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摘  要

本研究通過(guò)規(guī)范研究與實(shí)證分析相結(jié)合的方法，系統(tǒng)分析了化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)在我國(guó)的臨床試驗(yàn)要求現(xiàn)狀。通過(guò)對(duì)2016~2024 年獲批的341 個(gè)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和99 個(gè)治療用生物制品3.1 類(lèi)的注冊(cè)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：約50% 以上的兩類(lèi)藥品需要通過(guò)常規(guī)臨床試驗(yàn)路徑獲批，即在中國(guó)開(kāi)展完整的臨床試驗(yàn)；通過(guò)橋接試驗(yàn)或豁免臨床路徑獲批的藥品，也分別有約75% 和60% 以上需要開(kāi)展上市后研究。從臨床開(kāi)發(fā)時(shí)間看，化學(xué)藥品5.1 類(lèi)從關(guān)鍵臨床試驗(yàn)開(kāi)始到申請(qǐng)上市的平均用時(shí)為861 天，超過(guò)化學(xué)藥品1 類(lèi)的679 天；治療用生物制品3.1 類(lèi)為618 天，與治療用生物制品1 類(lèi)的617 天基本相當(dāng)。研究表明，化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)在我國(guó)承擔(dān)了與1 類(lèi)創(chuàng)新藥相當(dāng)甚至更重的臨床試驗(yàn)負(fù)擔(dān)，建議考慮在知識(shí)產(chǎn)權(quán)和數(shù)據(jù)保護(hù)、監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化、參比制劑管理等方面建立更加平衡的制度體系，促進(jìn)創(chuàng)新藥物的及時(shí)可及。

 

關(guān) 鍵 詞

化學(xué)藥品5.1 類(lèi)；治療用生物制品3.1 類(lèi)；臨床試驗(yàn)；藥品注冊(cè)；知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)；數(shù)據(jù)保護(hù)期

 

近年來(lái)，我國(guó)藥品監(jiān)管體系經(jīng)歷了重大改革，特別是在加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH） 后， 境外已上市藥品的可及性得到顯著改善。在這一背景下，了解境外已上市藥品在我國(guó)的注冊(cè)現(xiàn)狀，特別是其臨床試驗(yàn)要求的具體情況，對(duì)于理解我國(guó)藥品監(jiān)管體系的特點(diǎn)具有重要意義。

 

根據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)，筆者對(duì)2024年在我國(guó)獲批的境外新藥相對(duì)其全球首次上市時(shí)間進(jìn)行了計(jì)算，發(fā)現(xiàn)存在一定的時(shí)間差，平均約為3.83 年。這一時(shí)間差涉及多方面因素，包括企業(yè)申報(bào)策略、監(jiān)管審評(píng)流程、臨床試驗(yàn)要求等。其中，臨床試驗(yàn)要求作為藥品注冊(cè)的重要環(huán)節(jié)，其具體實(shí)施情況值得深入研究?；瘜W(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)作為境外已上市藥品的主要注冊(cè)類(lèi)別，其臨床試驗(yàn)要求一直是業(yè)界和學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)。

 

從產(chǎn)業(yè)角度看，這一議題涉及面較廣。不僅跨國(guó)藥企在將創(chuàng)新藥引入中國(guó)時(shí)需要考慮相關(guān)要求，越來(lái)越多通過(guò)許可引進(jìn)模式開(kāi)展國(guó)際合作的本土企業(yè)也面臨同樣的注冊(cè)路徑選擇。因此，全面了解化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)的注冊(cè)要求現(xiàn)狀，對(duì)于各類(lèi)醫(yī)藥企業(yè)的決策都具有參考價(jià)值。

 

本研究旨在通過(guò)規(guī)范研究和實(shí)證分析，系統(tǒng)梳理化學(xué)藥品5.1類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)在我國(guó)注冊(cè)時(shí)的臨床試驗(yàn)要求現(xiàn)狀。研究從多個(gè)維度展開(kāi)：首先，分析兩類(lèi)藥品采用的不同上市路徑及其分布情況；其次，統(tǒng)計(jì)其臨床開(kāi)發(fā)的時(shí)間周期和試驗(yàn)規(guī)模；再次，考察上市后研究要求的類(lèi)型和比例；最后，將這些指標(biāo)與1類(lèi)創(chuàng)新藥進(jìn)行比較分析。通過(guò)對(duì)2016~2024 年在我國(guó)獲批案例的統(tǒng)計(jì)分析，希望能夠?yàn)槔斫庀嚓P(guān)藥品在我國(guó)的注冊(cè)現(xiàn)狀提供客觀的數(shù)據(jù)支撐，并進(jìn)一步為政策討論提供實(shí)證依據(jù)。

 

01研究方法

本研究采用規(guī)范研究與實(shí)證分析相結(jié)合的綜合研究方法，通過(guò)對(duì)法規(guī)政策的系統(tǒng)梳理和對(duì)實(shí)際審批數(shù)據(jù)的定量分析，全面呈現(xiàn)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)在我國(guó)的臨床試驗(yàn)要求現(xiàn)狀。

 

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

數(shù)據(jù)來(lái)源包括3 個(gè)層面：①法規(guī)政策數(shù)據(jù)，主要來(lái)源于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)國(guó)家藥監(jiān)局）、國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心）等官方發(fā)布的法律法規(guī)、指導(dǎo)原則和技術(shù)要求等。②藥品審批數(shù)據(jù)，主要來(lái)源于藥審中心網(wǎng)站公開(kāi)的受理信息、審評(píng)報(bào)告[1]、批準(zhǔn)文件等資料。③臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，主要來(lái)源于藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)、Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)等專(zhuān)業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)，以及企業(yè)公開(kāi)披露的臨床試驗(yàn)信息。

 

1.2 研究時(shí)間

以2015 年國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》為時(shí)間點(diǎn)，本研究選取2016 年1 月至2024 年12 月作為主要研究時(shí)間段。該時(shí)間區(qū)間涵蓋了我國(guó)加入ICH 前后的政策演變過(guò)程，能夠較充分反映監(jiān)管改革對(duì)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)臨床試驗(yàn)要求的影響。對(duì)于重點(diǎn)分析的案例，本研究聚焦于我國(guó)2023~2024年獲批的新藥，以確保研究結(jié)論的時(shí)效性和前瞻性。

 

