本文旨在系統(tǒng)性地闡述創(chuàng)新藥固體制劑晶型質(zhì)量標準建立的一般流程。藥物活性成分（API）的晶型，即多晶型現(xiàn)象，是影響固體制劑質(zhì)量、穩(wěn)定性和體內(nèi)行為的關(guān)鍵物理屬性。不同晶型在溶解度、熔點、穩(wěn)定性等方面的差異，可能直接導(dǎo)致藥品生物利用度的變化，從而影響其臨床療效和安全性。因此，晶型研究遠非一項孤立的‘質(zhì)檢項目’，而是貫穿藥物生命周期、關(guān)乎產(chǎn)品臨床療效與商業(yè)成功的戰(zhàn)略性質(zhì)量基石。建立嚴格的晶型質(zhì)量標準，是將潛在的開發(fā)風(fēng)險（如第二個‘利托那韋’事件）扼殺在搖籃中的關(guān)鍵舉措。本文綜合現(xiàn)有檢索信息，并依據(jù)中國藥品監(jiān)管法規(guī)框架，特別是《中國藥典》的相關(guān)指導(dǎo)原則及國際協(xié)調(diào)會議（ICH）的技術(shù)要求，詳細梳理了從早期研發(fā)至監(jiān)管申報全過程中的關(guān)鍵步驟，涵蓋了晶型篩選、風(fēng)險評估、分析方法開發(fā)與驗證、質(zhì)量標準制定、穩(wěn)定性考察以及申報資料準備等核心環(huán)節(jié)。
01引言
藥物多晶型（Polymorphism）是指同一藥物分子能夠以兩種或兩種以上不同的晶體結(jié)構(gòu)存在的現(xiàn)象。這些不同的晶體結(jié)構(gòu)，即“晶型”，盡管化學(xué)成分完全相同，但其分子在晶格中的排列方式和相互作用力存在差異，導(dǎo)致它們呈現(xiàn)出不同的物理化學(xué)性質(zhì)。對于口服固體制劑而言，晶型對藥物的溶解速率和溶解度有顯著影響，進而可能改變藥物的吸收和生物利用度，這是決定藥品有效性的關(guān)鍵因素。
此外，不同晶型的熱力學(xué)穩(wěn)定性也各不相同。亞穩(wěn)晶型雖然可能具有更高的溶解度，但在制劑的生產(chǎn)、儲存或運輸過程中，可能會自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的晶型。這種不可控的晶型轉(zhuǎn)變可能導(dǎo)致產(chǎn)品溶出行為改變、主成分含量下降，甚至在極端情況下導(dǎo)致產(chǎn)品失效，歷史上著名的利托那韋（Ritonavir）案例便是一個深刻的教訓(xùn)。
因此，為了確保創(chuàng)新藥固體制劑在整個生命周期內(nèi)始終保持安全、有效和質(zhì)量可控，必須對原料藥的晶型進行深入研究，并在此基礎(chǔ)上建立嚴格的晶型質(zhì)量標準。這不僅是藥品成功開發(fā)的技術(shù)要求，也是滿足中國及全球主要藥品監(jiān)管機構(gòu)法規(guī)要求的必然選擇。
02中國監(jiān)管框架與核心指導(dǎo)原則
在中國進行創(chuàng)新藥研發(fā)，其晶型質(zhì)量標準的建立必須遵循國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則。
核心國內(nèi)法規(guī)：最直接和重要的指導(dǎo)文件是《中國藥典》四部通則9015《藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》。該指導(dǎo)原則于2020年版藥典中正式實施，標志著中國對藥品晶型研究與控制的重視程度達到了新的高度。該原則為晶型研究的內(nèi)容、時機、分析方法以及何時需要訂入質(zhì)量標準提供了框架性指導(dǎo)。此外，NMPA于2021年發(fā)布的《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》雖然主要針對仿制藥，但也反映了監(jiān)管機構(gòu)對晶型控制的最新思路和技術(shù)要求。為落實《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面深化藥品醫(yī)療器械監(jiān)管改革促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的意見》（國辦發(fā)〔2024〕53號），加大對藥品研發(fā)創(chuàng)新的支持力度，2025年09月23日，國家藥監(jiān)局審評中心組織起草了《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。
