2025年06月23日至07月02日，F(xiàn)DA對(duì)Catalent Indiana LLC進(jìn)行了一次全面檢查，隨后發(fā)布了一份長(zhǎng)達(dá)21頁(yè)的FDA 483報(bào)告，揭露了該公司在無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量體系中的多項(xiàng)嚴(yán)重缺陷。這份報(bào)告不僅反映出企業(yè)在微生物控制、偏差調(diào)查、數(shù)據(jù)完整性等方面的系統(tǒng)性漏洞，更凸顯出其在質(zhì)量管理文化上的深層危機(jī)。本文將從六大觀察項(xiàng)出發(fā)，逐層剖析其背后的合規(guī)隱患與產(chǎn)業(yè)警示。
一、調(diào)查系統(tǒng)全面崩壞：從“貓毛”到“人為因素”的無(wú)效歸因
FDA在觀察項(xiàng)1中直指Catalent Indiana LLC在偏差調(diào)查方面的根本性失敗。其中最引人注目的是REC 831826案例：企業(yè)在成品中發(fā)現(xiàn)“貓毛”和另一未識(shí)別外來顆粒，卻僅放行產(chǎn)品，未追溯第二個(gè)顆粒來源，也未評(píng)估對(duì)整批及上游批次的影響。
更嚴(yán)重的是，企業(yè)將偏差檢索時(shí)間限定在一年內(nèi)，未能全面檢索實(shí)驗(yàn)室調(diào)查記錄、CAPA、變更控制、投訴等關(guān)鍵數(shù)據(jù)。這種做法直接導(dǎo)致企業(yè)無(wú)法識(shí)別重復(fù)性問題的根本原因，進(jìn)而無(wú)法采取有效的糾正與預(yù)防措施。
此外，調(diào)查中多次出現(xiàn)將根本原因草率歸為“人為因素”卻無(wú)科學(xué)依據(jù)的情況。例如，在REC 691329中，操作人員長(zhǎng)期使用非正式方法處理“推桿未就位”問題，企業(yè)卻未將其納入正式偏差系統(tǒng)，也未評(píng)估這種“經(jīng)驗(yàn)知識(shí)”對(duì)質(zhì)量的潛在影響。
關(guān)鍵問題：調(diào)查不徹底、歸因隨意、CAPA缺乏有效性驗(yàn)證，形成“調(diào)查-整改-再發(fā)生”的惡性循環(huán)。
二、無(wú)菌保障體系漏洞百出：從灌裝頭到隔離器的多重失守
在觀察項(xiàng)2中，F(xiàn)DA指出企業(yè)在無(wú)菌操作程序上的系統(tǒng)性缺陷。培養(yǎng)基灌裝程序未能覆蓋所有高風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)操作，如桿棒更換、出料傳輸臂操作等，且未將這些操作納入日常模擬驗(yàn)證中。
更令人擔(dān)憂的是，設(shè)備和隔離器表面存在可見劃痕，煙霧研究中多次觀察到“首過空氣”被破壞，例如操作人員俯身進(jìn)入設(shè)備區(qū)域、違規(guī)安裝灌裝針等。這些行為在無(wú)菌環(huán)境中屬于嚴(yán)重違規(guī)，直接挑戰(zhàn)藥品的無(wú)菌保障底線。
此外，企業(yè)未在常規(guī)去污循環(huán)中直接監(jiān)測(cè)滅菌劑濃度，僅依靠注入速率、溫濕度等間接參數(shù)，無(wú)法確保滅菌過程的有效性。
關(guān)鍵問題：無(wú)菌操作規(guī)范執(zhí)行不嚴(yán)，關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)控不足，設(shè)備維護(hù)與設(shè)計(jì)存在缺陷。
三、環(huán)境監(jiān)測(cè)形同虛設(shè)：灌裝頭表面采樣被明文禁止
觀察項(xiàng)3直指環(huán)境監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的嚴(yán)重缺陷。企業(yè)未對(duì)所有灌裝頭進(jìn)行直接表面監(jiān)測(cè)，書面程序甚至明確禁止接觸灌裝頭尖端，理由是“可能導(dǎo)致結(jié)果解讀困難”。這種做法實(shí)質(zhì)上回避了對(duì)最關(guān)鍵潔凈區(qū)域的直接監(jiān)控。
更嚴(yán)重的是，企業(yè)未進(jìn)行微生物采樣回收率的科學(xué)驗(yàn)證，無(wú)法證明采樣方法在實(shí)際條件下的準(zhǔn)確性與可靠性。此外，對(duì)注射器、西林瓶生產(chǎn)線的無(wú)菌連接部位也未實(shí)施表面接觸采樣，缺乏針對(duì)性的環(huán)境監(jiān)控策略。
關(guān)鍵問題：監(jiān)測(cè)方法缺乏科學(xué)依據(jù)，關(guān)鍵區(qū)域監(jiān)控缺失，環(huán)境監(jiān)測(cè)體系未能真實(shí)反映無(wú)菌狀態(tài)。
