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2.3.2 電學(xué)力驅(qū)動(dòng)

 

電學(xué)力驅(qū)動(dòng)是指通過可變電壓, 通過壓電效應(yīng)和洛倫茲力控制活塞, 注射過程可控, 可以形成前段快(約100m·s-1), 末段慢(約20m·s-1)的噴射流, 控制注射深度的同時(shí)減少注射回流。壓電效應(yīng)驅(qū)動(dòng)是指壓電元件隨電壓快速產(chǎn)生形變, 控制活塞完成射流加速, 其電壓的范圍常為30~150V, 峰值電流達(dá)到4A, 這使注射設(shè)備非常昂貴, 體積龐大, 注射效率低下, 單次注射體積為2~15nL, 注射頻率為1Hz。壓電致動(dòng)器的驅(qū)動(dòng)力

 

 

2.3.3 光學(xué)力驅(qū)動(dòng)

 

近10年, NFJI開始探索光學(xué)力作為壓力源, 注射過程包括: ①激光通過透鏡聚焦在充滿液體的藥物室內(nèi)形成等離子體; ②等離子體吸收能量產(chǎn)生氣泡; ③氣泡生長和形成噴射流; ④藥物室內(nèi)氣泡消失, 液體恢復(fù)靜止。脈沖激光器或連續(xù)激光器2種壓力源的特征見表3。脈沖激光器通常在飛秒到微秒級別的時(shí)間內(nèi)提供100μJ到1J的能量, 脈沖持續(xù)時(shí)間越短, 能量吸收及氣泡生長越快, 噴射流的速度越快, 但脈沖激光器價(jià)格昂貴, 且體積大, 限制了其應(yīng)用與發(fā)展?，F(xiàn)有的脈沖激光器包括Nd: YAG激光器(532/1064nm, 7ns)、Er: YAG激光器(2940nm, 250μs)和Krizek等設(shè)計(jì)的激光器(1570nm, 6ns)。其中Mirajet®使用Er: YAG激光器已應(yīng)用于皮膚重塑及美容領(lǐng)域。連續(xù)波激光器的輸出功率相對較低, 液體在數(shù)毫秒內(nèi)吸收能量, 溫度超過沸點(diǎn), 形成蒸汽氣泡, 即熱空化效應(yīng)。連續(xù)波激光器體積更小、更便宜, 不需要主動(dòng)冷卻, 是一種較為理想的壓力源。然而, 由于熱空化只依賴于線性吸收, 需要激光波長和液體相匹配產(chǎn)生較高的吸收系數(shù)(α≈100cm-1), 如近紅外光與硫酸銅溶液、藍(lán)色激光與直接紅81染料等。另外, 連續(xù)波激光器存在腐蝕性、安全性、微流控制等方面問題, 其發(fā)展仍需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。

 

03、NFJI的應(yīng)用及分類

 

NFIT具有防止意外針刺傷、提高藥物生物利用度、消除針頭恐懼、增加疫苗免疫效果、簡化操作及易于患者自用等優(yōu)勢, 國內(nèi)外目前已廣泛應(yīng)用于疫苗接種、糖尿病管理、皮膚病治療、醫(yī)療美容、局部麻醉、基因治療、納米藥物遞送等領(lǐng)域。根據(jù)NFJI遞送的藥物形態(tài)不同分為液體、粉末和儲(chǔ)庫型制劑。液體(圖4A)和粉末(圖4B)為NFJI的注射過程如圖4所示。

Figure 4 Schematic of working principle of NFJI. A: Liquids; B: Powders. a: Fluid inside the injection chamber is energized by the impact of the piston, resulting in the formation of a fluid microjet at high velocity; b: High-velocity fluid microjet initiates skin hole formation upon impact with the outer skin surface; c: The depth of the skin hole increases with the continuous impaction of the high-velocity fluid microjet; d: After a critical hole depth is reached, fluid from the impacting microjet starts accumulating. This stops further penetration of the microjet fluid vertically, and instead, spherical dispersion of the fluid inside skin layers occurs

3.1液體制劑

液體制劑是NFIT應(yīng)用的首個(gè)領(lǐng)域, 也是目前研究最深入、開發(fā)最多的領(lǐng)域。為防止皮膚表面形成的孔重新密封, 液體射流應(yīng)該為連續(xù)射流, 同時(shí)在液體射流末段壓力必須迅速下降, 防止形成的注射通道過深, 對皮膚組織造成傷害及痛感。根據(jù)使用目的不同, 無針液體注射劑主要可以分為治療性、反應(yīng)性和惰性注射劑。

