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摘 要： 建立電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）法測定藥用復(fù)合膜中12種元素雜質(zhì)浸出量。藥用復(fù)合膜制袋后，分別用水、4%乙酸溶液、pH值為3.5的乙酸鹽緩沖液和pH值為8.0的氨-氯化銨緩沖液4種模擬液于70 ℃下浸提2 h，采用ICP-MS法測定提取液中V、Cr、Co、Ni、Cu、As、Cd、Sn、Sb、Ba、Hg、Pb 12種元素雜質(zhì)浸出量。12種元素的質(zhì)量濃度在一定范圍內(nèi)與信號強度具有良好的線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)均不小于0.999 5。樣品在水、4%乙酸溶液、pH值為3.5的乙酸鹽緩沖液和pH值為8.0的氨-氯化銨緩沖液中的加標(biāo)平均回收率分別為92.5%～109%、88.3%～111%、85.9%～114%、79.1%～118%，測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為1.0%～6.4%、1.9%～7.8%、0.77%～9.5%、0.93%～7.8%（n=9）。該方法分析快速、靈敏度高，適用于藥用復(fù)合膜中多種元素雜質(zhì)浸出量的測定。

 

關(guān)鍵詞： 藥用復(fù)合膜； 電感耦合等離子體質(zhì)譜法； 元素雜質(zhì)； 浸出量

 

藥用復(fù)合膜作為常見的藥品包裝材料，廣泛應(yīng)用于片劑、顆粒劑、膠囊劑、液體劑等藥品的包裝。藥用復(fù)合膜通常由印刷層、阻隔層和熱封層組成，通過干式復(fù)合、濕法復(fù)合、無溶劑復(fù)合、擠出復(fù)合或共擠復(fù)合等工藝，將塑料與紙、金屬或其他材料復(fù)合形成多層結(jié)構(gòu)的膜，其厚度一般不超過0.25 mm[1?3]。在藥用復(fù)合膜生產(chǎn)過程中，會引入元素雜質(zhì)，例如添加熱穩(wěn)定劑以防止塑料在高溫加工過程中降解、氧化、變色，常見的熱穩(wěn)定劑包括鉛鹽類[4?5]、有機錫類[6?7]、有機銻類[8]、金屬皂類以及稀土類穩(wěn)定劑等[9?10]；印刷時使用的油墨中含有重金屬元素[11?13]，印刷后復(fù)合膜收卷時印刷面與非印刷面(內(nèi)層)接觸，可能導(dǎo)致重金屬污染內(nèi)層，進而產(chǎn)生不良反應(yīng)，威脅人體健康。

 

人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)在元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則Q3D (R2)中指出，藥品中元素雜質(zhì)來源廣泛，包括合成中添加的催化劑殘留，原料藥、水或輔料中可能存在的元素雜質(zhì)，生產(chǎn)設(shè)備引入的潛在元素雜質(zhì)，以及包裝系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì)等。元素雜質(zhì)無治療作用，且部分具有毒性，所以需要對藥品中的元素雜質(zhì)進行控制，確保其在可接受限度內(nèi)[14]。YBB 00132002—2015《藥用復(fù)合膜、袋通則》采用硫代乙酰胺比色法檢測藥用復(fù)合膜中的重金屬元，并規(guī)定重金屬含量不得過百萬分之一。但該方法僅能測定重金屬總量，無法對單一元素進行定量分析，且存在靈敏度低、準(zhǔn)確度不高、受主觀因素影響大等缺點[15?17]。電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)法具有靈敏度高、檢出限低、并能夠同時測定多種元素等優(yōu)點[18?20]。為探究藥用復(fù)合膜中元素雜質(zhì)的潛在風(fēng)險，筆者參考Q3D (R2)，采用4種模擬液(純水、4%乙酸溶液、pH值為3.5的乙酸鹽緩沖液和pH值為8.0的氨-氯化銨緩沖液)對藥用復(fù)合膜進行浸提，利用ICP-MS法測定可能浸出的12種元素雜質(zhì)含量，包括1類元素(As、Cd、Hg、Pb)、2A類元素(Co、Ni、V)和3類元素(Ba、Cr、Cu、Sb、Sn)，為藥用復(fù)合膜的安全性評價及監(jiān)管部門提供數(shù)據(jù)參考與技術(shù)支持。

 