1.3 分析維度

本研究從以下4 個(gè)維度對(duì)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)的臨床試驗(yàn)要求進(jìn)行分析：①上市路徑分析，包括常規(guī)臨床試驗(yàn)路徑、豁免臨床路徑和橋接試驗(yàn)路徑的適用條件和比例分布。②時(shí)間成本分析，包括關(guān)鍵臨床試驗(yàn)啟動(dòng)到新藥上市申請(qǐng)（new drug application，NDA） 的時(shí)間間隔、全球首次上市到中國(guó)獲批的時(shí)間差等。③上市后要求分析，包括上市后研究的類(lèi)型、規(guī)模和完成期限等。④知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)分析，包括專(zhuān)利剩余期限、數(shù)據(jù)保護(hù)期計(jì)算等。

 

1.4 分析方法

在定量分析方面，本研究采用描述性統(tǒng)計(jì)方法，計(jì)算各類(lèi)路徑的占比、平均時(shí)間、中位數(shù)等關(guān)鍵指標(biāo)，并通過(guò)對(duì)比分析揭示化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)與1 類(lèi)創(chuàng)新藥在臨床開(kāi)發(fā)負(fù)擔(dān)上的異同。在定性分析方面，通過(guò)對(duì)典型案例的深入剖析，結(jié)合監(jiān)管政策的演變脈絡(luò)，探討現(xiàn)行制度的合理性和改進(jìn)空間。特別是對(duì)于上市后研究要求的分析，筆者通過(guò)逐份審閱可獲得的技術(shù)審評(píng)報(bào)告，提取并歸類(lèi)各項(xiàng)要求，以確保結(jié)論的準(zhǔn)確性和可驗(yàn)證性。

 

通過(guò)上述多維度、多方法的研究設(shè)計(jì)，本研究力求全面、客觀地呈現(xiàn)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)在我國(guó)面臨的臨床試驗(yàn)要求現(xiàn)狀，為相關(guān)政策完善提供堅(jiān)實(shí)的實(shí)證基礎(chǔ)。

 

02法規(guī)體系

2.1 注冊(cè)分類(lèi)

根據(jù)《化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》和《生物制品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》的有關(guān)規(guī)定，藥品注冊(cè)分類(lèi)在提出上市申請(qǐng)時(shí)確定，化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)是我國(guó)藥品注冊(cè)分類(lèi)中針對(duì)“境外已上市、境內(nèi)未上市”的藥品所設(shè)立的類(lèi)別。其中，化學(xué)藥品5.1 類(lèi)通常指境外上市的原研藥品和改良型藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市，改良型藥品應(yīng)具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)；治療用生物制品3.1 類(lèi)指境外生產(chǎn)的境外已上市、境內(nèi)未上市的生物制品申報(bào)上市。

 

2.2 藥品上市注冊(cè)

2.2.1 基本規(guī)定

按照《藥品注冊(cè)管理辦法》[2]第十條的有關(guān)規(guī)定，化學(xué)藥品5.1類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)在我國(guó)申報(bào)上市前，應(yīng)當(dāng)完成藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等相關(guān)研究工作。申請(qǐng)藥品注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)提供真實(shí)、充分、可靠的數(shù)據(jù)、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

 

2.2.2 特殊規(guī)定

在臨床試驗(yàn)資料要求方面，我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)近年來(lái)逐步與國(guó)際接軌，同時(shí)保留對(duì)本地人群數(shù)據(jù)的關(guān)注。我國(guó)于2017 年加入ICH，并先后采納了《E5（R1）：接受?chē)?guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的種族因素》和《E17 ：多區(qū)域臨床試驗(yàn)計(jì)劃與設(shè)計(jì)的一般原則》等指導(dǎo)原則，鼓勵(lì)跨國(guó)藥企在全球多中心試驗(yàn)中納入中國(guó)患者，從而使中國(guó)能夠接受海外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以支持本地批準(zhǔn)。例如，《藥品注冊(cè)管理辦法》第十條第三款規(guī)定，使用境外研究資料和數(shù)據(jù)支持藥品注冊(cè)的，其來(lái)源、研究機(jī)構(gòu)或者實(shí)驗(yàn)室條件、質(zhì)量體系要求及其他管理?xiàng)l件等應(yīng)當(dāng)符合國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)通行原則，并符合我國(guó)藥品注冊(cè)管理的相關(guān)要求。除此以外，國(guó)家藥監(jiān)局還陸續(xù)發(fā)布政策文件對(duì)提交境外取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接申報(bào)藥品NDA 或是豁免藥物臨床試驗(yàn)或是允許補(bǔ)充開(kāi)展相關(guān)橋接性臨床試驗(yàn)等內(nèi)容作出規(guī)定。

 

2.3 藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)和藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)

在知識(shí)產(chǎn)權(quán)和數(shù)據(jù)保護(hù)方面，我國(guó)監(jiān)管框架也有所發(fā)展且仍在不斷完善。目前，藥品注冊(cè)資料的數(shù)據(jù)保護(hù)機(jī)制尚未完全成熟。盡管2019 年新修訂《中華人民共和國(guó)藥品管理法》[3] 原則上提出了加強(qiáng)藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)的方向，并有政策文件如《關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新保護(hù)創(chuàng)新者權(quán)益的相關(guān)政策（征求意見(jiàn)稿）》[4]，提出對(duì)創(chuàng)新藥給予6 年數(shù)據(jù)保護(hù)期的考慮，但實(shí)際執(zhí)行細(xì)則迄今仍在征求意見(jiàn)和完善過(guò)程中。2025 年3 月，《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（試行，征求意見(jiàn)稿）》發(fā)布并公開(kāi)征求意見(jiàn)，提出對(duì)于境外已上市境內(nèi)未上市的原研藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市的，數(shù)據(jù)保護(hù)期限為6 年減去該藥品在境內(nèi)提交上市許可申請(qǐng)被受理之日與該藥品境外首次獲得上市許可之日的時(shí)間差。數(shù)據(jù)保護(hù)期自該藥品在境內(nèi)獲得上市許可之日起計(jì)算[5]。該制度一旦實(shí)施，將對(duì)進(jìn)口創(chuàng)新藥的市場(chǎng)保護(hù)提供重要支撐。

 

專(zhuān)利保護(hù)方面，我國(guó)于2020年修正的《中華人民共和國(guó)專(zhuān)利法》[6] 引入了專(zhuān)利期限補(bǔ)償制度，對(duì)于新藥的發(fā)明專(zhuān)利，可因上市審評(píng)審批的延誤給予最長(zhǎng)5 年的專(zhuān)利期限延長(zhǎng)，且藥品自獲批上市之日起總有效專(zhuān)利期不超過(guò)14年。值得注意的是，根據(jù)現(xiàn)行的《專(zhuān)利審查指南》相關(guān)規(guī)定，專(zhuān)利期限補(bǔ)償?shù)倪m用對(duì)象為在中國(guó)獲得上市許可的新藥，對(duì)于化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1類(lèi)是否屬于該條款所指的“新藥”范疇，目前在實(shí)踐中尚存在不同理解。

