臨床病理學(xué)評(píng)估（如血液學(xué)、臨床化學(xué)、凝血功能和尿液分析）是非臨床毒理研究中的常規(guī)項(xiàng)目。其核心作用有兩點(diǎn)：一是識(shí)別與受試物相關(guān)的效應(yīng)，二是為評(píng)估人體安全風(fēng)險(xiǎn)提供參考。
在臨床病理學(xué)報(bào)告中，通常會(huì)用定量和/或定性描述來體現(xiàn)臨床病理學(xué)指標(biāo)變化的嚴(yán)重程度。
定量描述以數(shù)值形式呈現(xiàn)，常見的有倍數(shù)變化或百分比差異，計(jì)算簡(jiǎn)單且便于在個(gè)體動(dòng)物間或組間進(jìn)行比較。但它存在顯著局限性，比如不同指標(biāo)或物種在生物學(xué)、生理變異性上存在固有差異，且各自有獨(dú)特的動(dòng)態(tài)范圍，同一幅度的變化在不同指標(biāo)中可能具有完全不同的生物學(xué)意義。這會(huì)導(dǎo)致經(jīng)驗(yàn)不足的科研人員難以將變化幅度與生理相關(guān)性正確關(guān)聯(lián)，可能僅依據(jù)數(shù)值幅度錯(cuò)誤判斷臨床病理學(xué)指標(biāo)變化的重要性。例如，膽紅素升高100%（在多數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中通常視為輕微變化），在經(jīng)驗(yàn)不足的研究者眼中，可能比鈉降低15%（可能被視為具有潛在生理影響的“顯著”變化）更受重視。
定性描述能讓報(bào)告撰寫者整合所有相關(guān)因素，形成簡(jiǎn)潔的描述結(jié)果。這些因素包括變化幅度（絕對(duì)值、均值、中位數(shù)、與同期對(duì)照/基線的倍數(shù)變化或百分比差異），以及在健康與疾病預(yù)期變異性背景下的生物學(xué)相關(guān)性。它還有兩大突出優(yōu)勢(shì)：一是讀者無論臨床病理學(xué)領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)水平如何，都能輕松理解；二是使用靈活，既可單獨(dú)使用（用于說明臨床病理學(xué)指標(biāo)差異的幅度及病理生理相關(guān)性），也可與定量描述結(jié)合使用。
Labcorp、Johnson & Johnson、Alta Sciences Preclinical、Moderna等公司結(jié)合團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)，通過關(guān)鍵臨床病理學(xué)指標(biāo)實(shí)例，提供了關(guān)于定性嚴(yán)重程度描述相關(guān)的見解，一起來看下。
當(dāng)前狀況與標(biāo)準(zhǔn)化方法的需求
目前，雖然已有監(jiān)管指南指導(dǎo)非臨床安全性研究中的臨床病理檢測(cè)，但對(duì)于如何在研究報(bào)告中呈現(xiàn)臨床病理變化，尚缺乏明確的指導(dǎo)。然而，申辦方和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評(píng)人員普遍認(rèn)為，一份高質(zhì)量的臨床病理報(bào)告應(yīng)提供關(guān)于臨床病理變化毒理學(xué)重要性的背景信息。僅僅指出臨床病理指標(biāo)的“升高/降低”或“高于/低于”對(duì)照值，并標(biāo)注統(tǒng)計(jì)顯著性（如有），通常是不夠的，可能導(dǎo)致對(duì)變化的誤解或?qū)Χ拘蕴卣鞯恼`判。
為了提供這種背景信息，參與數(shù)據(jù)解讀的科學(xué)家通常會(huì)在報(bào)告中結(jié)合使用定量描述和定性描述，以說明臨床病理變化的程度和重要性。
獸醫(yī)臨床病理學(xué)家被認(rèn)為是這方面的專家，即SMEs（subject matter experts），具備獨(dú)特資質(zhì)，能夠解讀各種動(dòng)物種屬的傳統(tǒng)臨床病理指標(biāo)以及非傳統(tǒng)或新型生物標(biāo)志物。他們還與其他參與藥物安全性評(píng)估的專業(yè)人員（如解剖病理學(xué)家、毒理學(xué)家、臨床獸醫(yī)和生物學(xué)家）協(xié)作，確保試驗(yàn)藥物安全性信息的準(zhǔn)確傳達(dá)。