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

電感耦合等離子體質(zhì)譜儀：NexIon 1000型，美國珀金埃爾默股份有限公司。電熱鼓風(fēng)干燥箱：FD115型，溫度波動范圍為±0.3 ℃，德國賓得公司。純水超純水一體機：arium Comfort I型，德國賽多利斯公司。V、Cr、Co、Ni、Cu、As、Cd、Sn、Sb、Ba、Hg、Pb單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液：質(zhì)量濃度均為1 000 μg/mL，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)編號分別為GSB 04—1759-2004、GSB 04—1723-2004、GSB 04—1722-2004、GSB 04—1740-2004、GSB 04—1725-2004、GSB 04—1714-2004、GSB 04—1721-2004、GSB 04—1753-2004、GSB 04—1748-2004、GSB 04—1717-2004、GSB 04—1729-2004、GSB 04—1742-2004，國家有色金屬及電子材料分析測試中心。混合內(nèi)標(biāo)溶液：Li-6、Sc、Ge、Y、In、Tb、Bi混合溶液，各組分質(zhì)量濃度均為10 μg/mL，貨號為PE-INT-ASL-1，美國AccuStandard公司。質(zhì)譜調(diào)諧液：含有Be、Ce、Fe、In、Li、Mg、Pb、U，各組分質(zhì)量濃度均為1.00 μg/L，產(chǎn)品編號為N8145051，美國珀金埃爾默股份有限公司。乙酸鹽緩沖溶液： pH=3.5，產(chǎn)品編號為B11R1AA，深圳博林達科技有限公司。氨-氯化銨緩沖液： pH=8.0，產(chǎn)品編號為B11Q1EAQY，深圳博林達科技有限公司。硝酸：優(yōu)級純，德國默克公司。冰乙酸：優(yōu)級純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司。高純氬氣、高純氦氣：純度(體積分?jǐn)?shù))均不小于99.999%，梅塞爾格里斯海姆(昆明)氣體產(chǎn)品有限公司。藥用復(fù)合膜樣品：3個廠家生產(chǎn)的4批藥用復(fù)合膜，包括BOPET/LDPE復(fù)合膜、BOPET/CPP復(fù)合膜、BOPP/VMPET/CPP復(fù)合膜、PET/Al/CPP復(fù)合膜，編號分別為film-1～film-4。

1.2 儀器工作條件

射頻功率：1 300 W；等離子氣：氬氣，流量為15 L/min；霧化氣：氬氣，流量：0.75 L/min；輔助氣：氬氣，流量為1.2 L/min；碰撞氣：氦氣，流量為3.0 mL/min；蠕動泵轉(zhuǎn)速泵速：30 r/min；采樣錐與截取錐：鎳錐；分析模式：碰撞模式；內(nèi)標(biāo)溶液為儀器在線加入；測定次數(shù)：3次。目標(biāo)元素與對應(yīng)的內(nèi)標(biāo)元素見表1。

表1   目標(biāo)元素與對應(yīng)的內(nèi)標(biāo)元素

Tab. 1   Analytical elements and corresponding internal standard elements

 

1.3 溶液配制

Cr、As、Cd、Pb系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液：分別精密量取Cr、As、Cd、Pb單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液1 mL，置于同一只100 mL容量瓶中，用2%(體積分?jǐn)?shù)，下同)硝酸溶液稀釋成質(zhì)量濃度均為10 000 ng/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)儲備溶液。精密量取該混合標(biāo)準(zhǔn)儲備溶液10 mL，置于100 mL容量瓶中，用2%硝酸溶液稀釋成質(zhì)量濃度均為1 000 ng/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)使用溶液。分別精密量取該混合標(biāo)準(zhǔn)使用溶液0.1、0.5、1.0、5.0、10.0 mL，用2%硝酸溶液稀釋至100 mL，配制成各組分質(zhì)量濃度均分別為1、5、10、50、100 ng/mL的系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液。V、Co、Ni、Cu、Sn、Sb、Ba系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液：分別精密量取V、Co、Ni、Cu、Sn、Sb、Ba單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液2 mL，置于同一只100 mL容量瓶中，用2%硝酸溶液稀釋成質(zhì)量濃度均為20 000 ng/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)儲備溶液。精密量取該混合標(biāo)準(zhǔn)儲備溶液10 mL，置于100 mL容量瓶中，用2%硝酸溶液稀釋成各組分質(zhì)量濃度均為2 000 ng/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)使用溶液。分別精密量取該混合標(biāo)準(zhǔn)使用溶液0.25、0.5、2.5、5.0、10.0 mL，用2%硝酸溶液稀釋至100 mL，配制成各組分質(zhì)量濃度均分別為5、10、50、100、200 ng/mL的系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液。Hg系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液：精密量取Hg單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液1 mL，置于100 mL容量瓶中，用2%硝酸溶液稀釋成質(zhì)量濃度為10 000 ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)儲備溶液。精密量取該標(biāo)準(zhǔn)儲備溶液1 mL，置于100 mL容量瓶中，用2%硝酸溶液稀釋成質(zhì)量濃度為100 ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)使用溶液。分別精密量取該標(biāo)準(zhǔn)使用溶液0.1、0.25、0.5、1.0、2.0 mL，用2%硝酸溶液稀釋至100 mL，配制成質(zhì)量濃度分別為0.1、0.25、0.5、1.0、2.0 ng/mL的系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液?；旌蟽?nèi)標(biāo)工作溶液：取混合內(nèi)標(biāo)溶液1 mL，用2%硝酸溶液稀釋成各組分質(zhì)量濃度均為100 ng/mL的混合內(nèi)標(biāo)工作溶液。