 

總體而言，在法規(guī)體系層面，我國(guó)已為境外創(chuàng)新藥建立了分類(lèi)注冊(cè)和靈活審批的框架，但在臨床證據(jù)要求和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等具體環(huán)節(jié)，仍存在值得進(jìn)一步研究和優(yōu)化的空間。

 

03不同上市路徑分析

針對(duì)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)，企業(yè)在我國(guó)申報(bào)上市可選擇或遇到不同的審評(píng)審批路徑。不同路徑對(duì)臨床試驗(yàn)資料的要求和上市耗時(shí)存在差異。本文重點(diǎn)介紹以下幾種上市路徑。

 

3.1 常規(guī)路徑

常規(guī)路徑（普通臨床試驗(yàn)路徑）是最傳統(tǒng)也是要求最為完整的路徑，申辦者需提供充分的臨床試驗(yàn)證據(jù)支持藥品上市申請(qǐng)。此路徑主要包括以下2 種臨床試驗(yàn)開(kāi)展模式：①中國(guó)獨(dú)立臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ健Ｉ贽k者專(zhuān)門(mén)為藥品在中國(guó)上市而在中國(guó)境內(nèi)開(kāi)展獨(dú)立的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，通常為Ⅲ期確證性試驗(yàn)。這種模式在過(guò)去較為常見(jiàn)，企業(yè)在相關(guān)藥品獲得境外上市批準(zhǔn)后，根據(jù)中國(guó)監(jiān)管要求在本地重新開(kāi)展大規(guī)模臨床試驗(yàn)。②全球同步開(kāi)發(fā)模式。企業(yè)在全球多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段即納入中國(guó)境內(nèi)受試者，使中國(guó)作為參與國(guó)之一共同完成國(guó)際多中心試驗(yàn)。這種模式既滿(mǎn)足了全球注冊(cè)需要，也為中國(guó)注冊(cè)提供了本地人群數(shù)據(jù)。特別需要說(shuō)明的是，在全球同步開(kāi)發(fā)模式中，如果原本計(jì)劃作為化學(xué)藥品1 類(lèi)或2.4類(lèi)（或治療用生物制品1 類(lèi)、2.2類(lèi)）在中國(guó)申報(bào)的品種，因在遞交中國(guó)上市申請(qǐng)前該藥品已在境外獲得首次上市批準(zhǔn)，根據(jù)藥品注冊(cè)分類(lèi)確定原則，其注冊(cè)類(lèi)別將相應(yīng)調(diào)整為化學(xué)藥品5.1 類(lèi)或治療用生物制品3.1 類(lèi)。這種注冊(cè)類(lèi)別的調(diào)整通常由于我國(guó)臨床試驗(yàn)進(jìn)度、數(shù)據(jù)整理、申報(bào)準(zhǔn)備等原因?qū)е挛茨芘c全球同步遞交上市申請(qǐng)。

 

2016~2024 年在我國(guó)獲批的化學(xué)藥品5.1 類(lèi)共計(jì)341 個(gè)（獲批類(lèi)型包含首次獲批和新增適應(yīng)癥，新藥類(lèi)型包含原研藥品和改良型藥品），其中，通過(guò)普通臨床試驗(yàn)路徑支持NDA 申報(bào)的有182個(gè)（占比53.37%）。同期，首次獲批的原研藥品5.1 類(lèi)共有191個(gè)，其中，通過(guò)普通臨床試驗(yàn)路徑支持NDA 申報(bào)的有102 個(gè)（占比53.40%）。2016~2024 年在我國(guó)獲批的治療用生物制品3.1類(lèi)共計(jì)99 個(gè)，其中，通過(guò)普通臨床試驗(yàn)路徑支持NDA 申報(bào)的有50 個(gè)（占比50.51%）。同期，首次獲批的創(chuàng)新型治療用生物制品3.1 類(lèi)共有37 個(gè)，其中，通過(guò)普通臨床試驗(yàn)路徑支持NDA 申報(bào)的有15 個(gè)（ 占比40.54%），如圖1 所示。從上述數(shù)據(jù)也可以看出， 針對(duì)2016~2024 年獲批的全部化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)，如果不考慮其中獲批類(lèi)型為新增適應(yīng)癥以及新藥類(lèi)型為改良型品種的數(shù)據(jù)，剩余化學(xué)藥品5.1 類(lèi)在上市前通過(guò)普通臨床試驗(yàn)路徑支持NDA 申報(bào)的比例（53.40%） 與全口徑統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)得出的比例（53.37%）相當(dāng)。而治療用生物制品3.1 類(lèi)在上市前通過(guò)普通臨床試驗(yàn)路徑支持NDA 申報(bào)的比例（40.54%）與全口徑統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)得出的比例（50.51%）存在一定差異，反映出藥物的獲批類(lèi)型（首次獲批或新增適應(yīng)癥）和新藥類(lèi)型（創(chuàng)新藥或改良型新藥或生物類(lèi)似藥）對(duì)是否需采取普通臨床試驗(yàn)路徑支持NDA 申報(bào)影響較小。

 

普通臨床試驗(yàn)路徑下，監(jiān)管部門(mén)對(duì)境外數(shù)據(jù)與中國(guó)人群相關(guān)性的疑慮最小，因?yàn)橐呀?jīng)有充分的本地?cái)?shù)據(jù)。但相應(yīng)地，開(kāi)發(fā)成本最高，時(shí)間周期也相對(duì)最長(zhǎng)。歷史上，由于種族和醫(yī)療實(shí)踐差異等考慮，我國(guó)長(zhǎng)期要求境外新藥在本地進(jìn)行至少一項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，因此相當(dāng)一部分化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)走的就是這種“補(bǔ)做Ⅲ期”的常規(guī)路徑，導(dǎo)致上市時(shí)間晚于境外。上述數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，在近年的審批中，常規(guī)路徑的比例已有所下降但仍占一定比重，50%以上的化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)通過(guò)此路徑獲批。

 