然而，目前生物制藥行業(yè)中可用的獸醫(yī)臨床病理學(xué)家數(shù)量不足以支持所有非臨床安全性研究，許多公司和全球范圍內(nèi)的政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)并未配備獸醫(yī)臨床病理學(xué)家。在這種情況下，這些職責(zé)通常由其他科學(xué)家（如解剖病理學(xué)家或毒理學(xué)家）承擔(dān)。但對(duì)于復(fù)雜的數(shù)據(jù)集，仍建議咨詢獸醫(yī)臨床病理學(xué)家。
以下內(nèi)容旨在幫助所有參與非臨床研究的科學(xué)家，特別是那些在獸醫(yī)臨床病理數(shù)據(jù)解讀方面經(jīng)驗(yàn)較少者，更準(zhǔn)確地對(duì)嚴(yán)重程度定性。
隨著越來越多的制藥公司將非臨床研究外包給CRO，臨床病理報(bào)告的一致性問題變得愈發(fā)重要。由于參與數(shù)據(jù)解讀和報(bào)告撰寫的人員可能更多，報(bào)告寫作風(fēng)格和定性描述的使用可能出現(xiàn)更大差異。通過采用本文所述的方法，在定性描述的基礎(chǔ)上輔以定量描述（如百分比變化或倍數(shù)變化），通常有助于在不同研究和時(shí)間點(diǎn)之間比較毒性特征。
定量與定性描述的比較
臨床病理原始數(shù)據(jù)通常由自動(dòng)化分析儀器生成，大多數(shù)為數(shù)值型數(shù)據(jù)（離散或連續(xù)，如血糖或白蛋白濃度），僅有一小部分為分類數(shù)據(jù)（如尿液顏色、尿試紙的半定量結(jié)果：1+、2+、3+、4+）。
定量描述的定義與計(jì)算方法：定量描述表示相對(duì)于同期對(duì)照組或基線（給藥前）值的變化幅度，通常以倍數(shù)變化（fold change）或百分比差異（percent change）表示。
計(jì)算公式如下：
倍數(shù)變化=給藥后值÷對(duì)照值
百分比差異/變化=（給藥后值−對(duì)照值）÷對(duì)照值×100%
在報(bào)告數(shù)值變化時(shí)，科學(xué)家通常需選擇使用同期對(duì)照組均值（常用于小動(dòng)物研究）或基線值（給藥前，常用于大動(dòng)物研究）作為比較基準(zhǔn)。若基線值有多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)選用最接近給藥前的值，而非平均值。報(bào)告中應(yīng)明確說明所使用的比較基準(zhǔn)。
需要注意的是，歷史對(duì)照數(shù)據(jù)或參考范圍通常范圍較寬，不適合用于定性嚴(yán)重程度的判斷。此外，虛擬對(duì)照組正被提出作為同期對(duì)照的替代方案，但這仍屬新興方法，其科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性尚未得到充分驗(yàn)證。
那定性描述又指什么呢？定性描述通常是一個(gè)主觀判斷過程，除了數(shù)值變化外，還需考慮以下因素：實(shí)際測(cè)得的分析物值；已知的變異來源；試驗(yàn)藥物類別或作用機(jī)制的預(yù)期效應(yīng)。
定量描述和定性描述的區(qū)別如下表所示。
定性嚴(yán)重程度的定義與判定方法
在臨床病理報(bào)告中，可通過定性嚴(yán)重程度描述和/或數(shù)值變化表格來呈現(xiàn)臨床病理變化的病理生理相關(guān)性。以下是臨床病理報(bào)告中常用的定性描述的一般概念和基本定義。此處所說的“生物學(xué)變異”是指在一組健康動(dòng)物中可能觀察到的差異，考慮因素包括種屬/品系、年齡、性別、來源等。
定性嚴(yán)重程度描述的定義：
使用嚴(yán)格數(shù)值截?cái)啵?ldquo;通用范圍”）的挑戰(zhàn)
在非臨床毒性研究中，為每個(gè)臨床病理指標(biāo)設(shè)定統(tǒng)一的數(shù)值截?cái)啵ㄈ绫稊?shù)變化或百分比變化）來分配嚴(yán)重程度存在諸多挑戰(zhàn)。因?yàn)橄嗤鹊淖兓诓煌笜?biāo)、不同種屬、甚至不同檢測(cè)方法下，其病理生理意義可能差異巨大。這些差異會(huì)顯著影響某一變化幅度所對(duì)應(yīng)的定性嚴(yán)重程度描述。
因此，建議在定性描述嚴(yán)重程度時(shí)考慮以下因素：1）使用一致的對(duì)照基準(zhǔn)（如同期對(duì)照或基線值）；2）統(tǒng)一應(yīng)用嚴(yán)重程度描述的定義；3）考慮該指標(biāo)在特定種屬中的預(yù)期生物學(xué)/生理變異，以及研究操作對(duì)結(jié)果的影響。
嚴(yán)重程度定性的一般考慮
與受試物無關(guān)的變化（如由研究操作、前處理或分析因素引起）通常無需使用嚴(yán)重程度描述。這些變化可在報(bào)告中提及，以提供背景信息。
