng)文獻比對和液質(zhì)聯(lián)用儀最大分子量以及分子碎片峰信號相關(guān)分析數(shù)據(jù)，推理了未知雜質(zhì)A、B、C的可能結(jié)構(gòu)，其中，化合物A的結(jié)構(gòu)經(jīng)對照品高液數(shù)據(jù)比對成功驗證表征。A的分子結(jié)構(gòu)和B、C的分子可能結(jié)構(gòu)如圖1所示。

3 毒性分析

ADMET性質(zhì)集合了藥物的藥代動力學性質(zhì)與毒性(toxicity)，是衡量化合物成藥性最重要的參考指標。現(xiàn)將雜質(zhì)A、B、C的ADMET毒性分析結(jié)果歸納總結(jié)如下：

在化合物最大推薦劑量下，在內(nèi)分泌毒性預測上，雜質(zhì)B可能產(chǎn)生雌激素受體毒性，而3種雜質(zhì)對雄激素受體均無毒性。過敏性預測方面，雜質(zhì)A、B、C可能會導致皮膚過敏反應，雜質(zhì)A和雜質(zhì)C可能會有呼吸過敏性。環(huán)境毒性預測方面，各雜質(zhì)環(huán)境毒性均較小。心臟毒性預測方面，雜質(zhì)A、B、C產(chǎn)生心臟毒性的可能性不大。急性毒性預測，各雜質(zhì)急性毒性可能性均較小。致癌性預測方面，各雜質(zhì)致癌可能性均較小?；蚨拘缘念A測方面，雜質(zhì)A可能導致培養(yǎng)的哺乳動物細胞染色體變異，有一定的基因毒性。磷脂質(zhì)病的預測方面，各雜質(zhì)產(chǎn)生磷脂質(zhì)病的可能性不大。生殖毒性預測方面，各雜質(zhì)產(chǎn)生生殖毒性的可能性不大。肝臟不良反應預測方面，雜質(zhì)A、B、C均引起γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平升高，肝臟毒性可能性較大。對3種雜質(zhì)整體評價，ADMET風險系數(shù)均較低，提示風險較小，并且該三種雜質(zhì)毒性打分均低于限度，毒性均較低。

4 討論

根據(jù)2015~2017年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌分會在全國31個省進行的糖尿病的流行病學顯示，我國18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%，隨著近幾年患病率的逐漸增高，糖尿病的患病人群數(shù)量也在逐漸增長。糖尿病是由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂，其中II型糖尿病占糖尿病的比例為90%~95%。據(jù)相關(guān)研究證明，II型糖尿病的病因之一是胰島素抵抗，雖然患者的胰島素分泌并未減少，但機體細胞對胰島素的利用能力下降，因此在臨床中常常用胰島素增敏劑來增強機體細胞對胰島素的敏感性, 從而改善胰島素抵抗。而鹽酸羅格列酮是胰島素增敏劑的一種，目前廣泛應用于II型糖尿病的治療。目前關(guān)于鹽酸羅格列酮的雜質(zhì)報道較少，查閱其各國執(zhí)行的質(zhì)量標準，也只有美國藥典中確定了一種雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)和限量，但是未見其相關(guān)毒性預測或?qū)嶒炚撟C的報道。本文采用的ADMET性質(zhì)評價是從內(nèi)分泌毒性預測、過敏性預測、環(huán)境毒性預測、心臟毒性預測、急性毒性預測、致癌性預測、基因毒性的預測、磷脂質(zhì)病的預測、生殖毒性預測和肝臟不良反應預測等11個方面進行的毒理評價，比較全面地反映所測化合物的毒性。

在該系列化合物的毒性預測中，3種雜質(zhì)的整體評價ADMET風險系數(shù)和毒性均較低。在過敏預測中，三種雜質(zhì)均存在皮膚過敏風險，雜質(zhì)A和雜質(zhì)C存在呼吸過敏風險。在基因毒性的預測方面，雜質(zhì)A可能有一定的基因毒性。雜質(zhì)A的分子結(jié)構(gòu)中包含吡啶基團和醛基團，根據(jù)其他相關(guān)文獻報道，該基團能夠與細胞中的線粒體發(fā)生作用，轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫M而影響到人體的生殖系統(tǒng)，同時醛基也能夠進一步氧化提供相應的電子，也存在部分發(fā)生聚合反應變成其他有毒物質(zhì)，有可能導致腫瘤的風險。提示該藥物的生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注此結(jié)果，有必要時對該雜質(zhì)進行深入的藥理、毒理學研究，以論證該藥物的安全使用范圍以及使用說明書修訂。在肝臟不良反應預測方面，3種雜質(zhì)都存在肝臟毒性風險，結(jié)合羅格列酮的肝臟毒性不良反應數(shù)據(jù)，后期可通過細胞實驗和藥代動力學實驗驗證該不良反應癥狀是否屬于藥物本身風險還是屬于未知雜質(zhì)引入的風險。在本文中，該三個雜質(zhì)的毒性評價總分較低，但是根據(jù)該三個化合物的化學性質(zhì)，也提示在某些具體方面存在一定風險，并且雜質(zhì)A具有可能的基因毒性，有必要建議該藥物治療患者及時注意自身身體狀態(tài)變化，有相應不良反應癥狀時應及時與臨床醫(yī)生詳細溝通，全面保障自身健康安全。

因此，根據(jù)本文結(jié)果，建議該藥物的生產(chǎn)企業(yè)優(yōu)化原料藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)和藥品制劑加工工藝，適當增加部分純化步驟，以降低雜質(zhì)的含量，嚴格控制藥品質(zhì)量，從源頭上杜絕藥品雜質(zhì)帶來的毒性風險。對于臨床用藥來說，對于免疫力低下的易過敏人群，需要慎重用藥，并且對用藥人群的肝功能指標應進行重點監(jiān)測，同時在有條件的情況下監(jiān)測其基因毒性各項指標，以保障臨床的安全用藥和個體生命安全。

目前，基于羅格列酮臨床過程中發(fā)現(xiàn)的眾多不同不良反應的病例和癥狀，其臨床使用數(shù)量在全球范圍內(nèi)均較過去二十年有所減少。經(jīng)檢測分析，鹽酸羅格列酮片中存在含量低于限度的數(shù)種未知雜質(zhì)，通過液質(zhì)聯(lián)用儀相關(guān)數(shù)據(jù)以及高效液相色譜儀數(shù)據(jù)比對，鑒定了一種雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，推理了兩種雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)，通過相關(guān)毒性預測分析軟件對該系列雜質(zhì)的毒性進行預測分析并歸納總結(jié)，并提示了相關(guān)使用預警，對該藥物的合理使用提供了重要參考，并對該藥物的深入研究方向提供了借鑒。