1.引言
根據(jù)《醫(yī)療器械法規(guī)》（MDR,EU2017/745）的監(jiān)管審批要求，所有在歐盟上市的醫(yī)療器械均需開展臨床評(píng)價(jià)。該過程是證明器械安全有效地實(shí)現(xiàn)其預(yù)期用途的核心環(huán)節(jié)，評(píng)價(jià)結(jié)果需記錄于臨床評(píng)價(jià)報(bào)告（CER）中，作為器械技術(shù)文件的關(guān)鍵組成部分。
事實(shí)上，MDR第61條明確規(guī)定，每件器械的臨床評(píng)價(jià)均需以CER形式歸檔，作為符合性證明文件。與此前的舊版MDD指令相比，MDR對(duì)臨床評(píng)價(jià)的重視程度顯著提升——公告機(jī)構(gòu)會(huì)對(duì)CER進(jìn)行嚴(yán)格審查，因此制造商必須確保其臨床評(píng)價(jià)過程全面、與時(shí)俱進(jìn)且符合法規(guī)要求。
一般認(rèn)為MDR臨床評(píng)價(jià)中的最核心概念是"當(dāng)前技術(shù)水平"（Sota）。制造商需將其器械的性能和安全性與當(dāng)前的治療標(biāo)準(zhǔn)及Sota技術(shù)水平進(jìn)行對(duì)比。MDR及醫(yī)療器械協(xié)調(diào)小組（MDCG）的指導(dǎo)文件多次強(qiáng)調(diào):器械的風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估必須結(jié)合醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的當(dāng)前技術(shù)水平展開。
今天從系統(tǒng)梳理MDR框架下的臨床評(píng)價(jià)流程——從理解當(dāng)前技術(shù)水平要求，到制定臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃（CEP）和撰寫臨床評(píng)價(jià)報(bào)告（CER）——并結(jié)合眾多公告機(jī)構(gòu)發(fā)補(bǔ)整改業(yè)務(wù)中遇到的常見問題（含實(shí)際案例）進(jìn)行重點(diǎn)說明。盡可能去做到內(nèi)容詳實(shí)、可操作性強(qiáng)，同時(shí)融入了相關(guān)核心關(guān)鍵詞（如MDR臨床評(píng)價(jià)報(bào)告CER、MDCG臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)文件、醫(yī)療器械MDR臨床評(píng)價(jià)、公告機(jī)構(gòu)對(duì)CER的常見缺陷），便于長期跟蹤我們公眾號(hào)文章的讀者快速查閱參考。
2.理解當(dāng)前技術(shù)水平（State of the Art）
什么是"當(dāng)前技術(shù)水平"？
在臨床評(píng)價(jià)語境中，當(dāng)前技術(shù)水平（SOTA）指針對(duì)特定醫(yī)療狀況或治療需求，目前公認(rèn)的最佳實(shí)踐和可用技術(shù)。它并非特指最新或最尖端的解決方案，而是當(dāng)前被普遍認(rèn)可的良好實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)。
值得注意的是，MDR中多次（超過12次，前面一篇文章寫12次，被一位較真的網(wǎng)友打臉過?）提及"當(dāng)前技術(shù)水平"這一術(shù)語，但未給出正式定義。
監(jiān)管機(jī)構(gòu)引用了國際公認(rèn)的定義——例如，國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇（IMDRF）將其定義為"基于科學(xué)、技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)綜合結(jié)論，當(dāng)前已發(fā)展成熟的技術(shù)能力和/或公認(rèn)的臨床實(shí)踐"。
簡(jiǎn)而言之，當(dāng)前技術(shù)水平涵蓋了現(xiàn)有的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)、主流治療指南，以及新器械需參照的基準(zhǔn)水平。
MDCG關(guān)于當(dāng)前技術(shù)水平的指導(dǎo)要求
MDCG文件（如MDCG2020-6）呼應(yīng)了這一概念，強(qiáng)調(diào)"當(dāng)前技術(shù)水平體現(xiàn)了當(dāng)前在技術(shù)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被普遍認(rèn)可的良好實(shí)踐"。
制造商需注意區(qū)分"當(dāng)前技術(shù)水平"與尖端創(chuàng)新——一件器械無需成為市場(chǎng)上最先進(jìn)的產(chǎn)品即可符合當(dāng)前技術(shù)水平，只要其與普遍認(rèn)可的安全有效實(shí)踐保持一致。
MDCG指導(dǎo)文件中有時(shí)會(huì)使用"公認(rèn)的當(dāng)前技術(shù)水平"這一表述，以進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)這一核心內(nèi)涵。
當(dāng)前技術(shù)水平的法規(guī)要求
正如黃老師在幾乎每個(gè)培訓(xùn)課堂上反復(fù)強(qiáng)調(diào)的，根據(jù)MDR，證明器械符合安全和性能要求的過程，本質(zhì)上需要將器械的獲益與風(fēng)險(xiǎn)與當(dāng)前技術(shù)水平進(jìn)行對(duì)比。例如，MDR附件I（GSPRs）規(guī)定，器械的風(fēng)險(xiǎn)在"與患者獲益權(quán)衡并考慮當(dāng)前技術(shù)水平后"必須是可接受的。同樣，關(guān)于臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃的附件XIV要求，"基于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的當(dāng)前技術(shù)水平，確定各種適應(yīng)癥和器械預(yù)期用途下風(fēng)險(xiǎn)-獲益比可接受性的參數(shù)"。(黃老師用紅色標(biāo)注出來的一定是非常重要的概念，下同)
在實(shí)際操作中，這意味著臨床評(píng)價(jià)必須包含對(duì)現(xiàn)有替代治療或診斷方法的最新文獻(xiàn)綜述，并說明新器械的表現(xiàn)如何。MDR明確要求制造商在確認(rèn)器械的風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征具有優(yōu)勢(shì)時(shí)，需考慮現(xiàn)有的替代治療方案。
保持當(dāng)前技術(shù)水平時(shí)效性的重要性
我們都知道，當(dāng)前技術(shù)水平是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的目標(biāo)——新的研究、技術(shù)或臨床指南都可能隨著時(shí)間推移改變治療、護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。制造商必須持續(xù)更新對(duì)其器械相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的認(rèn)知。若對(duì)當(dāng)前技術(shù)水平的理解過時(shí)，可能導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估不準(zhǔn)確，進(jìn)而引發(fā)法規(guī)不合規(guī)問題。例如，若某種新療法成為標(biāo)準(zhǔn)治療護(hù)理并顯著改善患者預(yù)后，那么某些療效較差的器械和某些剩余風(fēng)險(xiǎn)高的器械可能不再具備可接受的風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征。
監(jiān)管機(jī)構(gòu)和公告機(jī)構(gòu)會(huì)要求CER中的當(dāng)前技術(shù)水平部分反映最新的臨床知識(shí)和標(biāo)準(zhǔn)，包括對(duì)現(xiàn)有治療方法、相關(guān)醫(yī)學(xué)指南以及該領(lǐng)域已知差距或未滿足需求的綜述。
保持最新的當(dāng)前技術(shù)水平分析對(duì)于上市后監(jiān)測(cè)也至關(guān)重要——隨著新信息（如不良事件趨勢(shì)或文獻(xiàn)）的出現(xiàn)，我們需要及時(shí)更新臨床評(píng)價(jià)，以確保器械仍符合安全和性能基準(zhǔn)。
所以我們說MDR中的"當(dāng)前技術(shù)水平"核心在于了解臨床護(hù)理的當(dāng)前基準(zhǔn)，并持續(xù)將器械與該基準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比。全面、系統(tǒng)的當(dāng)前技術(shù)水平綜述是合規(guī)臨床評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，其影響貫穿從臨床研究設(shè)計(jì)到器械風(fēng)險(xiǎn)與獲益論證的各個(gè)環(huán)節(jié)。
3.臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃（CEP）
什么是臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃？
臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃（CEP）是一份定義醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)策略和范圍的文件，本質(zhì)上是收集和評(píng)估臨床數(shù)據(jù)以證明器械安全性和性能的路線圖。根據(jù)MDR，制定和維護(hù)CEP是一項(xiàng)法律要求（依據(jù)附件XIVA部分）。制造商必須制定詳細(xì)的計(jì)劃，涵蓋臨床評(píng)價(jià)的目標(biāo)、數(shù)據(jù)來源和路徑方法。
換句話說，CEP需明明白白地說明將收集或查閱哪些臨床證據(jù)、如何評(píng)估這些證據(jù)，以及為何這些方法是合適的。制定結(jié)構(gòu)完善的CEP不僅是最佳實(shí)踐，更是法規(guī)明確要求的："制造商必須編制臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃，以滿足MDR附件XIV第1a節(jié)的要求"。
公告機(jī)構(gòu)審核員最喜歡審查CEP，以證明臨床評(píng)價(jià)從一開始就經(jīng)過了妥善規(guī)劃——事實(shí)上，缺乏適當(dāng)?shù)腃EP已成為MDR下的常見問題（黃老師會(huì)在后面第5節(jié)詳述）。
CEP的核心組成部分
MDR附件XIV（A部分第1節(jié)）規(guī)定了臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃必須包含的內(nèi)容。以下是CEP中需涵蓋的關(guān)鍵組成部分及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的期望：
范圍和目標(biāo)