3.2 境外數(shù)據(jù)直接采用路徑

境外數(shù)據(jù)直接采用路徑，也稱(chēng)豁免臨床試驗(yàn)路徑。隨著我國(guó)接受境外試驗(yàn)數(shù)據(jù)政策的實(shí)施[7]，一些已經(jīng)在境外取得充分安全性和有效性證據(jù)的新藥， 特別是企業(yè)在開(kāi)發(fā)過(guò)程中已納入中國(guó)患者或亞洲人群數(shù)據(jù)者，可以不在我國(guó)額外開(kāi)展確證性臨床試驗(yàn)。需要說(shuō)明的是，此路徑的適用并不局限于臨床急需藥品，而是基于科學(xué)證據(jù)評(píng)估藥品是否存在種族差異、境外數(shù)據(jù)是否充分等因素來(lái)確定。根據(jù)2020 年藥審中心發(fā)布的《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》[8]，符合條件的藥品類(lèi)型包括：①全球數(shù)據(jù)中已有中國(guó)人群相關(guān)數(shù)據(jù)且獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的。②全球數(shù)據(jù)沒(méi)有中國(guó)人群相關(guān)數(shù)據(jù)但有充分證據(jù)表明無(wú)明顯種族因素影響，且用于嚴(yán)重危及生命疾病或具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的。③境內(nèi)已上市藥品的新劑型、新給藥途徑等。不過(guò)，被認(rèn)定為臨床急需品種的藥品在適用此路徑時(shí)具有明顯優(yōu)勢(shì)。2018~2020 年，國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)先后發(fā)布了3 批《臨床急需境外新藥名單》，共納入81 個(gè)品種，這些品種在滿(mǎn)足相關(guān)條件時(shí)可優(yōu)先通過(guò)豁免臨床試驗(yàn)路徑獲批。2024 年發(fā)布的《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步優(yōu)化臨床急需境外已上市藥品審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告（征求意見(jiàn)稿）》進(jìn)一步明確，臨床急需的境外已上市藥品經(jīng)溝通交流后可豁免藥物臨床試驗(yàn)直接申報(bào)上市。

 

當(dāng)境外數(shù)據(jù)完全滿(mǎn)足監(jiān)管要求時(shí)，國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)可直接批準(zhǔn)該藥上市，無(wú)需申請(qǐng)人在我國(guó)進(jìn)行新的臨床試驗(yàn)。這種情況下，有時(shí)僅要求開(kāi)展一項(xiàng)小規(guī)模的中國(guó)人群藥動(dòng)學(xué)研究以支持劑量和安全性橋接，即可滿(mǎn)足上市前要求。境外數(shù)據(jù)直接采用路徑的優(yōu)勢(shì)是大大縮短了中國(guó)上市滯后時(shí)間，部分產(chǎn)品在境外獲批后很快就能在我國(guó)申報(bào)并獲批。然而，此路徑通常僅適用于境外臨床證據(jù)非常充分且無(wú)明顯種族差異風(fēng)險(xiǎn)的情形。例如，用于全球廣泛人群且藥理機(jī)制不受種族影響的新藥、更年期后骨質(zhì)疏松等在各人群中療效相似的疾病領(lǐng)域。實(shí)踐中，除了列入《臨床急需境外新藥名單》的品種外，許多其他符合科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的藥品也成功通過(guò)此路徑獲批，如2024 年獲批的來(lái)那帕韋鈉注射液和來(lái)那帕韋鈉片雖未列入《臨床急需境外新藥名單》，但基于充分的境外證據(jù)仍實(shí)現(xiàn)了豁免臨床獲批。

 

從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看，2016~2024 年在我國(guó)獲批的341 個(gè)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)（獲批類(lèi)型包含首次獲批和新增適應(yīng)癥，新藥類(lèi)型包含原研藥品和改良型藥品）中通過(guò)豁免臨床路徑支持NDA 申報(bào)的有125 個(gè)（ 占比36.66%）。同期，191 個(gè)首次獲批的原研藥品5.1類(lèi)中通過(guò)豁免臨床路徑支持NDA申報(bào)的有66 個(gè)（占比34.55%）。2016~2024 年在我國(guó)獲批的99 個(gè)治療用生物制品3.1 類(lèi)中通過(guò)豁免臨床路徑支持NDA 申報(bào)的有34 個(gè)（ 占比34.34%）。同期，37 個(gè)首次獲批的創(chuàng)新型治療用生物制品3.1 類(lèi)中通過(guò)豁免臨床路徑支持NDA 申報(bào)的有16 個(gè)（ 占比43.24%）， 如圖2 所示。2023~2024 年獲批的案例中，約33.9% 的首次獲批原研藥品5.1 類(lèi)和30.77% 的首次獲批的創(chuàng)新型治療用生物制品3.1 類(lèi)實(shí)現(xiàn)了“零本地臨床試驗(yàn)”即獲批，體現(xiàn)了藥品監(jiān)管科學(xué)水平不斷提升。

 

但需要注意，即使獲批時(shí)免除了大型臨床試驗(yàn)要求，監(jiān)管部門(mén)仍會(huì)在批準(zhǔn)條件中要求申請(qǐng)人在上市后收集一定的本地人群數(shù)據(jù)或真實(shí)世界證據(jù)，以持續(xù)評(píng)估療效和安全。2023 年以來(lái)，筆者共統(tǒng)計(jì)出51 件通過(guò)豁免臨床路徑獲準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和16 件通過(guò)豁免臨床路徑獲準(zhǔn)上市的治療用生物制品3.1 類(lèi)，其中通過(guò)Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)可以查閱審評(píng)報(bào)告的分別有12 件和7件。通過(guò)對(duì)這19 件藥品上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其中需要開(kāi)展上市后研究的藥品有12 個(gè)， 占比63.16% ；不需要開(kāi)展上市后研究的藥品有7 個(gè)，占比36.84%（ 原因主要包括境外數(shù)據(jù)充分且明確、藥品的安全性特征已被充分識(shí)別且有成熟的風(fēng)險(xiǎn)管理措施以及藥品種族敏感性低等），如圖3 所示。這一統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，通過(guò)豁免臨床路徑獲批上市的藥品中，有超過(guò)一半需要開(kāi)展上市后研究，以補(bǔ)充長(zhǎng)期安全性或不同亞組人群的數(shù)據(jù)。

 

