答：首次臨床試驗(yàn)是創(chuàng)新性藥物研發(fā)過程中的重要里程碑之一，它是第一次在人體中探索新化合物是否可以成藥,第一次驗(yàn)證在此之前獲得的所有動物數(shù)據(jù)與人體的相關(guān)性。在物種差異尚未完全明確的情況下,它是安全性風(fēng)險最高的一個臨床試驗(yàn)。因而，在試驗(yàn)設(shè)計和具體實(shí)施上要格外慎重。
首次臨床試驗(yàn)一般以單次、遞增的方式給藥,其目的是探索人體對新化合物的耐受性,以及新化合物在人體中的藥代動力學(xué)特征。有時,它也可顯示新化合物在人體中的藥效動力學(xué)特征。
本指導(dǎo)原則著重介紹了估算新化合物在健康成年志愿者中開展首次臨床試驗(yàn)的最大推薦起始劑量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在確保受試志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多種。本指導(dǎo)原則參考國外已發(fā)布的有關(guān)估算首次臨床試驗(yàn)MRSD的指導(dǎo)原則、國際上研究者常用的已趨成熟的估算方法，并結(jié)合我國新藥研發(fā)的現(xiàn)狀和特點(diǎn)，介紹了以動物毒理學(xué)試驗(yàn)的未見明顯毒性反應(yīng)劑量（No Observed Adverse Effect Level， NOAEL）為基礎(chǔ)，使用人體等效劑量（Human Equivalent Dose， HED）的推導(dǎo)方式。也介紹了以生物暴露量為基礎(chǔ),接近藥理作用機(jī)制的推導(dǎo)方式。另外，針對臨床前數(shù)據(jù)的可預(yù)測性把握不大的藥物，還簡要介紹了以最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推導(dǎo)方式。研究者最終采用的最大起始劑量應(yīng)該是各種推算方法中得出的較低劑量，以最大程度地保證受試者的安全。
在一個新化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前, 申請人應(yīng)完成一系列的臨床前研究。其中包括:藥效學(xué)研究、動物藥代動力學(xué)研究（吸收、分布、代謝和排瀉)、毒理學(xué)及毒代動力學(xué)研究。在確定MRSD時，應(yīng)考慮所有的臨床前研究數(shù)據(jù)，以達(dá)到既避免不良反應(yīng)，又能迅速達(dá)到I期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)。
MRSD的確定應(yīng)由多部門、多專業(yè)背景的資深專家共同探討。每一個新化合物首次臨床試驗(yàn)的風(fēng)險都會因其創(chuàng)新程度、化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、給藥途徑、與生物靶點(diǎn)的結(jié)合強(qiáng)度、臨床前研究所用的動物種屬等因素而不同。因此，MRSD必須根據(jù)藥物的特點(diǎn)具體情況具體分析。申請人和研究者應(yīng)綜合分析所有的臨床前研究數(shù)據(jù)，充分分析其臨床風(fēng)險，設(shè)計出科學(xué)安全的MRSD。
適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于經(jīng)過臨床前研究后的新化合物在開始首次臨床試驗(yàn)時確定其在成年健康志愿者中的MRSD，但不涉及臨床試驗(yàn)中劑量遞增方案或最大允許劑量。本指導(dǎo)原則表述的估算方法主要適用于擬全身暴露的藥物，對于局部應(yīng)用、鼻腔內(nèi)、組織內(nèi)和腔室內(nèi)給藥途徑以及植入的儲庫型等劑型可能還要考慮其他一些因素，但可采用類似的原理。新生物制品可以參照進(jìn)行研究，但本指導(dǎo)原則不適用于在生理濃度下使用的內(nèi)源性激素和蛋白（例如重組凝血因子）或預(yù)防性疫苗。