明確說明器械的預(yù)期用途、目標(biāo)患者群體以及任何特定的適應(yīng)癥或禁忌癥。CEP應(yīng)包含"對(duì)目標(biāo)群體的明確說明，以及清晰的適應(yīng)癥和禁忌癥"。這有助于將臨床評(píng)價(jià)聚焦于器械相關(guān)的患者群體和用途。公告機(jī)構(gòu)基本上都不接受寬泛或模糊的預(yù)期用途表述——需具體說明器械針對(duì)的醫(yī)療狀況、疾病階段/嚴(yán)重程度以及患者群體。這些明確的適應(yīng)癥將指導(dǎo)評(píng)價(jià)的其余部分（如文獻(xiàn)檢索范圍、關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)的確定）。CEP需確保器械的標(biāo)簽和使用說明書（IFU）與這些規(guī)格保持一致。法規(guī)要求映射識(shí)別附件I中需要通過臨床數(shù)據(jù)支持的相關(guān)通用安全和性能要求（GSPRs）。附件XIV要求"識(shí)別需要臨床數(shù)據(jù)支持的相關(guān)GSPRs"。
在實(shí)際操作中，這意味著需分析哪些安全和性能要求（如臨床性能、臨床安全性、風(fēng)險(xiǎn)-獲益）需要臨床證據(jù)支持，然后計(jì)劃收集每項(xiàng)要求對(duì)應(yīng)的證據(jù)，這個(gè)問題看似簡(jiǎn)單，但是奇怪的是，是一個(gè)出錯(cuò)頻率非常高的地方。一個(gè)典型的錯(cuò)誤就是很多客戶密密麻麻的把GSPRs大大小小條款全部包含進(jìn)了表格中，根本就沒去真正識(shí)別。另外一個(gè)典型錯(cuò)誤就是缺少某一個(gè)或者某幾個(gè)項(xiàng)目。其實(shí)通常需要包含的就是以下幾個(gè)條款
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GSPR條款
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需要通過臨床數(shù)據(jù)支持的相關(guān)通用安全和性能要求
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1
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產(chǎn)品安全和性能指標(biāo)
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5
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可用性
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6
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使用壽命
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8
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風(fēng)險(xiǎn)收益比
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23.4
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說明書的可讀性評(píng)分（很多國外大公司的CER把這個(gè)也列入）
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臨床背景和當(dāng)前技術(shù)水平
簡(jiǎn)要描述相關(guān)醫(yī)療狀況和當(dāng)前治療格局（當(dāng)前技術(shù)水平），為器械的臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)提供背景信息。根據(jù)MDCG指導(dǎo)文件，CEP應(yīng)包含對(duì)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)和可用替代療法的識(shí)別。這一背景信息將在后續(xù)用于確定可接受的風(fēng)險(xiǎn)-獲益水平。例如，若某一疾病的當(dāng)前技術(shù)水平具有特定的成功率或安全特征，器械的數(shù)據(jù)需與這些基準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比。通過在CEP中納入當(dāng)前技術(shù)水平的考量，可確保評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（如成功閾值或關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)）符合實(shí)際情況。
提示：咱們?cè)谝?guī)劃當(dāng)前技術(shù)水平的文獻(xiàn)檢索時(shí)，建議采用PICO框架（患者、干預(yù)措施、對(duì)照、結(jié)局）——這有助于明確文獻(xiàn)綜述需回答的問題（如當(dāng)前護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)在結(jié)局指標(biāo)X、Y、Z方面的表現(xiàn)如何）。
預(yù)期臨床獲益和結(jié)局指標(biāo)
定義器械應(yīng)實(shí)現(xiàn)的臨床獲益，以及用于證明這些獲益的臨床結(jié)局指標(biāo)。MDR要求CEP中包含"對(duì)患者的預(yù)期臨床獲益的詳細(xì)描述，以及相關(guān)且明確的臨床結(jié)局參數(shù)"。比如黃老師現(xiàn)在手頭在做的一種手術(shù)工具，臨床獲益可能包括縮短手術(shù)時(shí)間或改善愈合情況，可通過特定結(jié)局指標(biāo)（如手術(shù)時(shí)間縮短百分比或傷口愈合評(píng)分）進(jìn)行衡量。
CEP最重要的是預(yù)先明確成功的衡量標(biāo)準(zhǔn)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)期望制造商提前設(shè)定這些結(jié)局指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)——本質(zhì)上，即什么構(gòu)成足以證明器械風(fēng)險(xiǎn)-獲益為正的可接受結(jié)果。這些可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于當(dāng)前技術(shù)水平數(shù)據(jù)或臨床指南。例如，若現(xiàn)有療法的成功率為90%，則可設(shè)定器械需達(dá)到或超過該比例的性能目標(biāo)。
歐杰的發(fā)補(bǔ)整改實(shí)踐證明，CEP中公告機(jī)構(gòu)常見的發(fā)補(bǔ)問題是制造商未提前定義此類標(biāo)準(zhǔn)，這樣必然會(huì)導(dǎo)致CER的結(jié)論顯得主觀隨意。因此，需在CEP中明確表明器械聲明的成功對(duì)應(yīng)的目標(biāo)性能/安全水平（或范圍）。
臨床數(shù)據(jù)收集和評(píng)估方法
描述將如何收集數(shù)據(jù)（如文獻(xiàn)檢索、臨床研究、數(shù)據(jù)庫）以及如何評(píng)估和分析這些數(shù)據(jù)。CEP應(yīng)概述系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索策略：檢索的數(shù)據(jù)庫、檢索詞（理想情況下采用PICO或MOOSE等結(jié)構(gòu)化方法）、篩選相關(guān)研究的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，以及評(píng)估每個(gè)數(shù)據(jù)來源質(zhì)量的方法。
MDR（附件XIV）要求制造商明確"用于檢查臨床安全性和性能的定性和定量方面的方法"，很多很多的客戶都有這個(gè)發(fā)補(bǔ)問題，客戶拿到手都不明白從何下手整改。其實(shí)機(jī)構(gòu)是要求我們明確判斷每項(xiàng)證據(jù)權(quán)重和有效性的標(biāo)準(zhǔn)。這涉及到預(yù)先定義的評(píng)估清單或證據(jù)等級(jí)。通過提前規(guī)劃，可確保過程的客觀性和可重復(fù)性（公告機(jī)構(gòu)會(huì)核查CER中的文獻(xiàn)檢索和分析是否遵循了預(yù)先設(shè)定的方法）。
同時(shí)，需計(jì)劃納入不利數(shù)據(jù)——MDR要求所有相關(guān)數(shù)據(jù)（無論陽性還是陰性）都必須得到考慮。
等同性策略（如適用）
若計(jì)劃使用等同器械的數(shù)據(jù)（而非或補(bǔ)充自身臨床數(shù)據(jù)）支持器械合規(guī)性，CEP必須詳細(xì)說明這一方法。包括識(shí)別候選等同器械，并闡述如何證明等同性（涵蓋技術(shù)、生物學(xué)和臨床特征三個(gè)方面——詳見第4節(jié)）。計(jì)劃中需明確將提供哪些證據(jù)以證明器械具有可比性（如規(guī)格對(duì)比表），以及是否能獲取等同器械的必要信息。
鑒于MDR對(duì)等同性的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，若未充分規(guī)劃等同性論證，將面臨較大風(fēng)險(xiǎn)。若等同器械為競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手產(chǎn)品，需注意對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)器械，必須簽訂合同以獲取其完整技術(shù)文件——CEP中需說明是否已簽訂此類合同或是否有其他替代策略。通常，若無法實(shí)現(xiàn)真正的等同性，CEP可能需要轉(zhuǎn)向規(guī)劃新的臨床研究。等同性是一種有效的途徑，但需以穩(wěn)健的計(jì)劃為前提。
臨床研究的必要性
基于現(xiàn)有證據(jù)和器械的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，確定是否需要開展新的臨床研究。CEP應(yīng)包含或引用臨床開發(fā)計(jì)劃，涵蓋上市前（甚至上市后）計(jì)劃開展的任何臨床研究。MDR附件XIV特別指出，CEP應(yīng)涵蓋"臨床評(píng)價(jià)適當(dāng)性的理由，包括是否需要以及需要何種類型的臨床研究"。
例如，若器械為高風(fēng)險(xiǎn)（III類或植入式）且無可接受的等同性路徑，則根據(jù)第61(4)條，需開展上市前臨床研究——此時(shí)CEP應(yīng)引用單獨(dú)的臨床研究計(jì)劃（CIP）或至少概述研究設(shè)計(jì)。若不計(jì)劃開展新研究，CEP需說明現(xiàn)有數(shù)據(jù)為何足夠（如器械是成熟技術(shù)，有充足的文獻(xiàn)支持）。監(jiān)管機(jī)構(gòu)希望看到這種推理過程的明確表述。
ISO14155（醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)良好臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)）和MDCG2020-6（充分臨床證據(jù)指導(dǎo)文件）是考慮臨床研究時(shí)的關(guān)鍵參考資料——例如，MDCG2020-6為legacy器械或已知器械是否需要補(bǔ)充臨床證據(jù)提供了決策框架。我們將在第4節(jié)進(jìn)一步討論臨床研究，但CEP是確定是否、何時(shí)以及如何開展臨床研究的關(guān)鍵文件。