國際協(xié)調(diào)會議（ICH）指南的影響：中國作為ICH管理委員會成員，其藥品審評體系正加速與國際接軌。在晶型控制領(lǐng)域，ICH Q6A《新原料藥和新制劑的質(zhì)量標準：試驗方法和可接受標準（化學(xué)物質(zhì)）》是全球公認的核心技術(shù)文件。該指南中的決策樹（Decision Tree#4）為判斷是否需要對晶型進行控制提供了科學(xué)的、基于風(fēng)險的評估路徑。中國的監(jiān)管實踐和企業(yè)研發(fā)很大程度上借鑒并采納了ICH Q6A的理念和方法。
綜上，創(chuàng)新藥晶型質(zhì)量標準的建立流程是在遵循《中國藥典》9015指導(dǎo)原則的大框架下，具體實踐中深度融合ICH Q6A風(fēng)險評估理念的系統(tǒng)性工程。
03晶型質(zhì)量標準建立的一般流程
基于對法規(guī)和技術(shù)要點的綜合分析，建立創(chuàng)新藥固體制劑晶型質(zhì)量標準的流程可分為以下五個環(huán)環(huán)相扣的階段。
3.1 階段一：早期研發(fā)與晶型篩選
（Early R&D and Polymorph Screening）
在藥物開發(fā)的早期階段，甚至臨床前階段，就應(yīng)啟動全面的晶型研究。篩選的‘廣度’決定開發(fā)的‘安全邊際’。過于節(jié)省的篩選是未來最大的成本陷阱。我們建議，篩選范圍必須覆蓋從原料藥合成到制劑生產(chǎn)的全部可能工況，包括高溫、高濕、機械壓力等，這能有效預(yù)判并規(guī)避后期的轉(zhuǎn)晶風(fēng)險。延遲晶型研究是制劑開發(fā)中代價最高的賭博之一。其風(fēng)險不僅在于資源的浪費，更在于可能導(dǎo)致臨床批次與商業(yè)化批次生物不等效，使整個臨床開發(fā)計劃推倒重來，造成不可逆的時間與資本損失。
此階段的核心目標是盡可能發(fā)現(xiàn)目標藥物分子的所有潛在固態(tài)形式，包括各種晶型、溶劑合物、水合物以及無定形狀態(tài)，并確定最穩(wěn)定的晶型。
晶型制備與篩選：通過多種方法誘導(dǎo)結(jié)晶，如改變?nèi)軇囟?、壓力、攪拌速度、過飽和度等條件進行重結(jié)晶、沉淀、蒸發(fā)或熔融結(jié)晶。系統(tǒng)性的篩選有助于構(gòu)建完整的晶型圖譜。
初步表征與選擇：對篩選得到的不同固態(tài)形式，利用X射線粉末衍射（PXRD）、差示掃描量熱法（DSC）、熱重分析（TGA）和顯微鏡等技術(shù)進行初步表征和鑒別?；谄湮锢砘瘜W(xué)性質(zhì)（如穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性）和可開發(fā)性（如結(jié)晶工藝的重現(xiàn)性和可放大性），初步選擇一個或多個具有開發(fā)潛力的優(yōu)勢晶型進入下一階段研究。
3.2 階段二：風(fēng)險評估與控制策略決策
（Risk Assessment and Control Strategy Decision）
“選擇‘最佳’晶型，而非‘最理想’晶型。”熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型固然安全，但其溶解度和生物利用度可能不足。而高溶解度的亞穩(wěn)晶型又面臨轉(zhuǎn)晶風(fēng)險。決策的本質(zhì)是在風(fēng)險與收益間取得平衡，有時需要為了一定的生物利用度優(yōu)勢，接受一個需要精心控制的亞穩(wěn)晶型。確定優(yōu)勢晶型后，需要評估其他晶型（特別是可能在生產(chǎn)或儲存中產(chǎn)生的亞穩(wěn)晶型）的存在是否對最終藥品的質(zhì)量、安全性和有效性構(gòu)成風(fēng)險。這一決策過程通常遵循ICH Q6A決策樹的邏輯。