某些類別的藥物（例如許多細(xì)胞毒類藥物或生物制劑）的首次臨床試驗(yàn)常常是在患者而不是在健康志愿者中開展。特別是懷疑或已知一種藥物有不可避免的毒性時，其首次臨床試驗(yàn)通常使用患者而不是健康志愿者。本指導(dǎo)原則不討論在患者中確定MRSD的問題，但推薦的許多原理和某些方法可能適用于這類試驗(yàn)的設(shè)計。
估算方法概述
（一）以毒理試驗(yàn)劑量為基礎(chǔ)估算MRSD
本方法是從毒理試驗(yàn)中得到一系列NOAEL，并計算出相應(yīng)的HED，然后選擇一個HED用于推算MRSD。本指導(dǎo)原則將詳細(xì)介紹如何在受試動物中確定NOAEL、NOAEL換算為HED、最適合動物種屬的選擇及安全系數(shù)（Safety Factor, SF）的應(yīng)用。
毒性反應(yīng)的數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行分析后才能用于計算MRSD。另外，雖然NOAEL可直接用于MRSD的計算，但其他數(shù)據(jù)（暴露量, 毒性反應(yīng)關(guān)系、藥理學(xué)數(shù)據(jù)或相關(guān)藥物以往的臨床經(jīng)驗(yàn)等）可能影響合適動物種屬的選擇、劑量換算和安全系數(shù)的選擇。
通常情況下，可以根據(jù)動物NOAEL計算HED。如果HED是根據(jù)其他數(shù)據(jù)，如藥理學(xué)活性劑量（Pharmacologically Active Dose，PAD）計算得出的，應(yīng)在估算MRSD時予以說明。
（二）以生物暴露量為基礎(chǔ)估算MRSD
由于動物種屬間藥物吸收、分布、代謝和排泄的差異，給藥劑量常常與藥物產(chǎn)生的效應(yīng)不直接相關(guān)，而與暴露量更相關(guān)。在了解了動物暴露量/毒性反應(yīng)關(guān)系、藥代動力學(xué)、藥理學(xué)數(shù)據(jù)以及它們與人體的相關(guān)性后，可以暴露量為基礎(chǔ)，用PK/PD的方法推算人體起始劑量。
以毒理試驗(yàn)劑量為基礎(chǔ)估算MRSD
（一）第1步：未見毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）的確定
計算MRSD時首先要分析和評價現(xiàn)有的動物研究數(shù)據(jù)，以確定每項毒理試驗(yàn)中的NOAEL。文獻(xiàn)上對NOAEL有不同的定義，但計算MRSD時應(yīng)使用以下定義：與對照組相比未使毒性反應(yīng)顯著增加的劑量。但是，在確定NOAEL時，如果某種毒性反應(yīng)具有生物學(xué)意義，則無論是否具有統(tǒng)計學(xué)差異，都應(yīng)該予以考慮。從合適的動物毒理試驗(yàn)中確定的NOAEL已被廣泛地接受用于確定健康志愿者的安全起始劑量。
在動物毒理試驗(yàn)中確定NOAEL的關(guān)鍵是如何判斷毒性反應(yīng)，通常有三種情況：（1）明顯的毒性反應(yīng)，如明顯臨床癥狀、肉眼和顯微鏡下可見的損害；（2）毒性反應(yīng)的替代指標(biāo)，如血清肝酶水平升高；（3）過度放大的藥效反應(yīng)。不同藥物的毒性反應(yīng)在性質(zhì)和程度上可以有很大的差異，而對某種反應(yīng)是否判定為毒性反應(yīng)往往有不同意見。但是，NOAEL作為健康志愿者中劑量設(shè)定的推算基礎(chǔ)已被廣泛接受。原則上，Ⅰ期臨床試驗(yàn)的健康志愿者在起始劑量下不應(yīng)該出現(xiàn)任何臨床前試驗(yàn)中觀察到的毒性反應(yīng)。