1.4 樣品制備

將藥用復(fù)合膜制成內(nèi)表面積(不含熱封邊)約為150 cm2的三邊封袋，平行制備4個，分別加入水、4%乙酸溶液、pH 3.5緩沖液、pH 8.0緩沖液各50 mL，去除袋內(nèi)空氣，將第四邊熱合封口，放入電熱鼓風(fēng)干燥箱中，于(70±2) ℃下恒溫2 h，取出，冷卻至室溫。分別取各提取液用孔徑為0.45 μm的濾膜過濾，精密量取除水浸提液外的其他3種濾液各2.5 mL，分別置于25 mL容量瓶中，加水稀釋定容至標(biāo)線，搖勻，作為樣品溶液。同法制備水、4%乙酸溶液、pH 3.5緩沖液、pH 8.0緩沖液空白溶液。

1.5 樣品測定

儀器點火后預(yù)熱30 min，用質(zhì)譜調(diào)諧液對儀器的靈敏度、Ce2+/Ce雙電荷、CeO/Ce氧化物、背景值等各項指標(biāo)進行調(diào)諧，使儀器性能達到最佳狀態(tài)。在1.2儀器工作條件下，依次對Cr、As、Cd、Pb系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液，V、Co、Ni、Cu、Sn、Sb、Ba系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液，Hg系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液，空白溶液和樣品溶液進行測定。以各目標(biāo)元素的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，以目標(biāo)元素與內(nèi)標(biāo)元素信號響應(yīng)值的比值為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)工作曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)工作曲線計算樣品溶液中目標(biāo)元素的質(zhì)量濃度。

 

2 結(jié)果與討論

2.1 樣品制備

藥用復(fù)合膜采用制袋后浸提的方式，能更真實地模擬藥品與復(fù)合膜內(nèi)層直接接觸的實際使用場景。按表面積與體積比為3 cm2/mL的比例加入模擬液，浸提溫度和時間參照YBB 00132002—2015《藥用復(fù)合膜、袋通則》執(zhí)行。依據(jù)模擬液與制劑物理化學(xué)性質(zhì)相同或相似的原則，選擇純水，4%乙酸溶液，pH值為3.5的乙酸鹽緩沖液和pH值為8.0的氨-氯化銨緩沖液4種模擬液。

2.2 內(nèi)標(biāo)元素的選擇

內(nèi)標(biāo)元素的選擇應(yīng)考慮以下幾點：一是樣品中不含有內(nèi)標(biāo)元素，避免干擾目標(biāo)元素的測定結(jié)果；二是內(nèi)標(biāo)元素應(yīng)不易受到其他離子的干擾，其質(zhì)量數(shù)及電離電勢與目標(biāo)元素盡可能相近，從而減少基體效應(yīng)；三是內(nèi)標(biāo)元素的強度和濃度要適中，其測量信號應(yīng)穩(wěn)定，不受目標(biāo)元素濃度的影響。根據(jù)以上原則，選擇45Sc為51V、52Cr的內(nèi)標(biāo)，72Ge為59Co、60Ni、63Cu、75As的內(nèi)標(biāo)，115In為111Cd、118Sn、121Sb、137Ba的內(nèi)標(biāo)，209Bi為202Hg、208Pb的內(nèi)標(biāo)。

2.3 線性方程與檢出限

在1.2儀器工作條件下，分別對Cr、As、Cd、Pb系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液，V、Co、Ni、Cu、Sn、Sb、Ba系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液及Hg系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液進行測定。以目標(biāo)元素的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，以目標(biāo)元素與內(nèi)標(biāo)元素信號響應(yīng)值的比值為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)工作曲線，計算回歸方程和相關(guān)系數(shù)。分別對4種模擬空白溶液連續(xù)測定11次，計算響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差，以3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差所對應(yīng)的目標(biāo)元素質(zhì)量濃度作為檢測限，以10倍標(biāo)準(zhǔn)偏差所對應(yīng)的目標(biāo)元素質(zhì)量濃度作為定量限。藥用復(fù)合膜中12種元素的線性范圍(質(zhì)量濃度)、線性方程、相關(guān)系數(shù)、檢出限及定量限見表2。由表2可知，Cr、As、Cd、Pb的質(zhì)量濃度在1～100 ng/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)為0.999 9；V、Co、Ni、Cu、Sn、Sb、Ba的質(zhì)量濃度在5～200 ng/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)為0.999 9；Hg的質(zhì)量濃度在0.1～2.0 ng/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)為0.999 5。