評估對生物利用度的影響：首先需要回答：“原料藥的不同晶型是否會影響制劑的生物利用度？”。對于口服固體制劑，這通常通過比較不同晶型的溶解度/溶出速率來評估。如果不同晶型（或一定比例的雜晶）的存在顯著改變了溶出行為，尤其是對于BCS分類為II類或IV類的低溶解度藥物，那么答案通常是“是”。
評估對穩(wěn)定性的影響：其次需要回答：“原料藥的不同晶型是否會影響制劑的穩(wěn)定性？”。這包括物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。亞穩(wěn)晶型向穩(wěn)定晶型的轉(zhuǎn)變，可能導(dǎo)致制劑外觀（如開裂）、物理性質(zhì)（如硬度）和溶出曲線發(fā)生變化。
遵循ICH Q6A決策樹是監(jiān)管合規(guī)的底線。決策樹是地圖，但科學(xué)判斷是羅盤。嚴格遵循決策樹是基礎(chǔ)，但更要理解其背后的監(jiān)管邏輯。對于BCS II/IV類藥物，默認立場是需要控制。試圖論證‘無需控制’的舉證責(zé)任極高，需要更嚴謹、更大量的數(shù)據(jù)支持。‘基于風(fēng)險進行控制’是更務(wù)實高效的策略。然而，在實踐中，‘無需控制’的結(jié)論往往比‘需要控制’的結(jié)論需要更充分的證據(jù)支持。對于BCS II/IV類藥物，監(jiān)管機構(gòu)幾乎默認其晶型影響生物利用度，申辦方必須提供令人信服的反證才能豁免。因此，我們更推薦 “默認控制，力爭豁免”的穩(wěn)健策略。這意味著，在研發(fā)思維上，我們優(yōu)先假設(shè)需要控制，并以此為前提開展工作。只有當收集到充分證據(jù)，證明晶型差異不影響生物利用度和穩(wěn)定性時，才可做出“無需在放行標準中單獨設(shè)立晶型項目”的結(jié)論，并為此在研發(fā)報告中提供極其充分的支持性數(shù)據(jù)。
3.3 階段三：分析方法的開發(fā)與驗證
（Development and Validation of Analytical Methods）
一旦確定需要對晶型進行控制，就必須開發(fā)并驗證能夠準確、可靠地對晶型進行定性和定量分析的方法。
常用分析技術(shù)：
X射線粉末衍射（PXRD）：是晶型分析的“金標準”。沒有‘萬能’的方法，只有‘最合適’的方法組合。PXRD雖是金標準，但在制劑中可能受輔料干擾。此時，拉曼光譜可能因其空間分辨能力成為更優(yōu)選擇。定量方法的開發(fā)，必須考慮最終產(chǎn)品的實際檢測場景（是原料藥還是成品？），并準備一套正交方法作為備用，以應(yīng)對可能的爭議。通過比較樣品的衍射圖譜與標準晶型的特征衍射峰（2θ角和相對強度）進行定性鑒別。對于定量分析，可通過選擇不受其他晶型或輔料干擾的特征峰，建立峰強度或峰面積與晶型含量之間的標準曲線來進行測定。樣品制備（如粒徑控制、精密稱量）和儀器校正對結(jié)果準確性至關(guān)重要。
熱分析技術(shù)（DSC/TGA）：DSC通過測量相變過程中的熱效應(yīng)（如熔融峰、轉(zhuǎn)晶峰）來鑒別和定量晶型。例如，可以利用不同晶型熔融焓的差異進行定量。TGA則主要用于檢測溶劑合物或水合物中的束縛水/溶劑含量。
光譜技術(shù)（IR,Raman,ss-NMR）：傅里葉變換紅外光譜（FTIR）、拉曼光譜（Raman）和固態(tài)核磁共振（ss-NMR）可作為PXRD的有力補充或正交方法。它們對分子振動或原子核化學(xué)環(huán)境的變化非常敏感，能夠有效區(qū)分構(gòu)象或氫鍵模式不同的晶型。
顯微鏡技術(shù)（PLM）：偏光顯微鏡可用于快速觀察晶習(xí)（晶體外形），輔助鑒別不同晶型。
分析方法學(xué)驗證：所選用的分析方法（特別是用于定量的方法）必須按照《中國藥典》通則9101《藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導(dǎo)原則》及ICH Q2(R1)的要求進行全面驗證，以證明其適用于預(yù)定用途。驗證內(nèi)容通常包括：專屬性、線性、范圍、準確度、精密度（重復(fù)性和中間精密度）、檢測限、定量限和耐用性。