NOAEL不等同于未觀察到反應(yīng)的劑量（No Observed Effect Level，NOEL），后者是指任何反應(yīng)，而不只是毒性反應(yīng)，盡管在有些情況下兩者可能相同。與NOEL不同，NOAEL是指在動物中觀察到的某些反應(yīng)可能是可以接受的藥效學(xué)作用，且不會帶來安全性擔(dān)憂。NOAEL亦不應(yīng)與觀察到毒性反應(yīng)的最低劑量（Lowest Observed Adverse Effect Level，LOAEL）或最大耐受劑量（Maximum Tolerated Dose，MTD）相混淆。后面的兩個概念都是以毒性反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，一般不用于成年健康志愿者起始劑量的確定。
有些情況下，與毒性反應(yīng)相關(guān)的生物利用度數(shù)據(jù)、代謝特征和血漿藥物濃度等非臨床數(shù)據(jù)可以影響NOAEL的確定。例如，藥物吸收出現(xiàn)飽和現(xiàn)象時，仍未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，此時應(yīng)當(dāng)使用最低飽和劑量而不是最高的無毒劑量來計算HED。
（二）第2步：人體等效劑量（HED）的計算
1.根據(jù)體表面積換算
通過相關(guān)動物數(shù)據(jù)確定NOAEL之后，應(yīng)選擇最恰當(dāng)方法將動物劑量外推到人體等效劑量，即將NOAEL換算成HED。對于動物全身性給藥的毒性終點(diǎn)，如MTD或NOAEL，如果將劑量歸一化為體表面積劑量（即mg/m2），通常在不同種屬間可呈現(xiàn)良好的比例關(guān)系。有研究顯示，對于抗腫瘤藥物，以體表面積（mg/m2）計算劑量時，導(dǎo)致10%嚙齒類動物死亡的劑量（LD10）和非嚙齒類動物的MTD均與人體的MTD有很好的相關(guān)性。體表面積歸一化法是從動物劑量估算HED普遍接受的做法。
在某些情況下，使用其他的劑量歸一化方法也可能是合適的，例如：在某些情況下可以直接將mg/kg表示的NOAEL劑量推算到人體等效劑量。當(dāng)不使用體表面積歸一化方法進(jìn)行HED的換算時，應(yīng)當(dāng)充分說明所用方法的合理性。
雖然體表面積歸一化方法是不同動物間等效劑量換算的一種適宜方法，但將mg/kg劑量換算成mg/m2劑量時的轉(zhuǎn)換系數(shù)不能一成不變，因?yàn)轶w表面積隨體重變化而變化，因此轉(zhuǎn)換系數(shù)取決于所用動物的體重。
2.使用mg/kg換算的依據(jù)
在某些情況下根據(jù)體重成比例換算[即設(shè)定HED（mg/kg）=NOAEL（mg/kg）]可能更為合適。如考慮對某一藥物按mg/kg換算，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)顯示不同動物種屬間NOAEL的mg/kg劑量相似。當(dāng)滿足以下條件時，使用mg/kg外推至HED比使用mg/m2法更為適宜：
（1）不同動物種屬間NOAEL的mg/kg劑量相似。但需要注意的是有時這種相似的NOAEL mg/kg劑量僅僅是由于生物利用度的差異引起的。
（2）如果不同動物的毒理研究中只有2個NOAEL，則必須具備以下條件之一：
● 藥物為口服給藥并且劑量受局部毒性限制。如：各種屬間生理學(xué)模型胃腸室重量與體重的W0.94成比例。胃腸容量決定了藥物在胃腸中的濃度，則具有胃腸局部毒性的藥物的毒性反應(yīng)按mg/kg（W1.0）換算是合理的。
● 藥物在人體的毒性反應(yīng)依賴于某暴露參數(shù)，而不同種屬之間這一參數(shù)與mg/kg劑量密切相關(guān)。例如，人體反義寡核苷酸全身給藥后所產(chǎn)生的補(bǔ)體激活依賴于Cmax。對于某些反義核酸類藥物，各種動物種屬之間Cmax與mg/kg劑量相關(guān)，在這種情況下按mg/kg換算是合理的。
● 對某一藥物來說，在不同種屬之間其他藥理學(xué)和毒理學(xué)終點(diǎn)，如MTD、最低致死劑量和藥理學(xué)活性劑量具有可比性，也可按藥物的mg/kg劑量換算。
● 血漿藥物濃度（Cmax和AUC）和mg/kg劑量之間有顯著的相關(guān)性。