3.3 橋接試驗(yàn)路徑

介于上述兩者之間的是所謂橋接試驗(yàn)路徑（有限補(bǔ)充臨床試驗(yàn)），當(dāng)境外數(shù)據(jù)已顯示出藥物具有良好療效和安全性，但監(jiān)管考慮到可能存在種族敏感性或用藥環(huán)境差異，不完全接受全部境外數(shù)據(jù)時(shí)，通常要求申請(qǐng)人在中國(guó)進(jìn)行一定程度的附加臨床試驗(yàn)作為橋接。橋接試驗(yàn)可以規(guī)模不等，依據(jù)藥物特性和證據(jù)缺口而定。從實(shí)踐看，有的橋接試驗(yàn)僅需一項(xiàng)幾十例受試者參加的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究（例如藥動(dòng)學(xué)研究或劑量探索、小樣本有效性驗(yàn)證），而有的則需要開(kāi)展一項(xiàng)中等規(guī)模的Ⅱ期甚至Ⅲ期確證性試驗(yàn)。橋接試驗(yàn)路徑的優(yōu)點(diǎn)是在不進(jìn)行全面Ⅲ 期臨床試驗(yàn)的情況下， 為監(jiān)管決策提供針對(duì)本地人群的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，降低不確定性，其缺點(diǎn)是仍需耗費(fèi)額外時(shí)間。一旦橋接試驗(yàn)獲取了滿(mǎn)意結(jié)果，藥品監(jiān)管部門(mén)即可基于境外數(shù)據(jù)和中國(guó)橋接數(shù)據(jù)綜合審批上市。2016~2024 年在我國(guó)獲批的341 個(gè)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)（ 獲批類(lèi)型包含首次獲批和新增適應(yīng)癥、新藥類(lèi)型包含原研藥品和改良型藥品）中通過(guò)橋接試驗(yàn)路徑支持NDA 申報(bào)的有34 個(gè)（占比9.97%）。同期，191 個(gè)首次獲批的原研藥品5.1 類(lèi)中通過(guò)橋接試驗(yàn)路徑支持NDA 申報(bào)的有23 個(gè)（占比12.04%）。2016~2024 年在我國(guó)獲批的99 個(gè)治療用生物制品3.1 類(lèi)中通過(guò)橋接試驗(yàn)路徑支持NDA 申報(bào)的有15 個(gè)（占比15.15%）。同期，37 個(gè)首次獲批的創(chuàng)新型治療用生物制品3.1 類(lèi)中通過(guò)橋接試驗(yàn)路徑支持NDA申報(bào)的有6 個(gè)（占比16.22%），如圖4 所示。以近期數(shù)據(jù)來(lái)看，2023~2024 年首次獲批的新藥中通過(guò)橋接試驗(yàn)獲批的約占所有化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)審批的16.95% 和15.38%。這些橋接試驗(yàn)有的僅需中國(guó)受試者數(shù)十人的規(guī)模，顯著小于常規(guī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，從而節(jié)省了時(shí)間成本。

 

需要說(shuō)明的是，對(duì)于采用橋接試驗(yàn)路徑獲批的新藥，監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常在批準(zhǔn)時(shí)附加上市后研究要求。例如，如果橋接試驗(yàn)規(guī)模較小或未完成長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，可能要求上市后繼續(xù)開(kāi)展擴(kuò)大研究規(guī)模或安全性隨訪(fǎng)。2023 年以來(lái)，筆者共統(tǒng)計(jì)出16 件通過(guò)橋接試驗(yàn)路徑獲準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和12 件通過(guò)橋接試驗(yàn)路徑獲準(zhǔn)上市的治療用生物制品3.1 類(lèi)，其中可以查閱審評(píng)報(bào)告的分別有12 件和4 件。從這16 件橋接試驗(yàn)上市藥品技術(shù)審評(píng)報(bào)告中，按注冊(cè)分類(lèi)統(tǒng)計(jì)如下：①化學(xué)藥品5.1 類(lèi)中既無(wú)強(qiáng)制性也無(wú)承諾性上市后研究的藥品有3 個(gè)、僅有承諾性上市后研究的藥品有7 個(gè)、既有強(qiáng)制性又有承諾性上市后研究的藥品有1 個(gè)、僅有強(qiáng)制性上市后研究的藥品有1 個(gè)。②治療用生物制品3.1 類(lèi)中既無(wú)強(qiáng)制性也無(wú)承諾性上市后研究的藥品有1 個(gè)、僅有承諾性上市后研究的藥品有2 個(gè)、僅有強(qiáng)制性上市后研究的藥品有1 個(gè)?？傮w而言，化學(xué)藥品5.1 類(lèi)中有75% 需要開(kāi)展某種形式的上市后研究，而治療用生物制品3.1 類(lèi)中也有75% 需要開(kāi)展某種形式的上市后研究，如圖5所示。這表明無(wú)論是化學(xué)藥品還是治療用生物制品，通過(guò)橋接試驗(yàn)上市后大多數(shù)情況下仍需開(kāi)展上市后研究。

 

綜上，不同上市路徑代表了監(jiān)管在證據(jù)充分性和可及性之間的平衡選擇：普通臨床試驗(yàn)路徑證據(jù)最完整，同時(shí)耗時(shí)最長(zhǎng)且占比最多；豁免臨床路徑最快但要求境外證據(jù)高度充分；橋接試驗(yàn)路徑則提供了中間選項(xiàng)，以有限試驗(yàn)換取加速審批。對(duì)于跨國(guó)企業(yè)來(lái)說(shuō)，需要根據(jù)產(chǎn)品特性和緊迫性選擇最合適的路徑進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)。同時(shí)，這些路徑的存在也體現(xiàn)出監(jiān)管理念的轉(zhuǎn)變：從過(guò)去“一刀切”要求進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，逐步走向分類(lèi)管理、靈活審批。在實(shí)際操作中，上述路徑并非截然分割，如優(yōu)先審評(píng)審批、突破性治療藥物等政策常與這些路徑結(jié)合使用，以進(jìn)一步壓縮審評(píng)時(shí)長(zhǎng)。但無(wú)論采用哪種路徑，如何滿(mǎn)足監(jiān)管部門(mén)對(duì)中國(guó)人群數(shù)據(jù)的要求，同時(shí)保護(hù)企業(yè)創(chuàng)新成果，仍是企業(yè)策略和監(jiān)管政策需要共同考慮的問(wèn)題。

 

04臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀分析

為進(jìn)一步了解化學(xué)藥品5.1類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)在我國(guó)上市前后臨床試驗(yàn)要求的現(xiàn)實(shí)狀況，筆者對(duì)近年獲批的相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。2023~2024年，國(guó)家藥監(jiān)局共批準(zhǔn)了129 個(gè)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和65 個(gè)治療用生物制品3.1 類(lèi)的上市申請(qǐng)（獲批類(lèi)型包含首次獲批和新增適應(yīng)癥，新藥類(lèi)型包含原研藥品和改良型藥品）。在這些案例中，本研究重點(diǎn)觀察了以下指標(biāo)。