在方法開發(fā)中，一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)在于確保方法在最終制劑中的專屬性和靈敏度。例如，PXRD雖為金標準，但可能受制劑中大量輔料的衍射信號干擾。此時，拉曼光譜因其對水不敏感且可進行空間分辨，往往成為更具優(yōu)勢的選擇。因此，“沒有萬能的方法，只有最合適的組合”。為應(yīng)對復(fù)雜的審評問答，準備一套基于不同原理的正交分析方法是極為重要的策略。
3.4 階段四：晶型質(zhì)量標準的制定
（Setting the Polymorph Quality Specification）
基于風(fēng)險評估、工藝能力和穩(wěn)定性研究的結(jié)果，為原料藥和/或制劑制定晶型質(zhì)量標準。在中國，該標準將作為藥品注冊標準的一部分提交給NMPA。
● 標準內(nèi)容：質(zhì)量標準中應(yīng)明確規(guī)定【檢查】項下的“晶型”項目，包括所采用的分析方法（如：X射線粉末衍射法）、儀器參數(shù)和限度要求（可接受標準）。
● 接受標準的設(shè)定：限度的設(shè)定是一個科學(xué)決策過程。它需要考慮：
- 臨床相關(guān)性：能夠引起生物利用度或穩(wěn)定性發(fā)生顯著變化的雜晶含量是多少？
- 工藝能力：在穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝下，能夠?qū)㈦s晶含量控制在什么水平？
- 分析方法能力：所用分析方法的定量限（LOQ）是多少？
- 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)：在有效期內(nèi)，晶型可能發(fā)生多大程度的轉(zhuǎn)變？
目前，監(jiān)管機構(gòu)通常不會預(yù)先設(shè)定一個適用于所有藥物的統(tǒng)一限度。限度的確立本質(zhì)上是一個基于科學(xué)與風(fēng)險、由企業(yè)主導(dǎo)論證并承擔責(zé)任的過程。這正體現(xiàn)了 ICH Q6A 和《中國藥典》9015 的核心精神：質(zhì)量標準應(yīng)是個性化的，并基于對產(chǎn)品與工藝的深刻理解。企業(yè)必須綜合臨床相關(guān)性、工藝能力和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，為自己的產(chǎn)品‘量身定做’合理的標準，并提供完整的論證資料。在某些情況下，如果制劑的溶出度測試被證明對晶型變化足夠敏感，且能有效保證產(chǎn)品的生物等效性，那么溶出度測試也可以作為一種替代的或間接的晶型控制手段。
3.5 階段五：穩(wěn)定性研究與晶型轉(zhuǎn)變風(fēng)險評估
（Stability Studies and Polymorphic Transformation Risk Assessment）
穩(wěn)定性研究是驗證所選晶型在藥品有效期內(nèi)能否保持穩(wěn)定的最終確認環(huán)節(jié)。
實驗設(shè)計：需將至少三批中試或商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的樣品，在ICH規(guī)定的長期（如25℃/60%RH）和加速（如40℃/75%RH）條件下進行穩(wěn)定性考察。
晶型穩(wěn)定性監(jiān)控：在每個穩(wěn)定性考察時間點取樣，除了進行常規(guī)的化學(xué)降解產(chǎn)物和物理性質(zhì)檢測外，必須使用前述已驗證的晶型分析方法對樣品的晶型進行檢測。
風(fēng)險評估與應(yīng)對：如果在加速或長期條件下觀察到顯著的晶型轉(zhuǎn)變，則表明所選晶型或制劑處方/工藝存在穩(wěn)定性風(fēng)險。此時需要重新評估風(fēng)險，可能需要采取的措施包括：選擇更穩(wěn)定的晶型、優(yōu)化制劑處方（如添加穩(wěn)定劑或控制水分）、改進生產(chǎn)工藝（如避免高能研磨）或設(shè)定更嚴格的包裝和儲存條件。