上市后臨床隨訪（PMCF）計(jì)劃銜接
CEP不應(yīng)止步于CE標(biāo)志的獲取——還應(yīng)概述上市后如何持續(xù)收集臨床數(shù)據(jù)。MDR附件XIVA部分要求，臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃應(yīng)包含或引用上市后臨床隨訪（PMCF）計(jì)劃（附件XIVB部分），或說明無需開展PMCF的理由。
在許多情況下，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)器械，批準(zhǔn)時(shí)可能仍存在一些未解決的問題（如長期性能、罕見并發(fā)癥），而PMCF計(jì)劃旨在解決這些問題。需確保CEP說明PMCF結(jié)果將如何用于未來CER的更新。這體現(xiàn)了全生命周期理念：臨床評(píng)價(jià)是一個(gè)持續(xù)過程，需定期結(jié)合上市后數(shù)據(jù)進(jìn)行修訂。
CEP的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)
結(jié)構(gòu)清晰的CEP便于各方（工程師、臨床專家、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、公告機(jī)構(gòu)）理解其核心內(nèi)容。雖然沒有統(tǒng)一的"標(biāo)準(zhǔn)"格式，但合理的邏輯流程可參考：引言（器械描述、監(jiān)管狀態(tài)）、范圍（預(yù)期用途/適應(yīng)癥和臨床聲明）、適用的MDR要求（相關(guān)GSPRs）、當(dāng)前技術(shù)水平概述、臨床評(píng)價(jià)問題/目標(biāo)、數(shù)據(jù)識(shí)別（文獻(xiàn)檢索策略、數(shù)據(jù)庫、時(shí)間范圍等）、數(shù)據(jù)評(píng)估和分析方法、等同性策略（如使用）、臨床研究計(jì)劃（含研究設(shè)計(jì)概要或CIP引用）、PMCF計(jì)劃、結(jié)論。
在CEP中使用項(xiàng)目符號(hào)和表格（如GSPRs與臨床證據(jù)來源的映射表、等同性標(biāo)準(zhǔn)表）可有效提升清晰度。
需注意，CEP是一份動(dòng)態(tài)文件，應(yīng)根據(jù)需要進(jìn)行更新——例如，若在評(píng)價(jià)過程中發(fā)現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)需要擴(kuò)大文獻(xiàn)檢索范圍，或決定增加適應(yīng)癥，均需修訂計(jì)劃。根據(jù)MDR，臨床評(píng)價(jià)并非一次性任務(wù)，而是一個(gè)持續(xù)過程，因此維護(hù)最新的CEP可確保系統(tǒng)地考慮任何新的臨床證據(jù)或器械使用情況的變化。
法規(guī)提示
在CEP中引用權(quán)威指導(dǎo)文件（如關(guān)于文獻(xiàn)檢索方法的MEDDEV2.7/1rev.4，或關(guān)于臨床研究設(shè)計(jì)的ISO14155），可向公告機(jī)構(gòu)表明制造商遵循了公認(rèn)的最佳實(shí)踐。例如，MEDDEV2.7/1rev.4的附錄A7提供了關(guān)于定義臨床獲益和結(jié)局指標(biāo)的實(shí)用細(xì)節(jié)，與MDR要求一致——在描述終點(diǎn)選擇依據(jù)時(shí)，可在CEP中引用該文件。需注意的是，由于MEDDEV是為舊指令編寫的，在使用時(shí)需與MDR要求和最新的MDCG指導(dǎo)文件進(jìn)行交叉核對(duì)。
4.臨床評(píng)價(jià)報(bào)告（CER）
什么是臨床評(píng)價(jià)報(bào)告？
臨床評(píng)價(jià)報(bào)告（CER）是一份綜合性文件，用于匯總臨床評(píng)價(jià)的所有發(fā)現(xiàn)，并論證器械的安全性和預(yù)期性能。本質(zhì)上，CER是執(zhí)行臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃（CEP）的最終成果，包含收集的數(shù)據(jù)（如文獻(xiàn)、臨床研究結(jié)果、上市后數(shù)據(jù)）及其分析，最終得出關(guān)于器械臨床安全性和性能的結(jié)論。
CER是MDR合規(guī)技術(shù)文件的核心組成部分，適用于所有風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的器械（I類至III類）。即使是低風(fēng)險(xiǎn)器械也需編制CER，只是數(shù)據(jù)的深度可能有所不同。監(jiān)管機(jī)構(gòu)將CER視為制造商已系統(tǒng)評(píng)估所有相關(guān)臨床信息并確認(rèn)器械符合適用GSPRs的證據(jù)。
根據(jù)定義，一份有效的CER"描述了對(duì)所有可用臨床證據(jù)的結(jié)構(gòu)化評(píng)估和分析，以評(píng)估醫(yī)療器械的安全性和性能"。
它本質(zhì)上是一份詳細(xì)的科學(xué)報(bào)告。雖然臨床評(píng)價(jià)是器械全生命周期內(nèi)的持續(xù)過程，但CER是特定時(shí)間點(diǎn)的快照（通常為初始CE標(biāo)志申請(qǐng)編制，并定期或根據(jù)新信息進(jìn)行更新）。
法規(guī)意義
CER直接支持器械的符合性聲明。根據(jù)MDR附件XIV，"臨床評(píng)價(jià)的結(jié)果應(yīng)記錄在臨床評(píng)價(jià)報(bào)告中，該報(bào)告應(yīng)支持對(duì)器械符合性的評(píng)估"。公告機(jī)構(gòu)將CER作為判斷制造商是否擁有足夠臨床證據(jù)支持器械預(yù)期用途的主要依據(jù)。若CER不充分或存在證據(jù)缺口，公告機(jī)構(gòu)將發(fā)出不符合項(xiàng)，可能導(dǎo)致認(rèn)證延遲或失敗。編制符合MDR法規(guī)高質(zhì)量的CER，以后你會(huì)發(fā)現(xiàn)，包括加拿大、巴西、東南亞、中東等等國家和地區(qū)的醫(yī)療器械注冊(cè)，這套文件到處都可以用，所謂一勞永逸是也。
CER必須包含的信息
與側(cè)重于規(guī)劃的CEP不同，CER聚焦于執(zhí)行過程和結(jié)果。雖然MDR附件XIV未規(guī)定統(tǒng)一的目錄，但隱含要求CER涵蓋臨床評(píng)價(jià)的所有步驟和發(fā)現(xiàn)?；贛DR、MEDDEV指導(dǎo)文件和公告機(jī)構(gòu)的期望，典型的CER應(yīng)包含以下內(nèi)容：
器械描述和背景
簡(jiǎn)要描述器械、其預(yù)期用途、分類、工作原理和應(yīng)用場(chǎng)景。包括識(shí)別信息（如型號(hào)規(guī)格）和監(jiān)管狀態(tài)摘要（新器械或具有先前批準(zhǔn)的legacy器械）。本節(jié)為讀者提供必要的背景信息。
CER的范圍
說明本評(píng)價(jià)涵蓋的器械和適應(yīng)癥。若CER涵蓋一系列器械或變體，需明確說明。同時(shí)提及文獻(xiàn)檢索/數(shù)據(jù)截止日期，以明確證據(jù)的時(shí)效性。
臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃（CEP）摘要
在CER中概述CEP的關(guān)鍵點(diǎn)是明智的做法——如計(jì)劃解決的臨床問題、數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，以及是否采用等同性策略或新研究。甚至可以直接引用CEP文件。這能向讀者保證評(píng)價(jià)是預(yù)先規(guī)劃的，而非事后篩選數(shù)據(jù)。例如，若預(yù)先定義了證明非劣于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的目標(biāo)，需在CER中明確說明。
當(dāng)前技術(shù)水平
專門章節(jié)提供臨床背景，包括器械所針對(duì)疾病的性質(zhì)、當(dāng)前治療方法、這些替代方案的已知風(fēng)險(xiǎn)/獲益，以及任何相關(guān)醫(yī)學(xué)指南或共識(shí)文件。本質(zhì)上，本節(jié)需回答："針對(duì)該醫(yī)療問題的金標(biāo)準(zhǔn)或常規(guī)護(hù)理是什么，其局限性何在？"
本節(jié)應(yīng)基于引用的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)建立基準(zhǔn)，尤其重要的是，不能僅停留在一般性背景描述——需突出量化基準(zhǔn)（如"標(biāo)準(zhǔn)治療X的成功率為80%，并發(fā)癥發(fā)生率為5%"）。公告機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，有時(shí)當(dāng)前技術(shù)水平部分被視為形式化內(nèi)容，未在后續(xù)分析中得到應(yīng)用。一份高質(zhì)量的CER應(yīng)在討論和結(jié)論部分，將器械的臨床數(shù)據(jù)與這些當(dāng)前技術(shù)水平基準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比。
臨床數(shù)據(jù)（文獻(xiàn)及其他來源）
這通常是CER中篇幅最長的部分，包含系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索結(jié)果和其他數(shù)據(jù)來源：
文獻(xiàn)綜述結(jié)果：描述檢索策略（數(shù)據(jù)庫、關(guān)鍵詞、時(shí)間范圍）和篩選過程（檢索到的文章數(shù)量、納入/排除數(shù)量及理由）。呈現(xiàn)與器械（或適用的等同器械）相關(guān)的臨床研究或報(bào)告。對(duì)每項(xiàng)納入的研究或數(shù)據(jù)集，概述其方法學(xué)和關(guān)鍵結(jié)局。建議按邏輯順序組織（如按結(jié)局指標(biāo)或研究類型），采用表格形式呈現(xiàn)證據(jù)通常更為清晰。同時(shí)需納入任何不利或矛盾的證據(jù)（監(jiān)管機(jī)構(gòu)希望看到制造商未忽略負(fù)面結(jié)果）。若器械為新上市且無直接文獻(xiàn)，需重點(diǎn)關(guān)注等同器械的文獻(xiàn)或類似器械的數(shù)據(jù)。
臨床研究數(shù)據(jù)：若開展了器械相關(guān)的臨床研究，概述其試驗(yàn)方案（或引用完整的臨床研究報(bào)告），并呈現(xiàn)結(jié)果和統(tǒng)計(jì)分析。確保涵蓋安全性結(jié)局（不良事件）和性能結(jié)局。
上市后數(shù)據(jù)：對(duì)于已上市的器械（legacy器械或有一定市場(chǎng)經(jīng)驗(yàn)的器械），需納入上市后監(jiān)測(cè)（PMS）數(shù)據(jù)的分析?？赡馨ㄍ对V數(shù)據(jù)、警戒/不良事件報(bào)告、注冊(cè)數(shù)據(jù)、已發(fā)表的真實(shí)世界證據(jù)等。MDR要求將上市后臨床數(shù)據(jù)整合到評(píng)價(jià)中。例如，若器械曾根據(jù)MDD上市，需概述可用的PMS和上市后臨床隨訪（PMCF）結(jié)果。即使是新器械，也可納入可用性研究或試點(diǎn)項(xiàng)目的觀察數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)評(píng)估和分析