 

4.1 全球首次上市與中國(guó)上市的時(shí)間差（上市滯后）

本研究抽樣統(tǒng)計(jì)了2024 年獲準(zhǔn)上市的38 個(gè)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)，剔除其中境外首次上市和首次在中國(guó)上市的時(shí)間差達(dá)10 年以上的藥物（共計(jì)9 個(gè)），剩余的29個(gè)藥物數(shù)據(jù)顯示，這些進(jìn)口新藥相較于其在境外（如美國(guó)、歐盟、日本等）的首次批準(zhǔn)時(shí)間，平均滯后3.83 年（中位數(shù)4 年）在中國(guó)獲批。盡管我國(guó)自實(shí)施優(yōu)先審評(píng)審批等政策后新藥滯后情況大為改善，一些近年獲批的重磅藥物實(shí)現(xiàn)了中美同步或僅滯后1 年以?xún)?nèi)上市，但總體而言，大多數(shù)境外新藥仍存在數(shù)年的上市滯后。這一方面受限于企業(yè)提交申請(qǐng)的時(shí)間點(diǎn)（藥企在全球上市后仍需要時(shí)間準(zhǔn)備滿(mǎn)足中國(guó)上市需要的申報(bào)資料，包括行政資料、技術(shù)資料和數(shù)據(jù)等，或等待中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)成熟）；另一方面也反映出監(jiān)管對(duì)本地?cái)?shù)據(jù)要求所帶來(lái)的開(kāi)發(fā)周期。值得一提的是，獲得優(yōu)先審評(píng)審批資格的新藥上市滯后平均減少了約3.17 年，表明政策激勵(lì)對(duì)縮短滯后有積極作用。但即便如此，對(duì)于部分已在境外上市多年的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，在我國(guó)獲批時(shí)其核心專(zhuān)利保護(hù)期往往所剩不多，這使企業(yè)面臨較大的市場(chǎng)回報(bào)壓力。

 

4.2 上市前中國(guó)臨床試驗(yàn)開(kāi)展情況

在統(tǒng)計(jì)的案例中，通過(guò)普通臨床試驗(yàn)路徑（ 即在我國(guó)開(kāi)展大型Ⅲ 期試驗(yàn)或全球試驗(yàn)包含充分中國(guó)亞組數(shù)據(jù)） 獲批的新藥約占一半，化學(xué)藥品5.1 類(lèi)為48.06% 和治療用生物制品3.1類(lèi)為56.92%。另有相當(dāng)比例的新藥借助橋接試驗(yàn)或直接使用境外數(shù)據(jù)路徑加速了上市：其中采用各類(lèi)橋接試驗(yàn)（包括Ⅰ / Ⅱ期臨床試驗(yàn)）的化學(xué)藥品5.1 類(lèi)為12.40% 和治療用生物制品3.1 類(lèi)為18.46% ；通過(guò)直接采用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持上市申請(qǐng)， 而無(wú)需在中國(guó)境內(nèi)另行開(kāi)展臨床試驗(yàn)的化學(xué)藥品5.1 類(lèi)為39.54% 和治療用生物制品3.1類(lèi)為24.62%，如圖6 所示。需要說(shuō)明的是，這些通過(guò)境外數(shù)據(jù)直接獲批的藥品，雖然在上市前未被要求開(kāi)展中國(guó)境內(nèi)臨床試驗(yàn)，但有相當(dāng)比例在批準(zhǔn)時(shí)被附加了上市后研究要求，即需要在上市后繼續(xù)收集中國(guó)人群的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

 

這對(duì)患者和企業(yè)都是利好：患者可更早用上新藥，企業(yè)則節(jié)省了時(shí)間成本。然而，不同企業(yè)和不同治療領(lǐng)域之間存在差異?？傮w而言，腫瘤、免疫等領(lǐng)域由于種族因素差異較小且患者需求迫切，更容易被接受境外數(shù)據(jù)而減少本地試驗(yàn)；而中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管等領(lǐng)域，有時(shí)因種族藥動(dòng)學(xué)差異或療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)差異，監(jiān)管部門(mén)傾向要求更多本地驗(yàn)證。

 

4.3 上市后研究要求

經(jīng)由非常規(guī)路徑獲批的化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)，大部分在批準(zhǔn)時(shí)被附加了明確或自主承諾性的上市后研究義務(wù)。在本研究統(tǒng)計(jì)的樣本中，75% 的通過(guò)橋接試驗(yàn)路徑支持NDA 申報(bào)并上市的化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)被要求開(kāi)展上市后研究；超過(guò)60%的通過(guò)豁免臨床路徑支持NDA申報(bào)并上市的化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)被要求開(kāi)展上市后研究。這些上市后研究形式多樣，包括：在中國(guó)人群中繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)以監(jiān)測(cè)安全性、針對(duì)尚未證實(shí)的臨床獲益終點(diǎn)開(kāi)展Ⅳ期試驗(yàn)、開(kāi)展真實(shí)世界研究收集有效性與安全性數(shù)據(jù)，以及增加在中國(guó)人群中的藥物相互作用或特殊人群研究等。例如，某些僅通過(guò)Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)附條件批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物，要求在上市后完成正在進(jìn)行的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)并提交結(jié)果；再如某些通過(guò)小規(guī)模橋接試驗(yàn)獲批的藥物，申請(qǐng)人在批準(zhǔn)函中承諾將募集額外患者擴(kuò)大樣本，補(bǔ)充中國(guó)人群療效數(shù)據(jù)。這一現(xiàn)象反映出監(jiān)管部門(mén)在加速審批的同時(shí)，對(duì)上市后證據(jù)補(bǔ)充高度重視，將其作為風(fēng)險(xiǎn)管理的重要部分。對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，這意味著臨床試驗(yàn)并未在上市時(shí)“畫(huà)上句號(hào)”，而是延伸進(jìn)入了產(chǎn)品生命周期階段。無(wú)論形式如何，普遍的大比例上市后研究要求無(wú)疑增加了企業(yè)在上市后繼續(xù)投入研發(fā)的負(fù)擔(dān)。如果考慮全球范圍，跨國(guó)藥企可能需要同時(shí)開(kāi)展多地的上市后研究項(xiàng)目，協(xié)調(diào)難度和成本均不容小覷。

 

4.4 數(shù)據(jù)保護(hù)與仿制風(fēng)險(xiǎn)