值得注意的是對于小鼠、大鼠和犬，按mg/kg換算得到的HED比默認(rèn)的mg/m2方法得到的值分別高12、6和2倍。如果不能滿足以上條件，仍應(yīng)使用mg/m2法計算HED，以便得出一個較為安全的MRSD。
3.種屬間不按mg/m2進(jìn)行劑量換算的其他情況
對于以下類別的藥物不建議按mg/m2進(jìn)行劑量換算：
（1）藥物劑量受局部毒性反應(yīng)限制的其他給藥途徑（例如局部用藥、鼻腔內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)給藥），應(yīng)以給藥部位的濃度（例如mg/使用面積）或使用部位的藥物總量（mg）來換算。
（2）某些給至解剖腔室但隨后很少分布至腔室外的藥物。例如鞘內(nèi)、膀胱內(nèi)、眼內(nèi)或胸膜內(nèi)給藥。這些藥物在不同種屬間應(yīng)當(dāng)按照腔室體積和藥物的濃度換算。
（3）分子量大于100000道爾頓的血管內(nèi)給藥的蛋白，應(yīng)當(dāng)按mg/kg換算。
（三）第3步：最適合動物種屬的選擇
毒理研究可得到一系列NOAEL，并計算出相應(yīng)的HED，然后選擇一個HED用于推算MRSD。這一HED應(yīng)當(dāng)從最適合的動物種屬中選擇。在沒有種屬相關(guān)性數(shù)據(jù)的情況下，一般默認(rèn)最敏感的動物種屬（即HED最低的種屬）是推算成年健康志愿者臨床試驗(yàn)MRSD最適合的動物。
在某些情況下，可以不將最敏感動物種屬默認(rèn)為最適合動物種屬。這些情況包括：（1）動物種屬間藥物的吸收、分布、代謝和排泄存在差異；（2）以往的同類藥物研究經(jīng)驗(yàn)提示特定動物模型可以更好地預(yù)測人體不良反應(yīng)。另外，對于某些生物制品（例如人體蛋白），最適合動物種屬的選擇需要考慮這些制品的特性，動物是否表達(dá)相關(guān)受體或表位等因素也可以影響動物的選擇。
在確定某一新藥人體首次給藥的MRSD時，并不知道該藥物在人體的吸收、分布和消除參數(shù)。當(dāng)動物體內(nèi)的代謝特征及計算的HED均有很大差異時，基于體外試驗(yàn)獲得的相應(yīng)的藥物代謝特征顯得十分有意義。對于某類特定藥物，同類藥物的前期研究可能已經(jīng)表明，某一特定的動物模型更加適合評價其安全性。例如，在評價磷硫酰反義藥物非臨床安全性時，猴被認(rèn)為是最適合的動物，因?yàn)楹锍霈F(xiàn)了與人相同的劑量限制性毒性反應(yīng)（例如補(bǔ)體激活），而嚙齒類動物沒有出現(xiàn)。對于這類藥物，MRSD通常是根據(jù)猴NOAEL的HED來確定，而并不考慮這一HED是否低于嚙齒類動物的HED，除非新反義藥物在嚙齒類動物中也出現(xiàn)了獨(dú)特的劑量限制性毒性。
（四）第4步：安全系數(shù)的使用
根據(jù)最合適動物種屬的NOAEL確定了HED后，可用安全系數(shù)提供一個安全閾值，以保護(hù)接受MRSD的受試者的安全。當(dāng)考慮到從動物外推到人體時，需要考慮以下因素對安全系數(shù)變化的影響：（1）人的藥理學(xué)活性高于試驗(yàn)動物所帶來的不確定性；（2）在動物中檢測某些毒性反應(yīng)的難度（例如頭痛、肌痛、精神障礙）；（3）受體密度或親和力的差異；（4）無法預(yù)期的毒性反應(yīng)；（5）藥物ADME的種屬差異。以上這些因素的影響是需要降低根據(jù)動物NOAEL的HED推算出的人體初始劑量。
在實(shí)際應(yīng)用中，臨床試驗(yàn)的MRSD是用HED除以安全系數(shù)來確定。通常使用的安全系數(shù)是10。這個數(shù)值是根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)確定的，但并不一定適用于所有情況，安全系數(shù)應(yīng)該根據(jù)實(shí)際情況加以適當(dāng)調(diào)整。當(dāng)安全性風(fēng)險增大時，安全系數(shù)應(yīng)當(dāng)加大；而有數(shù)據(jù)證明安全性風(fēng)險減小時，安全系數(shù)可適當(dāng)減小。安全系數(shù)就像一個浮動標(biāo)尺，根據(jù)對健康志愿者安全型風(fēng)險的增減而適當(dāng)調(diào)整。安全系數(shù)增減的程度要通過對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的分析來確定。安全系數(shù)的增加和減少，尤其是調(diào)整到低于10的情況，必須有充分明確的理由。