列出數(shù)據(jù)后，CER必須對(duì)其進(jìn)行評(píng)估——即評(píng)估每個(gè)數(shù)據(jù)集的質(zhì)量和相關(guān)性——然后分析這些數(shù)據(jù)對(duì)器械的意義。評(píng)估小節(jié)可討論證據(jù)等級(jí)（如隨機(jī)試驗(yàn)vs病例系列）、數(shù)據(jù)中的偏倚或局限性，以及結(jié)果的可信度。例如，可采用評(píng)分系統(tǒng)或分級(jí)（部分制造商采用學(xué)術(shù)證據(jù)分級(jí)的改編版本，以展示對(duì)每項(xiàng)研究的批判性評(píng)估）。
分析部分則需綜合所有數(shù)據(jù)：臨床證據(jù)的整體是否支持器械的性能聲明？與替代方案相比，安全性特征是否可接受？若采用等同性策略，需在此明確引用相關(guān)數(shù)據(jù)：必須證明等同器械的數(shù)據(jù)與自身器械相關(guān)且適用（因?yàn)橐殉浞肿C明等同性）。
根據(jù)MDR，制造商必須"通過評(píng)估臨床數(shù)據(jù)對(duì)確立器械安全性和性能的適用性，來評(píng)估所有相關(guān)臨床數(shù)據(jù)"。MDCG2020-13（公告機(jī)構(gòu)使用的臨床評(píng)價(jià)評(píng)估報(bào)告模板）要求明確、無偏倚的評(píng)估——因此可考慮將本節(jié)結(jié)構(gòu)化為"安全性數(shù)據(jù)評(píng)估"和"性能數(shù)據(jù)評(píng)估"等子標(biāo)題。
風(fēng)險(xiǎn)-獲益分析
這一關(guān)鍵章節(jié)需結(jié)合當(dāng)前技術(shù)水平，明確權(quán)衡器械的獲益與風(fēng)險(xiǎn)?？偨Y(jié)已證實(shí)的臨床獲益（附支持?jǐn)?shù)據(jù)）和已知風(fēng)險(xiǎn)/副作用（附發(fā)生率數(shù)據(jù)）。MDR要求CER包含關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征的結(jié)論。
分析需討論對(duì)于目標(biāo)患者群體和適應(yīng)癥，獲益是否超過風(fēng)險(xiǎn)。若存在多種適應(yīng)癥或亞群體，需針對(duì)每種情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估。公告機(jī)構(gòu)通常期望看到表格或清晰的敘述，列出每項(xiàng)關(guān)鍵獲益的相關(guān)支持?jǐn)?shù)據(jù)，以及每項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度/發(fā)生率，最終得出器械整體具有正向風(fēng)險(xiǎn)-獲益平衡的合理結(jié)論。
本節(jié)還需將器械的結(jié)局與當(dāng)前技術(shù)水平進(jìn)行對(duì)比：例如，"器械A(chǔ)將疼痛評(píng)分降低了50%，而標(biāo)準(zhǔn)治療通常僅能降低約30%；并發(fā)癥發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)治療相當(dāng)"。這直接回應(yīng)了器械是否與現(xiàn)有方案相當(dāng)或更優(yōu)（若不優(yōu)，則需說明合理性）。若器械的性能與現(xiàn)有器械基本相當(dāng)，可通過其他因素（如成本更低或使用更便捷——盡管這些通常不是監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)注的主要臨床考量，核心仍在于臨床性能和安全性）進(jìn)行論證。同時(shí)，需在此說明將通過標(biāo)簽傳達(dá)的任何風(fēng)險(xiǎn)緩解措施或警告（如需），以確保風(fēng)險(xiǎn)降至最低。
結(jié)論部分
最后，CER應(yīng)在結(jié)論部分明確說明臨床證據(jù)是否足以證明器械符合相關(guān)MDR要求，并總結(jié)器械的安全性和性能如何得到確立。這需與CEP中列出的GSPRs相呼應(yīng)。最佳實(shí)踐是明確提及基于所呈現(xiàn)的臨床證據(jù)，器械符合附件I的要求。例如，可得出結(jié)論：器械實(shí)現(xiàn)了預(yù)期的臨床獲益，達(dá)到了設(shè)定的性能目標(biāo)，且任何風(fēng)險(xiǎn)均為可接受的，與當(dāng)前技術(shù)水平的替代方案相當(dāng)。
若存在任何不確定性或證據(jù)缺口，需說明將如何解決（通常通過PMCF）。同時(shí)，確認(rèn)如要求所示已制定PMCF計(jì)劃，以收集長期或補(bǔ)充數(shù)據(jù)。本質(zhì)上，本節(jié)是制造商的最終論證：獲益超過風(fēng)險(xiǎn)，器械適合上市。結(jié)論應(yīng)簡(jiǎn)潔有力，公告機(jī)構(gòu)將仔細(xì)閱讀以確認(rèn)所有要求均已滿足。
臨床評(píng)價(jià)路徑
在CER中，臨床證據(jù)的獲取可通過不同路徑實(shí)現(xiàn)。MDR認(rèn)可多種途徑來證明器械的臨床證據(jù)：
等同性路徑
該路徑通過證明自身器械與已擁有臨床數(shù)據(jù)（通常已獲得CE標(biāo)志）的另一器械具有等同性，利用該相似器械的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)支持自身器械的合規(guī)性。MDR允許使用等同器械的數(shù)據(jù)，但對(duì)等同性的要求較為嚴(yán)格。必須證明在技術(shù)特征、生物學(xué)特征和臨床特征三個(gè)方面具有等同性（依據(jù)MDR附件XIVA部分第3節(jié)）。
MDCG2020-5指導(dǎo)文件《臨床評(píng)價(jià)——等同性》對(duì)此進(jìn)行了詳細(xì)說明，強(qiáng)調(diào)了與舊MEDDEV標(biāo)準(zhǔn)的差異。根據(jù)MDR，器械之間的任何差異都不得具有臨床顯著性，且需針對(duì)三個(gè)方面的等同性進(jìn)行論證。例如，器械的設(shè)計(jì)和用途應(yīng)相似，材料（尤其是與人體接觸的材料）應(yīng)相似，臨床目的應(yīng)相同。
等同性路徑的主要挑戰(zhàn)是數(shù)據(jù)獲取。MDR第61(5)條和MDCG指導(dǎo)文件規(guī)定，若聲稱與非本公司所有的器械（即競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的器械）具有等同性，且自身器械為III類或植入式器械，則必須簽訂合同以獲取競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手器械的完整技術(shù)文件和臨床數(shù)據(jù)。這在實(shí)踐中很少可行——大多數(shù)公司不會(huì)分享專有數(shù)據(jù)。因此，除非有相關(guān)協(xié)議（如技術(shù)授權(quán)或合作關(guān)系），否則證明與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手高風(fēng)險(xiǎn)器械的等同性幾乎是不可能的。
對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)器械，可使用競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手器械的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，無需獲取完整技術(shù)文件，但仍需足夠的公開信息來證明三個(gè)特征方面的等同性。由于這些障礙，許多選擇等同性路徑的制造商將自身的前代產(chǎn)品（如早期版本）作為等同器械，因?yàn)樗麄兛赏耆@取其數(shù)據(jù)。
要求和挑戰(zhàn)：若采用等同性路徑，需在CER中提供全面的等同性論證，通常包括自身器械與等同器械的逐項(xiàng)對(duì)比表，涵蓋設(shè)計(jì)、材料、工作原理、適應(yīng)癥、性能規(guī)格等，并論證任何差異不會(huì)對(duì)安全性或性能產(chǎn)生不利影響。MDCG2020-5提供了此類對(duì)比的模板框架。需滿足MDR和MEDDEV2.7/1rev.4的所有等同性標(biāo)準(zhǔn)。常見問題是聲稱等同性但缺乏足夠的證據(jù)或推理——公告機(jī)構(gòu)將拒絕此類嘗試。例如，聲稱與材料不同的器械具有等同性而無有力論證，很可能會(huì)失敗。另一挑戰(zhàn)是，若等同器械為競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手產(chǎn)品，公告機(jī)構(gòu)可能會(huì)質(zhì)疑某些詳細(xì)信息的獲取途徑（缺乏證據(jù)可能導(dǎo)致認(rèn)證受阻）。
等同性≠跳過臨床評(píng)價(jià)：需特別注意（MDCG2020-5也強(qiáng)調(diào)），采用等同性策略并不意味著無需對(duì)自身器械進(jìn)行全面的臨床評(píng)價(jià)。等同性僅允許將其他器械的臨床數(shù)據(jù)納入自身分析，仍需像對(duì)待自身數(shù)據(jù)一樣對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行批判性評(píng)估。同時(shí)，需解決任何缺口——例如，若自身器械存在某些等同器械數(shù)據(jù)中未涉及的特定風(fēng)險(xiǎn)（可能因設(shè)計(jì)差異導(dǎo)致），可能需要補(bǔ)充證據(jù)或測(cè)試。在許多情況下，采用等同性策略時(shí)（尤其是高風(fēng)險(xiǎn)器械），公告機(jī)構(gòu)會(huì)要求開展PMCF研究。MDR第61(4)條本質(zhì)上規(guī)定，若III類或植入式新器械未開展自身上市前臨床研究（因采用等同性路徑），則需在獲得CE標(biāo)志后開展PMCF研究，以進(jìn)一步確認(rèn)安全性和性能。
綜上，等同性路徑是無需重復(fù)臨床試驗(yàn)即可收集臨床證據(jù)的可行途徑，但需詳細(xì)的文件記錄和通常的上市后承諾。制造商應(yīng)嚴(yán)格遵循MDCG2020-5指導(dǎo)文件，并準(zhǔn)備好應(yīng)對(duì)公告機(jī)構(gòu)對(duì)等同性論證的嚴(yán)格審查。
另外通過等同路徑獲得CE證書后，按照現(xiàn)在MDR法規(guī)的要求，后續(xù)還是需要通過PMCF study補(bǔ)足自身的臨床數(shù)據(jù)。
臨床研究（臨床試驗(yàn)）
這是最直接的路徑：通過在自身器械上開展一項(xiàng)或多項(xiàng)臨床研究生成新的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)MDR，許多新器械（尤其是高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)）需要開展臨床研究。MDR第61(4)條規(guī)定，對(duì)于III類和植入式器械，除非符合特定例外情況，否則必須開展臨床研究。
這些例外情況（第61(6)條）主要包括先前已獲得CE標(biāo)志的器械（legacy器械）、可聲稱與此類器械具有等同性的器械，或?qū)儆诔墒旒夹g(shù)（WET）的器械——我們將在"例外情況"部分進(jìn)一步討論。對(duì)于新型III類/植入式器械，應(yīng)計(jì)劃開展臨床研究以收集安全性（如并發(fā)癥發(fā)生率）和臨床性能（臨床結(jié)局）數(shù)據(jù)，因?yàn)閮H靠文獻(xiàn)通常不足以滿足要求。同樣，對(duì)于無相關(guān)等同數(shù)據(jù)的創(chuàng)新低風(fēng)險(xiǎn)器械，可能需要開展針對(duì)性的臨床研究（即使第61(4)條未強(qiáng)制要求）。