 

3.1.1 治療性注射劑

 

治療性注射劑主要包括與身體相互作用的藥物, 通常是治療體積小、效價(jià)高、作用于局部或全身的藥物, 如胰島素、疫苗、生長激素、核酸、麻醉藥物、單克隆抗體、抗菌藥物等。在胰島素注射方面, 使用NFJI的主要目的是消除針頭恐懼, 如Insujet™、QS-M等, 其操作簡單、劑量精準(zhǔn)的特性對糖尿病患者來說非常友好。目前國內(nèi)的相關(guān)研究主要是壓縮彈簧驅(qū)動(dòng)的QS系列, 多項(xiàng)研究證明應(yīng)用NFJI能有效管理血糖, 降低疼痛, 起效更快, 控制血糖效果更佳。在疫苗接種方面, 利用ZetaJet™、Biojector2000等可以增強(qiáng)免疫應(yīng)答, 減少接種的劑量, 提高接種效率, 并且減少針頭恐懼癥, 有助于大規(guī)模接種。Mao等針對新冠病毒使用QS-P建立了mRNA脂質(zhì)納米粒疫苗的疫苗遞送系統(tǒng)。除此以外, 利多卡因、丁卡因等局部麻醉藥物可以通過MedJet MBX、Comfort-in™等NFJI更快地發(fā)揮局部麻醉作用, 生長激素可以通過QS-K、ZOMA-Jet10、Medi-Jector®注射, 并顯示出相同甚至更好的治療作用。體外研究數(shù)據(jù)顯示, DosePro™可以有效地遞送阿達(dá)木單克隆抗體。NFJI還可以遞送維生素、抗生素、肉毒毒素、博來霉素等液體治療性注射劑。除了常規(guī)的液體注射劑以外, Schlich等評價(jià)了Comfort-in™遞送雙氯芬酸納米晶混懸液的鎮(zhèn)痛效果, 證明NFJI可以遞送納米混懸液劑型。

 

3.1.2 反應(yīng)性注射劑

 

反應(yīng)性注射劑主要是指含有生物標(biāo)記物的醫(yī)學(xué)文身。生物標(biāo)記物對身體不產(chǎn)生治療效果, 但與組織中含有的物質(zhì)發(fā)生相互作用, 被動(dòng)地監(jiān)測特定生物分子的濃度, 如葡萄糖、抗體、pH值、各種電解質(zhì)或過量紫外線照射, 一旦濃度超出指定范圍, 可以觀察到文身的顏色發(fā)生變化。相比于治療性注射劑來說, 反應(yīng)性注射劑的健康風(fēng)險(xiǎn)小得多。目前醫(yī)療文身技術(shù)尚未完全開發(fā), 注射過程中生物標(biāo)記物的降解可能是限制該技術(shù)發(fā)展的障礙之一, 但是該技術(shù)在糖尿病、酸堿穩(wěn)態(tài)、肝功能護(hù)理等方面的應(yīng)用前景十分廣闊。

 

3.1.3 惰性注射劑惰

 

 

惰性注射劑是指不含治療性活性化合物, 對于人體組織不發(fā)揮臨床作用的制劑, 其應(yīng)用實(shí)例包括永久妝容和其他醫(yī)療美容注射。惰性注射劑受加熱或剪切應(yīng)力而降解的風(fēng)險(xiǎn)非常低, NFIT賦予的高速射流可以拉伸成纖維細(xì)胞, 激活生長因子, 減少膠原蛋白的分解。透明質(zhì)酸和生理鹽水經(jīng)INNOjector™、AirJet™、Airgent™等注射可以用于治療凹陷性瘢痕、肥厚性瘢痕、皺紋等皮膚損傷。NFIT遞送惰性注射劑還可以用于乳房切除術(shù)后模擬乳頭、美化疤痕或胎記, 在減少對皮膚傷害的同時(shí)顯示出更高的遞送效率。

 

3.2、粉末制劑

 