1.增大安全系數(shù)
當(dāng)非臨床毒理研究數(shù)據(jù)提示有安全性方面的擔(dān)憂時，可能需要增大安全系數(shù)。如果發(fā)現(xiàn)多個方面的擔(dān)憂，則安全系數(shù)應(yīng)相應(yīng)地增大。此時，MRSD將由HED除以一個大于10的安全系數(shù)進(jìn)行計算得到。需要增大安全系數(shù)的情況包括：
● 劑量反應(yīng)曲線斜率很陡時：在最合適動物或多種動物中出現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)，并呈現(xiàn)出斜率陡的劑量反應(yīng)曲線時，提示對人的風(fēng)險較大。
● 嚴(yán)重毒性反應(yīng)：嚴(yán)重的毒性反應(yīng)或?qū)ζ鞴傧到y(tǒng)（如:中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的損害,提示對人的風(fēng)險增加。
● 不可監(jiān)測的毒性反應(yīng)：不可監(jiān)測的毒性反應(yīng)主要是指動物中發(fā)現(xiàn)的但用臨床病理標(biāo)志物難以監(jiān)測的組織病理學(xué)變化。
● 無先兆癥狀的毒性反應(yīng)：如果動物中出現(xiàn)的明顯毒性反應(yīng)沒有明確的先兆癥狀，則在人體試驗(yàn)中可能難以知道何時達(dá)到毒性劑量。
● 生物利用度變異度大：在幾種動物中生物利用度差異大或生物利用度較差，或者用于推導(dǎo)HED的動物生物利用度較差，提示可能低估了人體毒性反應(yīng)。
● 不可逆的毒性反應(yīng)：動物中不可逆的毒性反應(yīng)提示對臨床試驗(yàn)受試者有可能造成永久性損傷。
● 不明原因的死亡：導(dǎo)致不能用其他指標(biāo)來預(yù)測死亡率。
● 產(chǎn)生效應(yīng)的劑量或血漿藥物濃度有很大的差異：如果在不同動物種屬間或某種動物的不同個體間，產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量或暴露水平有很大的差異，那么預(yù)測人體中某個毒性劑量的能力會降低，則需要更大的安全系數(shù)。
● 非線性藥代動力學(xué)：當(dāng)血漿藥物濃度的升高與劑量不相關(guān)時，預(yù)測人體中與劑量相關(guān)的毒性的能力會降低，可能需要更大的安全系數(shù)。
● 劑量－反應(yīng)數(shù)據(jù)不足：毒理試驗(yàn)設(shè)計欠妥（例如劑量組不夠、給藥間隔寬等）或給藥組內(nèi)不同動物間反應(yīng)有很大的差異，可能導(dǎo)致難以描繪劑量－反應(yīng)曲線。
● 新的治療靶點(diǎn)：以往未在臨床上評價過的治療靶點(diǎn)會增加確定人體安全起始劑量的難度。
● 現(xiàn)實(shí)動物模型的限制性：某些類別的治療性生物制品可能有非常有限的種屬間交叉反應(yīng)，或有明顯的免疫原性，或其作用機(jī)制在動物與人之間是不一致的，那么來自動物研究的安全性數(shù)據(jù)在應(yīng)用范圍和可解釋性方面可能都非常有限。
2.降低安全系數(shù)
藥物的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的實(shí)施和設(shè)計均十分完善時，安全系數(shù)小于10是合適的。這一策略僅用于受試藥物各項特征研究十分透徹，且按相同的途徑、方案和療程給藥，具有當(dāng)有相似的代謝特征和生物利用度，在所有試驗(yàn)種屬（包括人）中有類似的毒性反應(yīng)特征的情況下。另外，當(dāng)藥物引起的毒性易于監(jiān)測、可逆、可以預(yù)測并顯示出劑量－反應(yīng)關(guān)系，且毒性反應(yīng)的種類和程度在試驗(yàn)種屬間一致時（程度上可以通過劑量和暴露量進(jìn)行換算），也可以使用較小的安全系數(shù)。