04監(jiān)管申報所需關(guān)鍵技術(shù)文件
向NMPA提交創(chuàng)新藥上市許可申請（NDA）時，關(guān)于晶型研究和控制的資料是藥學(xué)部分（CMC）的重要組成部分。根據(jù)檢索信息推斷，申報資料包中應(yīng)至少包含以下文件：
晶型研究報告：詳細描述晶型篩選過程、所有已發(fā)現(xiàn)晶型的表征數(shù)據(jù)（PXRD、DSC、TGA、IR圖譜等）、各晶型理化性質(zhì)（溶解度、穩(wěn)定性、引濕性等）的對比研究，以及最終選擇優(yōu)勢晶型的完整理由。
風(fēng)險評估報告：基于ICHQ6A決策樹的邏輯，系統(tǒng)性地評估晶型對產(chǎn)品生物利用度和穩(wěn)定性的潛在影響，并得出是否需要進行晶型控制的結(jié)論。
分析方法學(xué)驗證報告：提供用于晶型定性/定量分析方法的完整驗證數(shù)據(jù)和報告，證明該方法符合法規(guī)要求。
工藝驗證報告：證明商業(yè)規(guī)模的原料藥和制劑生產(chǎn)工藝能夠穩(wěn)定、可重現(xiàn)地生產(chǎn)出符合預(yù)定晶型要求的產(chǎn)品。
藥品質(zhì)量標準草案及起草說明：提交包含晶型檢查項目、方法和限度的完整藥品注冊標準，并附上詳細的起草說明，解釋各項設(shè)定依據(jù)。
穩(wěn)定性研究報告：提交完整的長期和加速穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，特別要突出各時間點晶型穩(wěn)定性的檢測結(jié)果和結(jié)論。
05從“總結(jié)”到“展望”
綜上所述，建立晶型質(zhì)量標準絕非被動的合規(guī)任務(wù)，而是一項主動的戰(zhàn)略投資。它要求我們從一個“晶型發(fā)現(xiàn)者”，轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€“晶型設(shè)計者與管理家”。通過早期全面的篩選奠定“安全邊際”，以“默認控制，力爭豁免”的審慎心態(tài)規(guī)避臨床與注冊風(fēng)險，并運用穩(wěn)健的分析方法與科學(xué)的論證，為產(chǎn)品質(zhì)量訂立個性化的“契約”。最終，這一切努力都將轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品在整個生命周期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)健性與商業(yè)競爭力。
【參考文獻】
1.Raumer M V , Hilfiker R .Solid State and Polymorphism of the Drug Substance in the Context of Quality by Design and ICH Guidelines Q8–Q12[M].[2025-10-15].
2.F. Lagrange.Developing solid oral dosage forms: pharmaceutical theory and practice, Y. Qiu, Y. Chen, G.G.Z. Zhang, L. Liu, W. Porter. Elsevier (2009). 978 pp. 155 €, ISBN: 978-0-444-53242-8[J].Le Pharmacien Hospitalier, 2010, 45(4):215-215.DOI:10.1016/j.phhp.2010.10.003.
3.《中國藥典》四部通則9015《藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》
4.《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》
5.ICH Q6A《新原料藥和新制劑的質(zhì)量標準：試驗方法和可接受標準（化學(xué)物質(zhì)）》
京公網(wǎng)安備11010802046783號