變化的幅度（相對(duì)于基線和/或同期對(duì)照，通?；诜治鑫锏慕^對(duì)值）是判斷定性嚴(yán)重程度的主要因素之一。
此外，還需考慮以下因素：1）各指標(biāo)在健康狀態(tài)下的預(yù)期變異性（個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間變異、分析誤差）；2）特定種屬的生物學(xué)特征；3）研究設(shè)計(jì)和操作對(duì)數(shù)據(jù)的潛在影響。
各指標(biāo)獨(dú)特的生物學(xué)與生理學(xué)變異
指標(biāo)嚴(yán)重程度的判定，受其絕對(duì)/實(shí)際數(shù)值、預(yù)期生理與生物學(xué)變異及動(dòng)態(tài)范圍的顯著影響。不同指標(biāo)的生理范圍差異較大，直接導(dǎo)致相同幅度變化可能對(duì)應(yīng)不同嚴(yán)重程度。
生理范圍寬的指標(biāo)（如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞因子濃度），易出現(xiàn)較大幅度波動(dòng)，部分細(xì)胞因子濃度甚至可升高數(shù)百倍。因此，這類指標(biāo)即使出現(xiàn)50%（1.5倍）的升高，通常也被視為輕微變化。
生理范圍窄、受嚴(yán)格調(diào)控的指標(biāo)（如鈣），微小變化即可能產(chǎn)生明顯生理影響。例如，鈣濃度升高50%可能導(dǎo)致軟組織礦化，會(huì)被判定為顯著變化。
絕對(duì)數(shù)值的重要性。對(duì)部分指標(biāo)而言，絕對(duì)數(shù)值比變化幅度更能決定嚴(yán)重程度。以膽紅素為例：基線值0.1mg/dL升至治療后0.5mg/dL，與基線值1.0mg/dL升至治療后5.0mg/dL，兩者變化幅度均為400%。但5.0mg/dL的膽紅素濃度已足以引發(fā)黃疸，存在肝膽損傷風(fēng)險(xiǎn)，病理生理意義與0.5mg/dL截然不同。因此，絕對(duì)數(shù)值是部分指標(biāo)評(píng)估中不可或缺的因素。
物種差異的影響
不同物種在特定臨床病理學(xué)指標(biāo)上存在明顯差異，這種差異會(huì)直接改變指標(biāo)異常的判定標(biāo)準(zhǔn)，常見于酶活性、血液學(xué)指標(biāo)等領(lǐng)域。
酶活性的物種差異以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為例：健康非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHPs）的ALT活性因正常生物學(xué)變異，可在20-150U/L范圍內(nèi)波動(dòng)。而犬和大鼠，動(dòng)物間生物學(xué)變異較小，ALT活性正常范圍更低（犬約20-80U/L，大鼠約20-50U/L）。若犬或大鼠的ALT活性達(dá)到150U/L，通常被視為具有重要臨床意義的異常，遠(yuǎn)高于NHPs的判定閾值。
血液采集相關(guān)的物種差異，多次采血或連續(xù)放血可能導(dǎo)致紅細(xì)胞量減少，并引發(fā)再生反應(yīng)（如網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高），這種醫(yī)源性影響在不同物種中表現(xiàn)不同：嚙齒類動(dòng)物體型小、循環(huán)血量少，受該因素影響更顯著，尤其與犬等物種相比。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物常被用于生物治療藥物研究，需更頻繁、更大體積地采血（以評(píng)估抗藥抗體及其他新型生物標(biāo)志物），導(dǎo)致其相關(guān)指標(biāo)變異度更大。
其他影響因素
除指標(biāo)特性與物種差異外，研究流程、對(duì)照組數(shù)據(jù)及指標(biāo)自身特性也會(huì)影響嚴(yán)重程度判定，需綜合考量以避免誤判。
同期對(duì)照組數(shù)據(jù)的參考價(jià)值：研究操作（如采血導(dǎo)致的血容量流失、給藥、動(dòng)物處置、麻醉）可能影響臨床病理學(xué)指標(biāo)，需結(jié)合同期對(duì)照組的變化趨勢(shì)，區(qū)分指標(biāo)變化是由受試物還是其他研究相關(guān)操作導(dǎo)致。例如，紅細(xì)胞量較基線下降25%，若單獨(dú)看可能被判定為輕度變化；但如果同期對(duì)照組因多次采血下降15%，則受試物實(shí)際導(dǎo)致的下降約為10%（相對(duì)對(duì)照），更可能被判定為輕微變化。