當(dāng)前我國(guó)尚未正式實(shí)施藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)制度，原研藥在我國(guó)獲批后可能會(huì)面臨潛在的仿制藥競(jìng)爭(zhēng)威脅。一方面，如果原研藥專(zhuān)利在我國(guó)仍有效，企業(yè)可以通過(guò)專(zhuān)利維權(quán)暫時(shí)排除仿制競(jìng)爭(zhēng)；但另一方面，不少境外藥品在我國(guó)申報(bào)較晚，使得專(zhuān)利期剩余較短。例如，2024 年在我國(guó)獲批上市的化學(xué)藥品5.1 類(lèi)中申請(qǐng)專(zhuān)利的藥品為40 個(gè)，占比64.52%，未在我國(guó)申請(qǐng)專(zhuān)利的藥品為22個(gè)，占比35.48%。40 個(gè)申請(qǐng)專(zhuān)利的藥品中化學(xué)藥品活性成分化合物專(zhuān)利的專(zhuān)利期限未屆滿(mǎn)的藥品為25 個(gè)，專(zhuān)利剩余期限平均為5.64 年。2024 年在我國(guó)獲批上市的治療用生物制品3.1 類(lèi)中在我國(guó)申請(qǐng)專(zhuān)利的生物制品為25個(gè)，占比78.13%，未在我國(guó)申請(qǐng)專(zhuān)利的生物制品為7 個(gè)，占比21.87%。25 個(gè)申請(qǐng)專(zhuān)利的生物制品中生物制品活性成分的序列結(jié)構(gòu)專(zhuān)利的專(zhuān)利期限未屆滿(mǎn)的生物制品為17 個(gè)，專(zhuān)利剩余期限平均為5.75 年。

 

值得注意的是，我國(guó)的藥品專(zhuān)利鏈接制度雖已初步建立，但仿制藥企業(yè)在原研藥專(zhuān)利到期前即可提交仿制藥上市申請(qǐng)，并在專(zhuān)利期屆滿(mǎn)后立即推出仿制藥產(chǎn)品。這種做法使得原研藥企業(yè)在專(zhuān)利到期時(shí)面臨“專(zhuān)利懸崖”，即仿制藥可在專(zhuān)利到期當(dāng)日或極短時(shí)間內(nèi)上市銷(xiāo)售，迅速搶占市場(chǎng)份額。相比之下，如果有完善的數(shù)據(jù)保護(hù)制度，即使專(zhuān)利已經(jīng)到期，原研藥企業(yè)仍可在數(shù)據(jù)保護(hù)期內(nèi)享有市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，阻止仿制藥企業(yè)依賴(lài)其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得上市批準(zhǔn)。然而，在缺乏有效數(shù)據(jù)保護(hù)的情況下，原研企業(yè)往往在專(zhuān)利到期后立即失去市場(chǎng)保護(hù)，難以回收在中國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)和注冊(cè)的資源投入。

 

目前，我國(guó)對(duì)未公開(kāi)的注冊(cè)資料尚未提供強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)獨(dú)占保護(hù)（截至本研究完成時(shí)《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（試行，征求意見(jiàn)稿）》《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)工作程序（征求意見(jiàn)稿）》[5] 尚未正式發(fā)布），原研藥企業(yè)難以阻止仿制藥利用其試驗(yàn)數(shù)據(jù)間接獲益。即使根據(jù)《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（試行，征求意見(jiàn)稿）》對(duì)于化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)實(shí)施數(shù)據(jù)保護(hù)，原研藥企業(yè)可能也會(huì)面臨保護(hù)不足等問(wèn)題。例如，本研究抽樣統(tǒng)計(jì)了2024 年獲準(zhǔn)上市的38 個(gè)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)，數(shù)據(jù)顯示這些進(jìn)口新藥境內(nèi)受理時(shí)間與境外上市時(shí)間差值的平均值為3.26 年（中位數(shù)3 年），按照《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（試行，征求意見(jiàn)稿）》6 年基礎(chǔ)期限計(jì)算，剩余的數(shù)據(jù)保護(hù)期平均值為2.74 年（中位數(shù)3 年）。這種情況下，境外原研藥企業(yè)通常尚未收回在中國(guó)的研發(fā)投入，便可能面臨價(jià)格大幅下降的競(jìng)爭(zhēng)局面。這無(wú)疑會(huì)削弱跨國(guó)藥企將新藥及時(shí)引入中國(guó)的動(dòng)力。從實(shí)證上看，一些跨國(guó)企業(yè)過(guò)去選擇推遲在我國(guó)申報(bào)，部分就是出于“專(zhuān)利保護(hù)時(shí)間不夠長(zhǎng)，提前上市反而給仿制藥開(kāi)了路”的顧慮。這方面的問(wèn)題在化學(xué)藥品領(lǐng)域尤為突出。因此，臨床試驗(yàn)與上市后的收益風(fēng)險(xiǎn)也密切相關(guān)，需要通過(guò)政策手段加以平衡。

 

4.5 與1 類(lèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)時(shí)間成本比較

2016~2024 年，在我國(guó)獲批的341 個(gè)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)從關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（指用于藥品監(jiān)管部門(mén)認(rèn)可的支持藥品上市申請(qǐng)的安全性和有效性評(píng)價(jià)的主要臨床試驗(yàn)）開(kāi)始到在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市的平均用時(shí)是861 天，同期，在我國(guó)獲批的115 個(gè)化學(xué)藥品1 類(lèi)從關(guān)鍵臨床試驗(yàn)開(kāi)始到在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市的平均用時(shí)是679 天。2016~2024 年在我國(guó)獲批的99 個(gè)治療用生物制品3.1 類(lèi)從關(guān)鍵臨床試驗(yàn)開(kāi)始到在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市的平均用時(shí)是618 天，同期，在我國(guó)獲批的52個(gè)治療用生物制品1 類(lèi)從關(guān)鍵臨床試驗(yàn)開(kāi)始到在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市的平均用時(shí)是617 天，如圖7 所示。數(shù)據(jù)顯示，申辦者為推動(dòng)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)獲批上市的時(shí)間投入不低于1 類(lèi)創(chuàng)新藥的時(shí)間投入，因此，參照1類(lèi)創(chuàng)新藥的專(zhuān)利保護(hù)和藥品數(shù)據(jù)保護(hù)制度對(duì)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)施加保護(hù)具備一定的合理性。

 