何時(shí)需要開展臨床研究：本質(zhì)上，若無法使用現(xiàn)有數(shù)據(jù)充分滿足MDR對(duì)"充分臨床證據(jù)"的要求，則需開展臨床研究。公告機(jī)構(gòu)通常會(huì)要求高風(fēng)險(xiǎn)器械、涉及新技術(shù)或新臨床聲明的器械提供臨床研究數(shù)據(jù)。例如，僅經(jīng)過臨床前（實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物）測(cè)試的新型植入式器械，必須開展人體臨床研究以收集安全性（如并發(fā)癥發(fā)生率）和性能（臨床結(jié)局）數(shù)據(jù)。其目的是生成器械在目標(biāo)患者群體中實(shí)際應(yīng)用的專屬證據(jù)。即使風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)未強(qiáng)制要求，只要文獻(xiàn)無法回答關(guān)鍵臨床問題（如"該器械是否真的能改善患者的X結(jié)局？"），臨床研究也是最可靠的解答方式。
臨床研究設(shè)計(jì)：MDR對(duì)臨床研究的實(shí)施有自身要求（參見MDR第62-80條和附件XV的詳細(xì)規(guī)定）。此外，ISO14155:2020是器械臨床試驗(yàn)良好臨床實(shí)踐（GCP）的國際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，合規(guī)性實(shí)際上是強(qiáng)制性要求。規(guī)劃臨床研究時(shí)，制造商應(yīng)制定符合附件XV和ISO14155指南的臨床研究計(jì)劃（CIP）。核心要素包括：
研究設(shè)計(jì)——明確是隨機(jī)、對(duì)照、盲法等試驗(yàn)設(shè)計(jì)，還是觀察性研究，并說明該設(shè)計(jì)的合理性。
研究終點(diǎn)——用于證明性能/獲益的臨床結(jié)局指標(biāo)，以及需監(jiān)測(cè)的安全性終點(diǎn)（如不良事件發(fā)生率）。這些應(yīng)與器械的預(yù)期臨床獲益和當(dāng)前技術(shù)水平保持一致（例如，使用該醫(yī)學(xué)領(lǐng)域文獻(xiàn)中常見的終點(diǎn)指標(biāo)）。
患者群體——定義目標(biāo)人群的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，確保與預(yù)期用途匹配（例如，若器械適用于成人，則不應(yīng)僅在健康志愿者或其他人群中開展研究）。MDR還要求，若器械面向歐盟市場(chǎng)，受試者應(yīng)能代表歐洲人群。這可能意味著需納入歐洲研究中心，或論證其他地區(qū)（如美國）的試驗(yàn)數(shù)據(jù)適用于歐洲。
樣本量——納入的受試者數(shù)量及其統(tǒng)計(jì)依據(jù)。樣本量不足是嚴(yán)重問題，因此統(tǒng)計(jì)論證至關(guān)重要。
隨訪duration——對(duì)患者進(jìn)行隨訪以觀察結(jié)局的時(shí)間長度。這應(yīng)與器械的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期使用壽命相匹配；例如，植入式器械可能需要12個(gè)月或更長時(shí)間的隨訪以捕捉愈合情況和任何并發(fā)癥，而診斷器械可能僅需短期隨訪。
研究地點(diǎn)——研究開展的地點(diǎn)。若在歐盟以外，需論證臨床實(shí)踐和人群與歐盟背景的相關(guān)性。
數(shù)據(jù)分析計(jì)劃——采用的統(tǒng)計(jì)方法、成功標(biāo)準(zhǔn)（如假設(shè)檢驗(yàn)、非劣效性界值等），以及缺失數(shù)據(jù)的處理方式。
整體倫理和GCP合規(guī)性——關(guān)于遵循ISO14155、獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、知情同意等的聲明。
在CER中，需納入所有此類研究的結(jié)果。但為滿足MDR合規(guī)性，臨床研究的質(zhì)量至關(guān)重要。公告機(jī)構(gòu)通常會(huì)核查CIP或其摘要。事實(shí)上，MDCG已在制定CIP和臨床研究報(bào)告的模板以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。作為制造商，證明試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施符合ISO14155能增強(qiáng)數(shù)據(jù)的可信度。MDCG2020-6（針對(duì)legacy器械臨床證據(jù)的指導(dǎo)文件）也提醒，可能需要新的臨床數(shù)據(jù)來滿足MDR的"充分臨床證據(jù)"標(biāo)準(zhǔn)，并提供了需考慮的證據(jù)等級(jí)。若現(xiàn)有證據(jù)不足，開展新研究可能是補(bǔ)充證據(jù)的首要選擇。
CER中臨床研究數(shù)據(jù)的使用：確保CER包含臨床研究結(jié)果的摘要和對(duì)該數(shù)據(jù)的批判性評(píng)估。重點(diǎn)說明研究結(jié)局如何支持器械的安全性/性能和臨床聲明。若研究存在任何缺陷（如未達(dá)到終點(diǎn)或發(fā)生不良事件），需討論如何解決或緩解這些問題。需記住，即使有臨床研究數(shù)據(jù)，MDR仍要求制造商結(jié)合當(dāng)前治療情況證明器械的獲益。
成熟技術(shù)及其他例外情況
MDR規(guī)定了一些無需提供大量新臨床證據(jù)的例外情況，主要適用于被認(rèn)定為成熟技術(shù)的特定器械或已根據(jù)舊指令上市的legacy器械。具體如下：
Legacy器械：指先前根據(jù)舊指令（MDD/AIMDD）獲得CE標(biāo)志，現(xiàn)過渡到MDR的器械。MDR第61(6)(a)條基本規(guī)定，若器械已根據(jù)舊指令上市且設(shè)計(jì)或預(yù)期用途無重大變化，則可能無需為MDR開展新的臨床研究——前提是存在充分的臨床數(shù)據(jù)。然而，制造商仍需根據(jù)MDR要求對(duì)器械進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，利用已有數(shù)據(jù)（如多年的上市后數(shù)據(jù)、已發(fā)表研究等）。
MDCG2020-6專門指導(dǎo)此類制造商如何為legacy器械證明充分的臨床證據(jù)，使其無需從零開始即可滿足MDR標(biāo)準(zhǔn)。核心是重新評(píng)估支持MDD合規(guī)性的證據(jù)：是否仍具有時(shí)效性？是否涵蓋MDR的所有新增方面（如臨床獲益、風(fēng)險(xiǎn)-獲益等）？通常，legacy器械擁有大量可利用的上市后數(shù)據(jù)。legacy器械的CER應(yīng)重點(diǎn)匯總歷史臨床數(shù)據(jù)（上市前研究、上市后監(jiān)測(cè)、任何文獻(xiàn)），并證明這些證據(jù)符合MDR標(biāo)準(zhǔn)。若存在缺口（例如，MDD下該器械因低風(fēng)險(xiǎn)未開展正式臨床研究，但MDR現(xiàn)在要求更多證據(jù)），制造商可能需要收集一些新數(shù)據(jù)或開展文獻(xiàn)檢索以更新當(dāng)前技術(shù)水平。無論如何，legacy器械并非豁免于臨床評(píng)價(jià)；它們只是可能更多地依賴現(xiàn)有數(shù)據(jù)，而MDCG2020-6有助于解讀該背景下"充分"的含義。
成熟技術(shù)（WET）器械：MDR第61(6)(b)條將"成熟技術(shù)"器械列為可能豁免臨床研究要求的子集，即使它們屬于III類或植入式器械。然而，MDR未明確界定"成熟技術(shù)"——通常被解釋為已在臨床實(shí)踐中使用多年、安全性和性能特征明確的器械。例如，手術(shù)縫合線、皮下注射針或接骨螺釘?shù)绕餍?，其臨床功能已得到充分理解并經(jīng)長期驗(yàn)證，不屬于新型或高風(fēng)險(xiǎn)器械。
根據(jù)MDCG2020-6，MDR未嚴(yán)格定義WET術(shù)語，但此類器械應(yīng)具有長期安全使用的歷史，且可能有豐富的文獻(xiàn)支持。若器械符合WET定義，且能利用類似器械的臨床數(shù)據(jù)和其他來源證明安全性和性能，則可能無需開展新的臨床研究。例如，基礎(chǔ)手術(shù)器械制造商可收集該類器械的已發(fā)表臨床數(shù)據(jù)（可能來自數(shù)十年的手術(shù)文獻(xiàn)記錄）作為證據(jù)。目前WET清單還是61條款的那幾個(gè)項(xiàng)目，但是估計(jì)2026年初，會(huì)有一個(gè)一個(gè)大的變化，我們都在期待一個(gè)長長的WET LIST清單作為MDR法規(guī)的補(bǔ)充法規(guī)出現(xiàn)。
然而即使是如此，屬于成熟技術(shù)并不意味著無需CER或臨床數(shù)據(jù)。仍需匯總證據(jù)以證明器械的符合性。不同之處在于，監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可對(duì)于WET器械，較低水平的臨床證據(jù)可能是合理的——即相較于創(chuàng)新器械，可能不需要規(guī)模如此大或如此新的數(shù)據(jù)集。例如，實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和數(shù)十年的文獻(xiàn)可能足以確認(rèn)某一器械的安全性，而新型器械則需要新的臨床試驗(yàn)。但需注意：制造商不應(yīng)未經(jīng)充分論證就自行宣稱其器械為"成熟技術(shù)"。公告機(jī)構(gòu)會(huì)要求解釋器械被認(rèn)定為WET的理由（如"器械X自20世紀(jì)80年代起已用于臨床，僅進(jìn)行了漸進(jìn)式改進(jìn)，其臨床性能已在50多篇出版物中得到記錄"）。即便如此，仍需開展并記錄臨床評(píng)價(jià)。通常，公告機(jī)構(gòu)會(huì)嚴(yán)格審查WET器械的CER，以確保任何不開展新研究的聲明都有充分的現(xiàn)有證據(jù)支持。
其他特殊情況：MDR第61(10)條允許，在特殊情況下（III類/植入式器械除外），若制造商能論證臨床數(shù)據(jù)不適用（例如，純物理原理的器械，其所有必要信息均可通過實(shí)驗(yàn)室測(cè)試獲得），則甚至可能無需等同性論證。然而，這種情況極少被援引，且需在CER和風(fēng)險(xiǎn)管理中提供非常充分的論證。此外，包含藥物或生物制品的器械有其自身額外的證據(jù)要求（本文暫不涉及）。
在CER中，若采用任何例外情況（如legacy器械使用先前數(shù)據(jù)、WET器械使用文獻(xiàn)等），需明確說明并引用相關(guān)MDR條款（如"本器械符合第61(6)(b)條的例外情況，屬于成熟技術(shù)。因此，未開展新的臨床研究；臨床證據(jù)包括文獻(xiàn)和PMS數(shù)據(jù)"）。然后，證明該證據(jù)是充分的。MDCG2020-6附錄III提供了"臨床證據(jù)等級(jí)"，可幫助論證充分性——例如，類似器械的高質(zhì)量隨機(jī)試驗(yàn)可能幾乎與自身器械的數(shù)據(jù)具有同等效力。始終應(yīng)傾向于提供更多證據(jù)和更深入的分析，因?yàn)榧词故荕DR下的legacy和WET器械CER，若依賴過時(shí)或不充分的數(shù)據(jù)，也經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)存在缺陷