（五）第5步：藥理學(xué)活性劑量（PAD）的考慮因素
藥理學(xué)活性劑量（PAD）的選擇取決于許多因素，并且因藥理作用類別和臨床適應(yīng)癥的不同而有顯著的差異。因此，PAD的選擇超出了本指導(dǎo)原則的范圍。然而，一旦確定下來MRSD，將MRSD與從適當(dāng)?shù)乃幮W(xué)模型中推導(dǎo)的PAD進(jìn)行比較是有益的。如果PAD來自體內(nèi)研究，可以根據(jù)體表面積轉(zhuǎn)換系數(shù)估算出藥理學(xué)HED。這一HED值應(yīng)當(dāng)與MRSD進(jìn)行比較。如果藥理學(xué)HED低于MRSD，按照實(shí)際情況或科學(xué)原因而降低臨床起始劑量是恰當(dāng)?shù)?。此外，某些類別的藥物或生物制品（例如血管擴(kuò)張劑、抗凝劑、單克隆抗體或生長因子）的毒性反應(yīng)可能源于過度的藥理學(xué)作用，此時PAD可能是一個比NOAEL更靈敏的提示潛在毒性的指標(biāo)，因此可能需要降低MRSD。
以生物暴露量為基礎(chǔ)估算MRSD
某一劑量下的暴露量是可以測定的，它的高低由動物種屬特定的藥代動力學(xué)參數(shù)和給藥方案決定。如能獲得人體的藥代動力學(xué)參數(shù)，研究者可以將劑量和暴露量相關(guān)聯(lián)。在早期動物試驗(yàn)中，通過不同的給藥方案和所得的暴露量建立藥物在動物中的藥代動力學(xué)模型，獲得關(guān)鍵的動物藥代動力學(xué)參數(shù)，如清除率（CL）、分布容積（Vd）、生物利用度（F）等。當(dāng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)或研究程度還不足以建立藥代動力學(xué)模型時，最簡單的方式是在靜脈給藥途徑下，測定某一劑量下的暴露量，根據(jù)藥代動力學(xué)的基本原則(Dose=CL×AUC；T1/2=0.693Vd/CL)，計算出動物的清除率和分布容積。
有了動物的藥代動力學(xué)參數(shù)，可以用不同的方式推算人體藥代動力學(xué)參數(shù)。最簡單是異速增長模型推算法(Allometric Scaling)，即以不同動物種屬的體表面積、體重或其他生理常數(shù)[如腦重、最大生命值(Maximum Life-span Potential, MLP）]的對數(shù)值為橫坐標(biāo)，以其藥代動力學(xué)參數(shù)的對數(shù)值為縱坐標(biāo)，用線性回歸法推算人體相應(yīng)的藥代動力學(xué)參數(shù)（CL、Vd）。為了保證估算人體藥代動力學(xué)參數(shù)的準(zhǔn)確性，最好從3種以上動物體內(nèi)獲得其藥代動力學(xué)參數(shù)。
異速增長模型推算法一般適合于推算以腎小球?yàn)V過為主要代謝機(jī)制的藥物的清除率。當(dāng)藥物的主要代謝機(jī)制是肝代謝時，可以用體外肝微粒體或離體肝細(xì)胞試驗(yàn)獲得肝代謝速度，來推算人體清除率。當(dāng)藥代動力學(xué)機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜時，則需要運(yùn)用更復(fù)雜的藥代動力學(xué)手段來推算。目前最受關(guān)注的是基于不同動物生理藥動學(xué)模型(Physiologically Based Pharmacokinetic Model，PBPK)。
根據(jù)推算所得的人體藥代動力學(xué)參數(shù)（CL、Vd、F）及從藥理試驗(yàn)中所得的藥物的生物活性暴露量, 采用藥代動力學(xué)公式，推算藥物的生物活性劑量。