綜合上述分析，可以看到，我國(guó)針對(duì)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)的審批要求雖經(jīng)改革有所優(yōu)化，但跨國(guó)藥企以及引進(jìn)項(xiàng)目的本土企業(yè)在我國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)仍需付出不小的時(shí)間和資源成本。從申請(qǐng)前在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，到審批中與監(jiān)管部門(mén)溝通關(guān)鍵臨床試驗(yàn)方案，再到上市后持續(xù)投入研究，每一步都關(guān)系到新藥能否成功惠及中國(guó)患者。而制度層面在數(shù)據(jù)獨(dú)占和專(zhuān)利期保護(hù)的不足，又可能讓企業(yè)在我國(guó)推出創(chuàng)新藥時(shí)面臨額外的知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

 

05思    考

通過(guò)對(duì)化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)在我國(guó)注冊(cè)現(xiàn)狀的系統(tǒng)分析，可以看出，約50% 的上述兩類(lèi)藥品需要開(kāi)展完整的臨床試驗(yàn)，即使通過(guò)橋接試驗(yàn)或直接采用境外數(shù)據(jù)獲批的藥品，也有60%~75% 需要開(kāi)展各類(lèi)上市后研究。從臨床開(kāi)發(fā)時(shí)間來(lái)看，化學(xué)藥品5.1 類(lèi)從關(guān)鍵臨床試驗(yàn)開(kāi)始到申請(qǐng)上市的平均用時(shí)為861 天，甚至超過(guò)了1 類(lèi)創(chuàng)新藥的679 天；治療用生物制品3.1 類(lèi)的相應(yīng)時(shí)間也與1 類(lèi)創(chuàng)新生物制品基本相當(dāng)。

 

基于上述發(fā)現(xiàn)，在考慮相關(guān)政策優(yōu)化時(shí)，需要認(rèn)識(shí)到境外已上市藥品中既包括填補(bǔ)國(guó)內(nèi)治療空白的臨床急需品種，如罕見(jiàn)病用藥、兒童用藥等，也包括其他具有不同臨床價(jià)值的藥品。對(duì)于前者，國(guó)內(nèi)患者往往面臨治療選擇極其有限的困境，這類(lèi)藥品的及時(shí)引入將極大改善患者的治療現(xiàn)狀。每一種新的特許藥品的引進(jìn)，都為我國(guó)無(wú)數(shù)患者帶來(lái)了新的希望，使其能用上全球最先進(jìn)的藥品[9]。因此，在完善知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)和數(shù)據(jù)保護(hù)政策時(shí)，將臨床急需程度作為考量因素，有助于在促進(jìn)創(chuàng)新與保障藥品可及性之間找到更好的平衡點(diǎn)。針對(duì)研究結(jié)果，筆者探索性地提出幾點(diǎn)思考，旨在為相關(guān)政策的完善與優(yōu)化提供借鑒與參考。

 

（1）保護(hù)政策體現(xiàn)公平性原則。 化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)承擔(dān)了與1 類(lèi)創(chuàng)新藥相當(dāng)?shù)谋镜嘏R床試驗(yàn)義務(wù)和投入，在專(zhuān)利期限補(bǔ)償、藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)等政策設(shè)計(jì)上，應(yīng)獲得相匹配的保護(hù)。特別是對(duì)于臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市藥品（如罕見(jiàn)病用藥、兒童用藥、突破性治療藥物等），建議在保護(hù)政策制定時(shí)給予充分考慮，以激勵(lì)企業(yè)盡快將這些急需藥品引入我國(guó)市場(chǎng)。這類(lèi)藥品通常市場(chǎng)規(guī)模有限，企業(yè)需要合理的保護(hù)期來(lái)支持研發(fā)投入的回收。

 

目前《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（試行，征求意見(jiàn)稿）》對(duì)境外已上市藥品采用“6 年減去境內(nèi)外上市時(shí)間差”的計(jì)算方式，可能導(dǎo)致部分藥品獲得的實(shí)際保護(hù)期過(guò)短。建議在完善相關(guān)制度時(shí)，充分考慮化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)的實(shí)際臨床投入和臨床價(jià)值，確保其獲得與貢獻(xiàn)相匹配的市場(chǎng)回報(bào)期。

 

（2）監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際協(xié)調(diào)更加全面深入。研究發(fā)現(xiàn)，除臨床試驗(yàn)要求外，藥學(xué)技術(shù)資料、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等方面的額外要求也是導(dǎo)致境外新藥在我國(guó)上市滯后的重要因素之一。部分企業(yè)反映，即使產(chǎn)品已通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局、歐洲藥品管理局等嚴(yán)格審查，在我國(guó)仍需準(zhǔn)備大量額外的技術(shù)資料。在醫(yī)藥研發(fā)全球化的背景下，指導(dǎo)原則制定的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，不僅能夠促進(jìn)科學(xué)監(jiān)管，激發(fā)社會(huì)共治，還能有效提高藥品監(jiān)管工作的效率和透明度，與國(guó)際監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)接軌，促進(jìn)藥品監(jiān)管現(xiàn)代化進(jìn)程中治理效能的提升[10]。建議進(jìn)一步推動(dòng)藥學(xué)研究中的化學(xué)，生產(chǎn)和質(zhì)量控制（chemistry，manufacturing and controls，CMC）要求、藥品標(biāo)準(zhǔn)等與ICH 指南的全面對(duì)接。

 

（3）參比制劑管理機(jī)制更加科學(xué)合理。部分化學(xué)藥品5.1 類(lèi)和治療用生物制品3.1 類(lèi)在獲批后極短時(shí)間內(nèi)即被列為參比制劑，有的甚至在上市第1 年就成為仿制對(duì)象?？紤]到這些藥品帶有上市后研究要求，過(guò)早開(kāi)放仿制不僅影響原研藥企業(yè)完成必要的研究，也可能給仿制藥質(zhì)量控制帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。建議對(duì)需要開(kāi)展上市后研究的藥品，在其完成全部研究并證實(shí)安全有效性之前，審慎考慮其參比制劑地位。

 

展望未來(lái)，隨著我國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)的不斷完善，相信會(huì)形成更加平衡的政策體系。這不僅有助于提高創(chuàng)新藥在我國(guó)的可及性，更將推動(dòng)我國(guó)從醫(yī)藥大國(guó)向醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)轉(zhuǎn)變。通過(guò)在鼓勵(lì)創(chuàng)新和保障公共健康之間找到最佳平衡點(diǎn)，最終實(shí)現(xiàn)患者獲得更多治療選擇、企業(yè)獲得合理投資回報(bào)、國(guó)家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展的多贏局面。