CER編制的相關(guān)指導(dǎo)文件
除MDR和MDCG指導(dǎo)文件外，制造商仍經(jīng)常參考MEDDEV2.7/1rev.4（舊指令下的臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)文件），以獲取CER撰寫的實(shí)用指導(dǎo)。MEDDEVrev.4提供了推薦的CER目錄和文獻(xiàn)綜述及評(píng)估方法。其中許多原則在MDR下仍然適用（如系統(tǒng)化方法、數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估等）。然而，需注意MEDDEV未針對(duì)MDR更新，因此在存在差異的情況下（例如，MEDDEV的等同性標(biāo)準(zhǔn)略寬松于MDR），需以MDR要求為準(zhǔn)。
另一份實(shí)用文件是MDCG2020-13，即公告機(jī)構(gòu)使用的臨床評(píng)價(jià)評(píng)估報(bào)告（CEAR）模板。該模板本質(zhì)上列出了公告機(jī)構(gòu)審核員將在CER中核查的所有要點(diǎn)。撰寫CER時(shí)參考MDCG2020-13有助于確保未遺漏任何預(yù)期內(nèi)容。例如，CEAR模板會(huì)詢問CER是否考慮了當(dāng)前技術(shù)水平、是否涵蓋了所有需要臨床數(shù)據(jù)支持的GSPR、是否納入了PMS數(shù)據(jù)等。使CER與這些要點(diǎn)保持一致可提前規(guī)避許多公告機(jī)構(gòu)的疑問。
綜上，CER是將所有規(guī)劃和數(shù)據(jù)收集整合起來，從臨床角度證明器械合規(guī)性的關(guān)鍵文件。無論是通過新的臨床試驗(yàn)、與現(xiàn)有產(chǎn)品的等同性論證，還是成熟技術(shù)的文獻(xiàn)支持（或更可能是這些途徑的組合），CER都必須令人信服地證明器械至少與當(dāng)前技術(shù)水平的安全有效性相當(dāng)。它應(yīng)是一份獨(dú)立完整的文件，使監(jiān)管機(jī)構(gòu)和公告機(jī)構(gòu)無需大量額外解釋即可理解器械的臨床特征。清晰、完整和準(zhǔn)確（每項(xiàng)聲明都有證據(jù)支持）是一份優(yōu)質(zhì)CER的核心特征。
5.公告機(jī)構(gòu)的期望與常見缺陷
歐杰公司長期為客戶提供公告機(jī)構(gòu)發(fā)補(bǔ)整改業(yè)務(wù)，期間發(fā)現(xiàn)了多個(gè)常見缺陷。了解這些問題有助于制造商規(guī)避類似風(fēng)險(xiǎn)。以下是公告機(jī)構(gòu)在CER中頻繁發(fā)現(xiàn)的問題，包括解釋和實(shí)際的公告機(jī)構(gòu)反饋案例：
缺乏臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃（CEP）或CEP不充分
最主要的問題之一是制造商完全沒有臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃，或計(jì)劃缺少關(guān)鍵要素。公告機(jī)構(gòu)期望看到適當(dāng)規(guī)劃的證據(jù)（部分機(jī)構(gòu)會(huì)在提交材料中要求提供CEP文件）。缺乏CEP或CEP缺失關(guān)鍵細(xì)節(jié)（如臨床獲益、可接受標(biāo)準(zhǔn)或需解決的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別）均被視為不合規(guī)。
實(shí)際案例：公告機(jī)構(gòu)審核員在審查CER時(shí)可能會(huì)指出："未提供臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃，無法證明臨床評(píng)價(jià)是按照MDR附件XIV的要求規(guī)劃的。提交材料缺少預(yù)先定義的臨床目標(biāo)和成功標(biāo)準(zhǔn)。"在某些情況下，CEP雖存在但未滿足MDR要求——例如，未明確GSPR或未概述如何處理數(shù)據(jù)缺口。
規(guī)避建議：始終制定CEP，并確保其及時(shí)更新且符合MDR附件XIV（A部分）的要求。若審核員看到CER引用了完善的CEP，將立即對(duì)評(píng)價(jià)過程產(chǎn)生信心。
當(dāng)前技術(shù)水平分析不充分
公告機(jī)構(gòu)經(jīng)常批評(píng)CER中當(dāng)前技術(shù)水平部分存在缺陷。兩個(gè)常見問題是：(a)未采用系統(tǒng)化方法確立當(dāng)前技術(shù)水平；(b)未在器械實(shí)際分析中利用當(dāng)前技術(shù)水平信息。
例如，公告機(jī)構(gòu)可能發(fā)現(xiàn)制造商僅對(duì)疾病進(jìn)行了幾句一般性描述，而未對(duì)現(xiàn)有治療方法開展適當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)綜述，也未引用最新臨床指南——表明當(dāng)前技術(shù)水平分析不夠深入。更常見的情況是，當(dāng)前技術(shù)水平部分撰寫良好，但CER的討論和結(jié)論部分未將器械結(jié)局與當(dāng)前技術(shù)水平基準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比。審核員可能會(huì)評(píng)論："CER提供了當(dāng)前療法的背景信息，但未在風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估中利用該信息。請(qǐng)將器械的安全性和性能與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（當(dāng)前技術(shù)水平）進(jìn)行對(duì)比，并將其納入結(jié)論。"
制造商應(yīng)確保當(dāng)前技術(shù)水平分析全面（涵蓋標(biāo)準(zhǔn)、指南、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手器械、流行病學(xué)等）且通過系統(tǒng)化方法得出（含引用的檢索策略）。此外，在評(píng)估器械性能是否可接受時(shí)，必須明確引用這些當(dāng)前技術(shù)水平的發(fā)現(xiàn)（例如，"本器械1%的并發(fā)癥發(fā)生率低于現(xiàn)有療法報(bào)告的約2%"）。
等同性論證不充分
許多CER因聲稱等同性但未滿足MDR的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)而被標(biāo)記。常見子問題包括：
對(duì)于作為等同器械的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手產(chǎn)品（III類或植入式），未提供數(shù)據(jù)獲取權(quán)限或合同。若無法證明獲得了競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手?jǐn)?shù)據(jù)的使用許可，公告機(jī)構(gòu)將直接拒絕等同性聲明。實(shí)際案例："制造商聲稱與器械X（競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手）具有等同性，但未提供使用器械X技術(shù)文件的合同或權(quán)限證據(jù)。缺乏此類權(quán)限，等同性聲明無法成立。"
未充分對(duì)比技術(shù)/生物學(xué)差異：若等同器械存在任何差異（幾乎所有器械都存在差異），公告機(jī)構(gòu)期望提供詳細(xì)論證，說明這些差異不具有臨床顯著性。僅簡(jiǎn)單陳述"器械A(chǔ)與器械B在設(shè)計(jì)和材料上相似"是不夠的——需提供具體細(xì)節(jié)（尺寸、材料成分、作用機(jī)制等）和論證依據(jù)。典型公告機(jī)構(gòu)評(píng)論："等同性：CER缺少受試器械與等同器械在技術(shù)、生物學(xué)和臨床特征方面的對(duì)比表。請(qǐng)?zhí)峁┩暾麑?duì)比，并論證差異（如受試器械的桿長和涂層）如何不影響臨床性能或安全性。"
僅依賴其他地區(qū)的監(jiān)管批準(zhǔn)（如FDA批準(zhǔn)）作為等同性證明。部分制造商會(huì)犯此類錯(cuò)誤——例如，使用美國FDA510(k)實(shí)質(zhì)等同性表格而非MDR聚焦的等同性分析。公告機(jī)構(gòu)會(huì)指出FDA的標(biāo)準(zhǔn)與MDR不同；需按照MDR術(shù)語重新構(gòu)建論證。
將未獲得CE標(biāo)志或未在歐盟市場(chǎng)銷售的器械作為等同器械：這會(huì)增加論證復(fù)雜性，因?yàn)樾柽M(jìn)一步證明其數(shù)據(jù)的相關(guān)性。公告機(jī)構(gòu)經(jīng)常對(duì)此類情況提出質(zhì)疑，正如黃老師閱讀的一篇BSI白皮書中所指出的：聲稱與未在歐盟銷售的器械具有等同性可能帶來"額外挑戰(zhàn)"。
總體而言，許多公告機(jī)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)可總結(jié)為："等同性聲明的證據(jù)不足——請(qǐng)開展臨床研究或提供自身器械數(shù)據(jù)。"制造商逐漸認(rèn)識(shí)到，若等同性論證存在不確定性，公告機(jī)構(gòu)將予以駁回。當(dāng)?shù)韧源嬖谝蓡枙r(shí)，最安全的做法是收集自身器械的一些臨床數(shù)據(jù)（即使是小規(guī)模數(shù)據(jù)）以增強(qiáng)證據(jù)力度。
文獻(xiàn)檢索缺陷
未提供或文獻(xiàn)檢索策略記錄不完善：CER通常應(yīng)包含附錄或描述檢索的數(shù)據(jù)庫、時(shí)間范圍、關(guān)鍵詞和結(jié)果。公告機(jī)構(gòu)經(jīng)常發(fā)現(xiàn)制造商未對(duì)此進(jìn)行描述，導(dǎo)致CER缺乏透明度。相關(guān)發(fā)現(xiàn)可能為："未提供文獻(xiàn)識(shí)別方法。應(yīng)按照MEDDEV2.7/1rev.4的要求開展并記錄系統(tǒng)化文獻(xiàn)檢索，包括檢索詞和篩選標(biāo)準(zhǔn)。"規(guī)避建議：明確說明方法學(xué)（部分CER會(huì)附上實(shí)際檢索字符串和研究篩選流程圖）。
未涵蓋所有器械版本/附件：若器械有多種尺寸或版本，文獻(xiàn)應(yīng)覆蓋每個(gè)版本，或論證為何一個(gè)版本的數(shù)據(jù)可覆蓋其他版本。公告機(jī)構(gòu)有時(shí)會(huì)指出制造商在文獻(xiàn)檢索中忽略了某些器械變體。
缺乏文獻(xiàn)的定性評(píng)估：公告機(jī)構(gòu)期望不僅總結(jié)每篇文章，還需評(píng)估其質(zhì)量和相關(guān)性。若CER僅列出發(fā)現(xiàn)而未評(píng)論研究的穩(wěn)健性，公告機(jī)構(gòu)可能會(huì)指出："CER未評(píng)估臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量（如證據(jù)等級(jí)、偏倚）。請(qǐng)按照附件XIV第1(c)和(d)節(jié)的要求進(jìn)行評(píng)估。"