遞送粉末藥物的NFJI通常是利用輕質(zhì)氣體(如氦氣)作為壓力源, 通過活塞推動(dòng)藥物室內(nèi)的固體藥物形成噴射流。除應(yīng)用于固體疫苗接種外, Li等探索使用NFJI遞送胰島素固體粉末, 并評估其有效性和刺激性。粉末可以通過壓縮、碾磨、篩分或噴霧干燥、冷凍干燥、流化床干燥等制粒技術(shù)形成。理想的粉末注射內(nèi)容物在滿足質(zhì)量合適、理化性質(zhì)穩(wěn)定、藥物與輔料相容以外, 還應(yīng)考慮到以下幾點(diǎn)因素: 第一, 為保證藥物顆粒的穿透性, 粉末的顆粒粒徑分布應(yīng)該相對均勻, 平均顆粒密度必須約為1g·cc-1, 平均直徑必須大于20μm; 第二, 藥物顆粒應(yīng)足夠堅(jiān)固, 能夠耐受噴射及與皮膚碰撞時(shí)的速度變化過程(噴射速度通常為400~600m·s-1); 第三, 藥物顆粒應(yīng)在皮膚內(nèi)有適當(dāng)?shù)臄U(kuò)散性。除了無針注射技術(shù)共有的優(yōu)點(diǎn)以外, 以固體劑型遞送藥物或疫苗的治療效果通常更穩(wěn)定, 并且不需要冷鏈儲(chǔ)存, 甚至可以通過溶蝕載體實(shí)現(xiàn)緩釋效果。

 

3.3儲(chǔ)庫型制劑

 

儲(chǔ)庫型制劑一般是指通過非腸道途徑給藥的埋植或可注射的緩控釋制劑, 根據(jù)需要的藥量將蛋白質(zhì)、抗體等活性物質(zhì)以儲(chǔ)庫型制劑的形式遞送至體內(nèi), 在需要的時(shí)候可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)釋藥。通過藥物或者惰性材料的支撐使制劑具有一定的機(jī)械強(qiáng)度, 以滿足其耐受高壓、穿透皮膚達(dá)到合適的深度的要求。一般情況下, 儲(chǔ)庫型制劑為肌內(nèi)注射, 形成一個(gè)直徑約為1mm, 長度幾毫米的帶尖端的圓柱體, 僅需要很小的壓力就可以完成注射。囊泡水凝膠是一種高黏度的儲(chǔ)庫型制劑, 具有很強(qiáng)的生物相容性, 適用于蛋白質(zhì)和多肽的加工, Breitsamer等使用Biojector2000完成注射后, 未發(fā)現(xiàn)與針頭注射器有明顯差異。儲(chǔ)庫型制劑是一種先進(jìn)的遞藥系統(tǒng), 但是目前關(guān)于NFIT在此領(lǐng)域內(nèi)的研究仍有待探索。

 

04、影響注射效果的因素

 

影響注射效果的因素主要包括皮膚因素和注射因素。皮膚主要由表皮層、真皮層、皮下組織/脂肪組成, 根據(jù)個(gè)人情況和身體部位不同, 皮膚各層厚度不一, 注射效果也會(huì)存在差異。皮膚的力學(xué)性質(zhì)包括形容皮膚剛度的楊氏模量、硬度、皮膚孔隙率及密度。人體的生物力學(xué)的研究表明, 表皮、真皮及真皮最內(nèi)層的楊氏模量分別為25、75、8kPa, 楊氏模量越大, 噴射流的穿透深度越小, 真皮層是噴射流穿透皮膚的主要屏障, 需要較高的注射功率才能

 