四、視覺檢查系統(tǒng)落后：AVI無(wú)法識(shí)別“毛發(fā)”與“玻璃”
在觀察項(xiàng)4中，F(xiàn)DA指出企業(yè)在100%人工目視檢查和自動(dòng)視覺檢查（AVI）系統(tǒng)中的雙重缺陷。企業(yè)僅設(shè)定整體缺陷類別（關(guān)鍵/主要/次要）的限值，未對(duì)“毛發(fā)”“玻璃”等具體缺陷類型設(shè)定獨(dú)立限值，導(dǎo)致異常增長(zhǎng)無(wú)需調(diào)查。
AVI系統(tǒng)僅將缺陷分類為“外觀”或“顆粒物”，無(wú)法識(shí)別具體污染物類型。缺陷表征僅在整體拒收率超標(biāo)時(shí)啟動(dòng)，無(wú)法追蹤特定污染（如毛發(fā)）的趨勢(shì)。盡管已有約20起毛發(fā)污染偏差，AVI系統(tǒng)仍無(wú)法有效檢測(cè)或追蹤此類缺陷。
關(guān)鍵問題：視覺檢查系統(tǒng)設(shè)計(jì)粗糙，無(wú)法識(shí)別具體缺陷，缺乏趨勢(shì)分析與追溯能力。
五、數(shù)據(jù)完整性全面崩塌：從紫外設(shè)備到審計(jì)追蹤的失控
觀察項(xiàng)5揭露了企業(yè)在數(shù)據(jù)完整性方面的嚴(yán)重問題。QC實(shí)驗(yàn)室中的紫外-可見分光光度計(jì)是遺留設(shè)備，無(wú)法保存電子數(shù)據(jù)，企業(yè)未建立數(shù)據(jù)審核與備份程序，也從未進(jìn)行數(shù)據(jù)備份。
更嚴(yán)重的是，部分設(shè)備禁用用戶登錄功能，無(wú)法捕獲審計(jì)追蹤，質(zhì)量部門也未審核電子原始數(shù)據(jù)。企業(yè)在《數(shù)據(jù)完整性評(píng)估與整改計(jì)劃》中僅列出兩個(gè)系統(tǒng)存在缺陷，但FDA檢查中發(fā)現(xiàn)UV-VIS等多臺(tái)關(guān)鍵儀器存在嚴(yán)重?cái)?shù)據(jù)完整性問題。
關(guān)鍵問題：數(shù)據(jù)管理失控，審計(jì)追蹤缺失，電子數(shù)據(jù)可靠性無(wú)法保證，嚴(yán)重影響放行決策的科學(xué)性。
六、供應(yīng)商管理淪為形式：高風(fēng)險(xiǎn)組件未經(jīng)檢測(cè)直接放行
觀察項(xiàng)6指出，企業(yè)對(duì)含二甘醇/乙二醇的高風(fēng)險(xiǎn)組件，僅依靠供應(yīng)商的分析證書（COA）作為放行依據(jù)，未對(duì)每個(gè)批次進(jìn)行檢測(cè)，也未定期驗(yàn)證供應(yīng)商檢測(cè)結(jié)果的可靠性。
這些組件用于多種藥品生產(chǎn)，有效期長(zhǎng)達(dá)1–4年，過去三年中已有超過（b）（4）個(gè)批次上市流通。一旦供應(yīng)商提供的COA存在誤差或造假，將直接導(dǎo)致藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。
關(guān)鍵問題：供應(yīng)商管理缺乏驗(yàn)證，高風(fēng)險(xiǎn)組件控制不足，供應(yīng)鏈質(zhì)量依賴單邊信任。
七、總結(jié)
Catalent Indiana LLC此次收到的FDA 483報(bào)告，不僅反映了其在微生物控制、無(wú)菌操作、數(shù)據(jù)完整性等方面的技術(shù)性漏洞，更暴露出其質(zhì)量管理體系的深層文化危機(jī)：
調(diào)查文化缺失：偏差調(diào)查流于形式，歸因草率，CAPA缺乏有效性驗(yàn)證；
風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)薄弱：關(guān)鍵區(qū)域監(jiān)控被回避，高風(fēng)險(xiǎn)操作未納入驗(yàn)證；
數(shù)據(jù)誠(chéng)信崩塌：遺留設(shè)備未升級(jí)，審計(jì)追蹤未被審查；
供應(yīng)鏈控制形同虛設(shè)：對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)組件的信任代替了驗(yàn)證。
對(duì)于全球制藥企業(yè)而言，此次483報(bào)告是一次沉重的警示：合規(guī)不是應(yīng)付檢查，而是融入生產(chǎn)每一環(huán)節(jié)的質(zhì)量信念。唯有建立科學(xué)、透明、閉環(huán)的質(zhì)量管理體系，才能真正保障藥品安全，贏得監(jiān)管與市場(chǎng)的雙重信任。
來源：FDA官網(wǎng)https://www.fda.gov/media/189795/download.
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