語言偏倚/遺漏不利數(shù)據(jù)：若納入的所有文獻(xiàn)均為陽性結(jié)果或來自同一地區(qū)，公告機(jī)構(gòu)可能會(huì)質(zhì)疑檢索的全面性。他們還會(huì)核查是否遺漏了不利研究（若存在）。一份穩(wěn)健的CER應(yīng)提及并解釋任何負(fù)面或矛盾的結(jié)果。
本質(zhì)上，文獻(xiàn)綜述應(yīng)系統(tǒng)化、可重復(fù)且無偏倚。采用公認(rèn)的方法學(xué)（如前文提到的PICO定義、PRISMA風(fēng)格流程圖等）并引用MEDDEV2.7/1rev.4A.5節(jié)（文獻(xiàn)檢索方法）會(huì)有所幫助。一個(gè)積極趨勢(shì)是：現(xiàn)在越來越多的CER將文獻(xiàn)檢索報(bào)告作為CER或技術(shù)文件的一部分，公告機(jī)構(gòu)對(duì)此表示認(rèn)可，因?yàn)樗麄兛梢宰匪葑C據(jù)來源。
由于文獻(xiàn)綜述是許多CER的核心，公告機(jī)構(gòu)會(huì)密切關(guān)注其實(shí)施過程。常見缺陷包括：
上市后監(jiān)測(cè)（PMS）/上市后臨床隨訪（PMCF）數(shù)據(jù)整合不足
根據(jù)MDR，臨床評(píng)價(jià)應(yīng)持續(xù)整合上市后發(fā)現(xiàn)。公告機(jī)構(gòu)報(bào)告稱，許多制造商的PMS和PMCF流程尚不成熟，這一點(diǎn)在CER中有所體現(xiàn)。常見問題：
未引用PMCF計(jì)劃或報(bào)告：尤其是對(duì)于通過等同性路徑獲得CE標(biāo)志的器械，公告機(jī)構(gòu)期望看到PMCF研究計(jì)劃和任何中期結(jié)果。若CER完全未提及PMCF，將成為明顯的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。公告機(jī)構(gòu)可能會(huì)指出："CER未討論上市后臨床隨訪。鑒于該器械未開展新的臨床研究，根據(jù)第61(4)條（依賴等同性的III類/植入式器械），需提供PMCF計(jì)劃，并說明其結(jié)果將如何用于更新臨床評(píng)價(jià)。"
忽略可用的上市后數(shù)據(jù)：若器械（或類似器械）已上市，CER應(yīng)總結(jié)不良事件、投訴率等。公告機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)部分CER中制造商未納入已知問題數(shù)據(jù)（例如，若該器械或類似器械存在召回或FSCA通知，需在CER中提供相關(guān)背景）。正如MDCG2020-6所強(qiáng)調(diào)的，臨床評(píng)價(jià)必須包含相關(guān)上市后數(shù)據(jù)才能被視為充分。
未制定CER更新計(jì)劃：公告機(jī)構(gòu)希望看到CER并非一次性文件。若CER未說明下次審查時(shí)間或更新觸發(fā)條件，可能會(huì)被要求補(bǔ)充。最佳實(shí)踐是明確說明，例如，"本CER將至少每年（或根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)每兩年）更新一次，且每當(dāng)PMCF或PMS產(chǎn)生的新臨床證據(jù)顯著改變風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估時(shí)，也將進(jìn)行更新。"部分公告機(jī)構(gòu)甚至?xí)筇峁┲圃焐痰呐R床評(píng)價(jià)更新程序。
本質(zhì)上，需向公告機(jī)構(gòu)證明擁有完善的上市后監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，且該系統(tǒng)能為臨床評(píng)價(jià)提供輸入。若決定不開展PMCF（除最低風(fēng)險(xiǎn)的已知器械外，這種情況很少見），需在文件中提供充分的論證（附件XIVB部分允許例外情況，但若能論證為何PMCF不必要）。
臨床獲益和聲明不明確或缺乏支持
審核員通常會(huì)重點(diǎn)關(guān)注CER中的聲明與已證明內(nèi)容是否一致。缺陷包括：
聲明不明確或過于寬泛：若制造商聲稱"改善患者生活質(zhì)量"而未提供具體細(xì)節(jié)，公告機(jī)構(gòu)將提出質(zhì)疑。CER需包含具體、可測(cè)量的聲明（與MDR第2(53)條定義的臨床獲益相關(guān)聯(lián)），且每項(xiàng)聲明都應(yīng)有證據(jù)支持。實(shí)際案例："聲明的臨床獲益'改善活動(dòng)能力'未定義支持該聲明的具體結(jié)局指標(biāo)或可接受標(biāo)準(zhǔn)。請(qǐng)說明如何衡量這一獲益（如步行距離改善、疼痛評(píng)分降低等）并提供相應(yīng)數(shù)據(jù)。"
未預(yù)先定義可接受標(biāo)準(zhǔn)：若CER得出"器械滿足性能要求"的結(jié)論，但未說明目標(biāo)是什么，公告機(jī)構(gòu)將表示不滿。他們期望在CEP中設(shè)定可接受閾值，并在CER中證明已達(dá)到該閾值。若缺乏預(yù)先定義的目標(biāo)，任何成功聲明都可能顯得主觀隨意。審核員已發(fā)現(xiàn)CER中存在事后論證的情況。
聲明超出證據(jù)范圍：有時(shí)營銷語言會(huì)滲入CER——例如，聲稱器械是"金標(biāo)準(zhǔn)"或"顯著優(yōu)于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手"但缺乏充分證據(jù)。公告機(jī)構(gòu)將駁回此類聲明。CER的語言應(yīng)科學(xué)且基于數(shù)據(jù)。同時(shí)，確保不聲稱未經(jīng)過研究的適應(yīng)癥。若器械僅在中度疾病患者中進(jìn)行了測(cè)試，切勿聲稱其適用于重度病例（除非有數(shù)據(jù)支持）。
最佳做法是在一個(gè)章節(jié)中列出器械的關(guān)鍵聲明/獲益，并為每項(xiàng)聲明匹配相應(yīng)證據(jù)。此外，可由醫(yī)學(xué)撰稿人或臨床專家確保CER中的任何陳述都有引用或數(shù)據(jù)支持。公告機(jī)構(gòu)喜歡"為這句話尋找證據(jù)"——通過引用和邏輯流程，讓他們能夠輕松驗(yàn)證每個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。
未充分涵蓋通用安全和性能要求（GSPRs）
根據(jù)MDR，CER應(yīng)被視為證明符合依賴臨床數(shù)據(jù)的GSPR的關(guān)鍵文件。公告機(jī)構(gòu)通常會(huì)進(jìn)行GSPR核查：對(duì)于每項(xiàng)相關(guān)GSPR（如與臨床性能、風(fēng)險(xiǎn)-獲益、殘余風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)簽相關(guān)的要求），CER中是否有相應(yīng)證據(jù)支持？常見缺陷是遺漏其中某項(xiàng)要求。例如，GSPR8要求評(píng)估不良副作用并將其與獲益進(jìn)行權(quán)衡——CER的風(fēng)險(xiǎn)-獲益部分需明確完成這一工作。GSPR14（針對(duì)植入式器械）可能要求關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)最小化的特定臨床數(shù)據(jù)等。若CER撰寫時(shí)未明確考慮GSPR清單，可能會(huì)遺漏某些要求。公告機(jī)構(gòu)評(píng)論可能為："CER未明確確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)-獲益比是否符合GSPR1和8的要求。請(qǐng)?zhí)峁┫嚓P(guān)陳述和分析以滿足該要求。"
規(guī)避建議：制造商越來越多地在技術(shù)文件中納入GSPR合規(guī)矩陣，在其中引用CER（或其他文件）中對(duì)應(yīng)每項(xiàng)GSPR的章節(jié)。同時(shí)，確保CER的結(jié)論明確提及符合相關(guān)GSPR。
編輯和組織問題
盡管內(nèi)容至關(guān)重要，但CER的呈現(xiàn)方式若不清晰，也可能引發(fā)公告機(jī)構(gòu)的疑問。例如：
結(jié)構(gòu)混亂或缺少章節(jié)：若信息難以查找或未在預(yù)期位置，公告機(jī)構(gòu)可能會(huì)認(rèn)為其缺失。遵循熟悉的結(jié)構(gòu)（如MEDDEV推薦的結(jié)構(gòu)或其合理變體）有助于審核員找到所需內(nèi)容。NAMSA建議按照MEDDEV和MDR的要求清晰組織CER，這確實(shí)可以"最大限度地減少與找不到所需信息相關(guān)的潛在評(píng)論和查詢"。
缺乏合格人員的簽字確認(rèn)：MDR要求臨床評(píng)價(jià)由具備適當(dāng)資質(zhì)的人員完成（如附件XIV所規(guī)定的，具備器械臨床領(lǐng)域知識(shí)等）。公告機(jī)構(gòu)有時(shí)會(huì)核查CER是否注明了評(píng)價(jià)人員的資質(zhì)或是否由醫(yī)學(xué)專家簽字。若未滿足，可能會(huì)詢問撰寫/審核人員身份及其資質(zhì)。最佳實(shí)踐是在一個(gè)章節(jié)中列出評(píng)價(jià)人員（或至少說明已由臨床專家審核），并可在技術(shù)文件中附上簡(jiǎn)歷。
未引用MDCG指導(dǎo)文件或當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)：若公告機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)制造商不了解相關(guān)MDCG指導(dǎo)文件，可能會(huì)建議其參考。例如，關(guān)于等同性的MDCG2020-5或關(guān)于充分臨床證據(jù)的MDCG2020-6——若在相關(guān)情況下未遵循這些文件，可能會(huì)受到疑問。公告機(jī)構(gòu)可能會(huì)指出"請(qǐng)?jiān)诘韧哉撟C中考慮MDCG2020-5的要求"（若發(fā)現(xiàn)不一致）。同樣，若存在針對(duì)該器械評(píng)價(jià)的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)或臨床指南，未提及將錯(cuò)失機(jī)會(huì)并可能引發(fā)疑問（如"是否遵循了XYZ指南對(duì)該類器械的臨床評(píng)估要求？"）。
臨床證據(jù)不充分/未證明"充分臨床證據(jù)"
歸根結(jié)底，最大的缺陷是公告機(jī)構(gòu)不認(rèn)為器械有足夠的臨床證據(jù)支持其安全性和性能。這可能是由于樣本量過小、植入式器械缺乏長期數(shù)據(jù)，或忽略了某些風(fēng)險(xiǎn)方面。MDCG2020-6附錄III提供了公告機(jī)構(gòu)考慮的證據(jù)等級(jí)——他們會(huì)優(yōu)先關(guān)注最高等級(jí)的證據(jù)（如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、記錄完善的研究）。若證據(jù)主要為低等級(jí)（病例報(bào)告、專家意見），需充分論證為何這些證據(jù)足夠，或制定收集更多數(shù)據(jù)的計(jì)劃。
公告機(jī)構(gòu)已知會(huì)發(fā)出如下缺陷通知："提供的臨床證據(jù)不足以證明符合性。研究中的患者群體未完全覆蓋目標(biāo)用戶群體（如無老年患者數(shù)據(jù)）。請(qǐng)?zhí)峁┭a(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)或擴(kuò)大文獻(xiàn)檢索范圍以納入XYZ。"或"臨床研究僅對(duì)10名患者進(jìn)行了6個(gè)月的隨訪，不足以評(píng)估該預(yù)期使用壽命為10年的植入式器械的長期安全性。需提供延長隨訪數(shù)據(jù)或制定收集該數(shù)據(jù)的PMCF計(jì)劃。"