以生物暴露量為基礎(chǔ)的人體起始劑量的估算一般包括以下幾個步驟：
1.根據(jù)臨床前藥理學(xué)模型(體內(nèi)或體外模型)，在考慮了物種之間的靶點(diǎn)結(jié)合率差異和血清蛋白結(jié)合率差異后，獲得能產(chǎn)生藥效的關(guān)鍵暴露量(生物活性暴露量)。這個暴露量可以是Cmin、Cmax或AUC等參數(shù)。
2.在選定的合適動物種屬中，獲得在NOAEL下的暴露量(NOAEL暴露量)。
3.用NOAEL暴露量除以對應(yīng)的生物活性暴露量，預(yù)測可能的安全閾值(Safety Margin)。在此過程中需考慮物種之間的靶點(diǎn)結(jié)合率差異和血清蛋白結(jié)合率差異。
4.根據(jù)毒理試驗(yàn)中所出現(xiàn)毒性的靶器官、嚴(yán)重程度、可監(jiān)測性、可恢復(fù)性等和暴露量的關(guān)系，以及藥效學(xué)試驗(yàn)中藥效活性和暴露量的關(guān)系等，評估此前預(yù)測的安全閾值是否可被接受。
5.如果安全閾值可被接受，用一種或幾種種屬生理推算法 [有或無相關(guān)系數(shù)的異速增長模型推算法（Allometric Interspecies Scaling）、Detricks 等價時間曲線法（Dedricks Plots）、生理藥動學(xué)模型法等]，估算藥物在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)。
6.根據(jù)步驟1中得出的生物活性暴露量和步驟5中得出的人體藥代動力學(xué)參數(shù)，基于不同的給藥方式運(yùn)用到相應(yīng)的藥代動力學(xué)數(shù)學(xué)模型中估算出人體的生物活性劑量。根據(jù)安全范圍的大小，除以適當(dāng)?shù)陌踩禂?shù)，得到以暴露量為基礎(chǔ)的人體起始劑量。在考慮了適當(dāng)?shù)陌踩禂?shù)后，得到的人體起始劑量下的游離藥物暴露量應(yīng)該不超過NOAEL的游離態(tài)藥物暴露量的1/10。在估算游離藥物暴露量時，應(yīng)考慮物種之間的血清蛋白結(jié)合率差異。
以最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量推算MRSD
對于某些作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)認(rèn)識有限、臨床前數(shù)據(jù)的預(yù)測價值低的藥物，其安全性風(fēng)險可能更高?？梢砸宰畹皖A(yù)期生物效應(yīng)劑量（MABEL）為其人體初始劑量。該方法的本質(zhì)與前面描述的以暴露量為基礎(chǔ)的估算策略是一致的。為計算最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量，研究者必須從藥理試驗(yàn)中，根據(jù)受體結(jié)合特點(diǎn)或功能特點(diǎn)，預(yù)測出人體最低生物活性暴露量。繼而綜合暴露量、藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特征，根據(jù)藥物的具體情況采用特定的PK/PD模型,推算出最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量。
總結(jié)
本指導(dǎo)原則提供了確定在成年健康志愿者中開展新藥臨床試驗(yàn)的最大推薦起始劑量的策略。一種情況下可用相關(guān)動物的NOAEL換算為HED，除以適當(dāng)安全系數(shù)，得到MRSD。另一種情況下，可用相關(guān)動物的暴露量和藥代動力學(xué)參數(shù)換算為人體藥代動力學(xué)參數(shù)，根據(jù)預(yù)測的人體生物活性暴露量推算人體預(yù)期生物效應(yīng)劑量。一般來說，從安全性的角度考慮，研究者應(yīng)采用較低的起始劑量。另外，對于臨床前數(shù)據(jù)的可預(yù)測性把握不大的藥物，采用最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量作為人體初始劑量可能更為合適。