表2   12種元素的線性范圍(質(zhì)量濃度)、線性方程、相關(guān)系數(shù)、檢測限及定量限

Tab. 2   Linear ranges(mass concentration)，linear equations，correlation coefficients，detection limits and quantitation limits of 12 elements

 

2.4 樣品加標(biāo)回收與精密度試驗

選取樣品編號為film-4的藥用復(fù)合膜制袋后分別加入4種模擬液，分別加入低、中、高3種質(zhì)量濃度的V、Cr、Co、Ni、Cu、As、Cd、Sn、Sb、Ba、Hg、Pb混合標(biāo)準(zhǔn)溶液，按照1.4方法，每個濃度水平平行制備3份樣品溶液，按1.2儀器工作條件測定，結(jié)果見表3～表6。由表3～表6可知，藥用復(fù)合膜中12種元素在水中的平均回收率為92.5%～109%，測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)為1.0%～6.4%(n=9)；在4%乙酸溶液中的平均回收率為88.3%～111%，RSD為1.9%～7.8%(n=9)；在pH值為3.5的乙酸鹽緩沖液中的平均回收率為85.9%～114%，RSD為0.77%～9.5%(n=9)；在pH值為8.0的氨-氯化銨緩沖液中的平均回收率為79.1%～118%，RSD為0.93%～7.8%(n=9)，表明該方法的準(zhǔn)確度和精密度較高。

表3   12種元素在水中的回收率試驗結(jié)果

Tab. 3   Results of samples spiked recovery test of 12 elements in water in 4% acetic acid solution

 

表4   12種元素在4%乙酸溶液中的回收率試驗結(jié)果

Tab. 4   Results of samples spiked recovery of 12 elements

 

 

表5   12種元素在pH值為3.5的乙酸鹽緩沖液中的回收率試驗結(jié)果

Tab. 5   Results of samples spiked recovery of 12 elements in acetate buffer solution with pH value of 3.5

 

表6   12種元素在pH值為8.0的氨-氯化銨緩沖液中的回收率試驗結(jié)果

Tab. 6   Results of sample spiked recovery of 12 elements in ammonia-ammonium chloride buffer solution with pH value of 8.0

 

表4   12種元素在4%乙酸溶液中的回收率試驗結(jié)果

Tab. 4   Results of samples spiked recovery of 12 elements in 4% acetic acid solution

 

3 結(jié)論

(1) 采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法測定藥用復(fù)合膜中12種元素在4種模擬液中的浸出量，通過方法學(xué)驗證發(fā)現(xiàn)，12種元素有良好的線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)均不小于0.999 5，各元素回收率符合《中華人民共和國藥典》2020年版限度70%～125%的規(guī)定，測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.77%～9.5%(n=9)，該方法具有較好的重復(fù)性。(2) 以純水、4%乙酸溶液、pH值為3.5的乙酸鹽緩沖液和pH值為8.0的氨-氯化銨緩沖液為浸提介質(zhì)，涵蓋了水性、酸性、弱酸性及弱堿性藥品的典型基質(zhì)，在4種模擬液中浸出的元素包括1類元素As、Cd、Hg、Pb，2A類元素Co、Ni、V和3類元素Ba、Cr、Cu、Sb、Sn。(3) 該方法可為藥用復(fù)合膜中元素雜的風(fēng)險評估、合理選擇藥用復(fù)合膜、提高藥品包裝的質(zhì)量和適應(yīng)性提供試驗依據(jù)與技術(shù)支持。

 

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    TANG Na，CHEN Tonghua，SU Chaonan，et al. Determination of 13 elemental impurities in human erythropoietin injections by inductively coupled plasma mass spectrometry［J］. Chemical Analysis and Meterage，2024，33（3）： 12.

20 趙馮，張杞柳，陳輝，等.電感耦合等離子體質(zhì)譜法測定鹽酸溴己新葡萄糖注射液中29種元素雜質(zhì)含量［J］.安徽醫(yī)藥，2024，28（1）： 36
    ZHAO Feng，ZHANG Qiliu，CHEN Hui，et al. Content determination of 29 element impurities by inductively coupled plasma-mass spectrometry in Bromhexine Hydrochloride and Glucose Injection［J］. Anhui Medical and Pharmaceutical Journal，2024，28（1）： 36.