此類評(píng)論可能具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)槭占聰?shù)據(jù)需要時(shí)間和資源。規(guī)避的最佳方式是在規(guī)劃階段（CEP中）主動(dòng)識(shí)別潛在的證據(jù)缺口，并通過上市前研究或向公告機(jī)構(gòu)溝通的完善PMCF策略來解決這些缺口。
滿足公告機(jī)構(gòu)期望的實(shí)用建議
以MDCG2020-13（公告機(jī)構(gòu)CEAR模板）作為核對(duì)清單：該模板本質(zhì)上是公告機(jī)構(gòu)的審查表。逐一核對(duì)其中每個(gè)部分，確保CER均已涵蓋。部分項(xiàng)目包括：適應(yīng)癥的準(zhǔn)確定義、清晰的文獻(xiàn)檢索策略、臨床開發(fā)摘要（如適用）、對(duì)每項(xiàng)需要臨床數(shù)據(jù)支持的GSPR的分析等。
在CER中引用指導(dǎo)文件和標(biāo)準(zhǔn)：若遵循了特定指導(dǎo)文件（MDCG或MEDDEV）或標(biāo)準(zhǔn)（ISO14155、疾病特異性臨床指南），需明確提及。這表明制造商了解評(píng)價(jià)本身的"當(dāng)前技術(shù)水平"，并可提前規(guī)避疑問。例如，說明"臨床研究設(shè)計(jì)符合ISO14155:2020和MDR附件XV的要求"，或"文獻(xiàn)綜述方法遵循MEDDEV2.7/1rev.4的建議"。
請(qǐng)預(yù)先審核CER：最好找專業(yè)的第三方有專門項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)的老師審核。她們能發(fā)現(xiàn)公告機(jī)構(gòu)可能質(zhì)疑的模糊表述或邏輯缺口。同行評(píng)審可捕捉到數(shù)據(jù)不一致、引用遺漏或過于樂觀的聲明等問題。
提供可追溯性：讓公告機(jī)構(gòu)能夠輕松將每項(xiàng)聲明追溯至證據(jù)。在CER中大量使用引用（正如本文引用監(jiān)管來源一樣）。當(dāng)聲稱"器械安全有效"時(shí)，需輔以具體數(shù)據(jù)支持，如"在100名患者的研究中，未報(bào)告與器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件"。若公告機(jī)構(gòu)能通過你提供的引用（且該引用包含在提交材料中）驗(yàn)證每個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，異議將大幅減少。
從公告機(jī)構(gòu)反饋中學(xué)習(xí)：若你的某份CER（如針對(duì)其他器械）收到了公告機(jī)構(gòu)的評(píng)論，將這些經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用于下一份CER。由于MDCG指導(dǎo)文件和機(jī)構(gòu)間交流，公告機(jī)構(gòu)在這些期望上基本一致，因此常見缺陷已眾所周知（如上文所列）。
綜上，公告機(jī)構(gòu)期望MDR下的CER全面、基于證據(jù)且與法規(guī)要求明確一致。將CER撰寫視為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)和監(jiān)管工作（而非營銷或文書工作）的制造商通常會(huì)取得更好的結(jié)果。通過充分規(guī)劃（CEP）、系統(tǒng)化執(zhí)行和根據(jù)已知的公告機(jī)構(gòu)關(guān)注點(diǎn)對(duì)CER進(jìn)行自我批判，可顯著降低因臨床評(píng)價(jià)相關(guān)問題收到高成本不符合項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)。
6.總結(jié)與核心要點(diǎn)
在MDR框架下開展成功的臨床評(píng)價(jià)是一項(xiàng)多方面的工作。以下是關(guān)鍵步驟和最佳實(shí)踐的總結(jié)：
以完善的計(jì)劃為起點(diǎn)
臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃（CEP）是臨床評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。明確界定器械的預(yù)期用途、適應(yīng)癥和臨床聲明。規(guī)劃如何收集和評(píng)估臨床數(shù)據(jù)，參考當(dāng)前技術(shù)水平基準(zhǔn)和法規(guī)要求。包含具體目標(biāo)、成功的可接受標(biāo)準(zhǔn)，并確定是否需要開展臨床研究或PMCF。經(jīng)過深思熟慮的CEP可確保系統(tǒng)地滿足MDR的所有要求。請(qǐng)記住，CEP不是可有可無的雞肋——這是MDR的強(qiáng)制要求，且會(huì)受到審核員嚴(yán)苛的挑戰(zhàn)。所以很多客戶重CER,輕CEP是絕對(duì)錯(cuò)誤的，同樣話其實(shí)我們?cè)诤芏嗟奈恼轮囟加袕?qiáng)調(diào)。
始終聚焦當(dāng)前技術(shù)水平
需始終結(jié)合當(dāng)前醫(yī)療實(shí)踐開展器械評(píng)價(jià)，通過系統(tǒng)性文獻(xiàn)綜述維持當(dāng)前技術(shù)水平章節(jié)的時(shí)效性。利用該章節(jié)論證器械的風(fēng)險(xiǎn) - 獲益特征 —— 證明器械性能至少與現(xiàn)有方案相當(dāng)或更優(yōu)。隨著新療法或新數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，需定期更新當(dāng)前技術(shù)水平分析，確保合規(guī)性不受影響。
收集充分的臨床證據(jù)
無論是通過文獻(xiàn)檢索、等同性論證還是新開展臨床研究，均需收集足夠數(shù)量和高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)，為每項(xiàng)聲明提供支持：
若采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，需遵循系統(tǒng)化流程并對(duì)每個(gè)來源進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估；
若采用等同性路徑，需充分證明技術(shù)、生物學(xué)、臨床三大特征的等同性，并嚴(yán)格遵守相關(guān)條件（如高風(fēng)險(xiǎn)器械需獲取競(jìng)品數(shù)據(jù)使用權(quán)）；
若通過臨床研究生成新數(shù)據(jù)，需遵循 GCP（ISO 14155）標(biāo)準(zhǔn)，研究設(shè)計(jì)需直接回應(yīng)器械的安全性和性能核心問題；
對(duì)于成熟技術(shù)或 legacy 器械，可充分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)，但需嚴(yán)格評(píng)估其是否真正滿足 MDR 對(duì) "充分臨床證據(jù)" 的要求。
編制全面的臨床評(píng)價(jià)報(bào)告（CER）
CER 應(yīng)完整呈現(xiàn)器械的臨床特征，涵蓋器械背景、當(dāng)前技術(shù)水平、研究方法、結(jié)果數(shù)據(jù)，核心是通過清晰分析將各部分內(nèi)容有機(jī)整合。需確保 CER 滿足以下 MDR 相關(guān)要求：
以臨床證據(jù)證明器械如何符合相關(guān)安全和性能要求；
開展均衡的風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估，明確權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，并與當(dāng)前技術(shù)水平進(jìn)行對(duì)比；
記錄所有殘余風(fēng)險(xiǎn)或不確定性，以及后續(xù)跟進(jìn)措施（如通過PMCF研究）；
核實(shí)已納入所有類型數(shù)據(jù)（上市前、上市后、文獻(xiàn)等）；
確?？勺匪菪?—— 每項(xiàng)結(jié)論均需有數(shù)據(jù)支撐，讀者（或?qū)徍藛T）可通過CER中的引用驗(yàn)證所有聲明。
預(yù)判公告機(jī)構(gòu)（NB）的審核重點(diǎn)
主動(dòng)規(guī)避公告機(jī)構(gòu)已識(shí)別的常見 CER 缺陷：
必須隨附臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃（CEP）；
當(dāng)前技術(shù)水平分析和風(fēng)險(xiǎn)-獲益討論需明確具體、量化呈現(xiàn)；
若采用等同性路徑，需提供全面的論證依據(jù)；
詳細(xì)描述文獻(xiàn)檢索方法；
整合上市后數(shù)據(jù)及持續(xù)評(píng)價(jià)計(jì)劃。
提交前，可參照公告機(jī)構(gòu)核查清單（如 MDCG 2020-13）開展內(nèi)部審核。總之，需注重 CER 的細(xì)節(jié)把控 —— 清晰性和完整性是合規(guī)關(guān)鍵。
堅(jiān)持全生命周期管理理念
臨床評(píng)價(jià)并非僅為初始 CE 認(rèn)證的一次性工作，MDR 要求其成為持續(xù)過程：
需持續(xù)收集上市后臨床數(shù)據(jù)（來自 PMS 報(bào)告、PMCF 研究、注冊(cè)數(shù)據(jù)、用戶反饋等），并將其納入更新后的 CER；
制定CER定期審查計(jì)劃（如高風(fēng)險(xiǎn)器械每年一次，或按 PMS 計(jì)劃執(zhí)行）并嚴(yán)格遵守；
若器械發(fā)生重大變更或風(fēng)險(xiǎn)特征發(fā)生變化，需相應(yīng)更新臨床評(píng)價(jià)。
這種持續(xù)監(jiān)控機(jī)制可確保器械在整個(gè)市場(chǎng)生命周期內(nèi)保持安全有效，并滿足 MDR 對(duì)持續(xù)監(jiān)管的要求。
完整記錄并與時(shí)俱進(jìn)
做好 CEP、文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)分析及CER 修訂的文檔記錄和版本控制，這對(duì)法規(guī)合規(guī)至關(guān)重要 —— 合規(guī)性不僅關(guān)乎結(jié)果，更需證明過程的規(guī)范性；
及時(shí)跟進(jìn) MDCG 新發(fā)布的指導(dǎo)文件、標(biāo)準(zhǔn)及公告機(jī)構(gòu)的反饋趨勢(shì)。MDR 監(jiān)管環(huán)境處于持續(xù)發(fā)展中（如可能出臺(tái)針對(duì)臨床研究報(bào)告或特定器械類型的新指南），融入最新監(jiān)管要求可增強(qiáng)臨床評(píng)價(jià)的合規(guī)性。
核心總結(jié)
結(jié)構(gòu)清晰、文檔完善的臨床評(píng)價(jià)是 MDR 合規(guī)的關(guān)鍵，也是深入理解器械安全性和性能的基礎(chǔ)。這不僅是為了滿足法規(guī)要求，更在于通過充分的臨床證據(jù)支持風(fēng)險(xiǎn)管理、產(chǎn)品改進(jìn)和患者安全保障。
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