無論采用何種方法估算，申請人應(yīng)向臨床研究者和審評機(jī)構(gòu)提供充分的臨床前研究數(shù)據(jù)，包括藥效、毒理、藥代動力學(xué)、毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)，用于確定首次臨床試驗(yàn)最大推薦起始劑量的估算方法及評價該劑量的合理性。
首次臨床試驗(yàn)最大推薦起始劑量的確定應(yīng)由多部門、多專業(yè)共同探討，應(yīng)綜合所有的臨床前數(shù)據(jù)及類似化合物或同一作用機(jī)制化合物既往的臨床經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，憑借可靠的科學(xué)判斷，以確保受試者的安全和試驗(yàn)設(shè)計的合理性。鼓勵申請人就藥物首次臨床試驗(yàn)最大推薦起始劑量的相關(guān)問題與審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論。
參考文獻(xiàn)
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名詞解釋
最大推薦起始劑量：MRSD（Maximum Recommended Starting Dose）: 在臨床試驗(yàn)中推薦使用的最大起始劑量。在成人健康志愿者的臨床試驗(yàn)中，MRSD被預(yù)測不會產(chǎn)生毒性反應(yīng)。劑量的單位（例如mg/kg或mg/m2）隨研究領(lǐng)域而異。
未見明顯毒性反應(yīng)劑量：NOAEL（No Observed Adverse Effect Level）: 與對照組相比，在某受試動物種屬中不會產(chǎn)生明顯毒性反應(yīng)的最高劑量。確定NOAEL時應(yīng)當(dāng)考慮有生物學(xué)意義的毒性反應(yīng)（即使沒有統(tǒng)計學(xué)意義）。
最大無反應(yīng)劑量：NOEL（No Observed Effect Level）:在某受試動物中不會產(chǎn)生任何反應(yīng)的最高劑量。
最小毒性反應(yīng)劑量：LOAEL（Lowest Observed Adverse Effect Level）: 在某受試動物物種中產(chǎn)生毒性反應(yīng)最輕的劑量。
最大耐受劑量：MTD（Maximum Tolerated Dose）: 毒性試驗(yàn)中未產(chǎn)生不可接受毒性的最高的劑量。
藥理學(xué)活性劑量：PAD（Pharmacologically Active Dose）: 在受試動物中能產(chǎn)生預(yù)期的藥理作用的最低劑量。
人體等效劑量：HED（Human Equivalent Dose）: 能預(yù)期在人體試驗(yàn)中得到與動物試驗(yàn)相同程度的反應(yīng)的劑量，在本文中，HED指對應(yīng)于NOAEL 的人等效劑量。當(dāng)參照其他人類相關(guān)劑量（例如PAD）而不是NOAEL時，研究人員應(yīng)該特別注明此用法。
體表面積轉(zhuǎn)換系數(shù)：BSA-CF（Body Surface Area Conversion Factor）:根據(jù)不同的體表面積，該系數(shù)將動物劑量（mg/kg）轉(zhuǎn)換為人等效劑量（HED）；體表面積-轉(zhuǎn)換系數(shù)是受試種屬的體表面積與人體平均體表面積之比。
安全系數(shù)：SF（Safety Factor）: 將HED除以該系數(shù)以得到一個更安全的MRSD。
K: 一個隨動物身體形狀不同而發(fā)生變化的無單位的參數(shù)。
Km: mg/kg劑量轉(zhuǎn)換為mg/m2 劑量所用的系數(shù)。
W: 體重（單位：kg）
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