影響注射效果的注射因素包括噴射流的速度分布、注射藥物的化學(xué)性質(zhì)、皮膚的力學(xué)性質(zhì)及噴嘴出口到皮膚表面的距離。噴射流的速度分布取決于許多因素, 如驅(qū)動(dòng)力、待注射藥物的體積、噴嘴直徑、注射藥物的密度和黏度、藥物室大小等。噴射流的穿透特性取決于其撞擊皮膚表面時(shí)的速度和直徑, 常用的NFJI通過活塞在0.5ms左右的時(shí)間內(nèi)將壓力增加至約4000psi, 使噴射流的速度超過100m·s-1。噴射流通常是湍流, 其雷諾數(shù)通常在萬級單位, 直徑與噴嘴直徑相當(dāng)。注射時(shí)間通常取決于單次注射的體積, 但噴流室的壓力和平均射流速度不受噴嘴中體積的影響。噴射流的速度特性也可以量化為其到達(dá)皮膚表面的速度和直徑, 因此許多研究人員使用噴射功率[方程式(5)]和最大滯止壓力(peak stagnation pressure, PSP)[方程式(6)]作為量化指標(biāo)。PSP是流體力學(xué)概念, 評價(jià)注射過程中微射流和皮膚組織之間的最大能量轉(zhuǎn)換。PSP大于15MPa時(shí), 高速射流能夠刺穿皮膚表面的角質(zhì)層, 其大小和初始注射深度成正比。理想狀態(tài)下, 噴嘴尖端應(yīng)與皮膚表面直接接觸, 為了避免交叉感染, 在噴嘴尖端增加了“針套”結(jié)構(gòu), 使皮膚表面到噴嘴產(chǎn)生了間隙。射流的直徑可能隨著間隙距離的增加而增加, 并可能影響皮膚表面上的停滯壓力, 這種擴(kuò)散的特性很可能是導(dǎo)致疼痛與擦傷的原因。其中,

 

05、NFIT的局限性及未來的發(fā)展方向

 

盡管NFIT現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于糖尿病管理和疫苗接種等領(lǐng)域, 在部分領(lǐng)域展現(xiàn)出應(yīng)用潛力, 但目前NFIT的研究仍有相對的局限性, 主要包括以下幾個(gè)方面: ①藥物射流在皮膚內(nèi)形成孔的體積率小于進(jìn)入皮膚的總體積率時(shí), 可以觀察到注射回流; ②注射過程中皮膚上孔的大小和形狀尚無法準(zhǔn)確預(yù)測, 尚未明確注射過程中導(dǎo)致的皮膚損傷的機(jī)制, 如偶爾的疼痛、血腫、瘀傷、水腫和出血增加等; ③大多數(shù)NFIT的基本機(jī)制研究都是在體外進(jìn)行, 實(shí)驗(yàn)材料為凝膠等合成材料、豬背部皮膚甚至尸體皮膚, 體內(nèi)研究的實(shí)驗(yàn)較少, 不能系統(tǒng)確定穿透機(jī)制; ④體外研究表明, NFIT的噴射穿透效果很大程度上受皮膚的力學(xué)性質(zhì)影響, 在不同人群及不同注射部位有顯著差異; ⑤目前NFJI成本較高, 尚無統(tǒng)一的規(guī)格, 無法應(yīng)用于靜脈注射; ⑥與傳統(tǒng)注射相比, NFIT注射大分子藥物時(shí)剪切力高, 可能會(huì)降低其穩(wěn)定性, 使其失活; ⑦應(yīng)用NFIT于基因傳遞和免疫時(shí), 尚不清楚在細(xì)胞水平上對皮膚的影響, 尤其在遞送遺傳物質(zhì)時(shí), 可能會(huì)造成重大影響; ⑧與傳統(tǒng)針頭注射相比, 預(yù)充式NFJI的發(fā)展仍然有限, 大部分藥物裝載方式并無顯著提升, 患者使用體驗(yàn)提升有限。

 

未來在NFIT領(lǐng)域研究的方向主要包括: ①構(gòu)建體內(nèi)體外相一致的噴射流模型, 系統(tǒng)地評估影響噴流穿透深度及皮膚成孔大小形狀的因素, 協(xié)助研究者正確理解各種參數(shù)與注射效果的關(guān)系, 準(zhǔn)確預(yù)測NFIT遞送的藥物的穿透模式, 從而確定疼痛和局部不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制; ②由于不同患者不同部位皮膚特異性相差很大, NFIT需要減少這種特異性帶來的影響, 提供更為一致的注射效果; ③加大對注射過程實(shí)時(shí)可控的NFJI的研發(fā), 降低或控制不良反應(yīng)的發(fā)生; ④關(guān)注蛋白、核酸等大分子藥物遞送過程的研究, 探索影響其治療作用的機(jī)制; ⑤著眼可實(shí)現(xiàn)預(yù)充裝載的藥物品類的設(shè)計(jì)探索, 簡化使用者的操作方式, 豐富應(yīng)急救援的藥物品類; ⑥簡化NFJI的制造工藝, 以降低總體成本, 為家庭疾病管理和醫(yī)療保健提供個(gè)性化的服務(wù)。

 

參考文獻(xiàn)

詳見《藥學(xué)學(xué)報(bào)》 2024年