判定可基于組水平或個(gè)體動(dòng)物，其中個(gè)體動(dòng)物評(píng)估對(duì)大型動(dòng)物尤為重要——這類動(dòng)物通常組規(guī)模小、生物學(xué)變異大，且可能僅個(gè)別動(dòng)物出現(xiàn)異常，難以在組均值中體現(xiàn)。
部分指標(biāo)判定的局限性：部分臨床病理學(xué)指標(biāo)因自身特性，難以或無法進(jìn)行嚴(yán)重程度判定，常見情況包括：健康狀態(tài)下正常參考值極低（如尿比重、犬和嚙齒類動(dòng)物的絕對(duì)大型未染色細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)）；或者指標(biāo)結(jié)果依賴其他指標(biāo)（如白蛋白/球蛋白比值）；特定物種中活性極低或無明確參考意義（如犬和嚙齒類動(dòng)物的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶活性）。
關(guān)鍵臨床病理學(xué)指標(biāo)的定性描述實(shí)例解析
本部分通過具體實(shí)例，詳細(xì)說明不同臨床病理學(xué)指標(biāo)（包括各類指標(biāo)的降低與升高）在定性描述使用上的原則、數(shù)值參考范圍及注意事項(xiàng)。
定性描述使用的核心原則與注意事項(xiàng)
在解讀本節(jié)實(shí)例及文中提及的數(shù)值閾值時(shí)，需明確以下前提：
判定的主觀性與上下文依賴性：不同嚴(yán)重程度描述的數(shù)值范圍存在固有重疊，判定時(shí)需結(jié)合研究整體背景、科研人員的經(jīng)驗(yàn)與專業(yè)知識(shí)。例如，指標(biāo)“X”降低10%-19%為“輕度”、降低20%-39%為“中度”，但接近閾值的19%與20%在幅度上幾乎一致，最終描述的選擇具有主觀性。屬于常見且可接受的情況，即可接受的判定差異。
嚴(yán)重程度判定需綜合考量4個(gè)關(guān)鍵因素：指標(biāo)變化幅度、分析物的絕對(duì)數(shù)值與動(dòng)態(tài)范圍、分析物在健康與疾病狀態(tài)下的預(yù)期變異（個(gè)體內(nèi)、個(gè)體間），以及其他變異來源（如年齡相關(guān)變化、操作相關(guān)變化）。
指標(biāo)變化方向的針對(duì)性：部分指標(biāo)（如脂質(zhì)、葡萄糖、電解質(zhì)濃度）的升高與降低均有意義，而部分指標(biāo)（如AST、ALT活性）僅單一方向的變化具有毒理學(xué)相關(guān)性。因此，升高與降低對(duì)應(yīng)的嚴(yán)重程度描述需分開討論。
各類臨床病理學(xué)指標(biāo)降低的定性描述實(shí)例
指標(biāo)降低的最大幅度理論上可接近100%，但對(duì)維持生理功能或穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要的指標(biāo)，大幅降低通常難以耐受。以下為不同類別指標(biāo)降低的具體參考原則：
1.血液學(xué)與凝血功能指標(biāo)
這類指標(biāo)反映血細(xì)胞狀態(tài)及變化對(duì)生理功能的影響，需結(jié)合絕對(duì)數(shù)值、變化速度及物種差異判定。
紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度、血細(xì)胞比容）
核心意義：血紅蛋白水平對(duì)維持氧氣運(yùn)輸能力至關(guān)重要，降低超過50%-60%較為罕見，可作為“顯著降低”的上限。
變化速度的影響：血紅蛋白濃度或血容量快速下降對(duì)健康影響更大，而緩慢下降時(shí)動(dòng)物可能產(chǎn)生適應(yīng)。
參考范圍：降低5%-9%為“輕微”，10%-19%為“輕度”，20%-39%為“中度”，40%-59%為“顯著”；若降低超過60%且伴隨白蛋白濃度下降，提示急性失血，可判定為“嚴(yán)重”（易引發(fā)氧氣運(yùn)輸能力下降相關(guān)臨床癥狀）。
血小板計(jì)數(shù)
參考范圍：可參考紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)的降低范圍，但需根據(jù)血小板固有變異及“出血風(fēng)險(xiǎn)臨界值”調(diào)整。
物種差異：犬血小板計(jì)數(shù)<50,000/μL時(shí)出血傾向增加，<10,000/μL時(shí)風(fēng)險(xiǎn)更高；小鼠血小板計(jì)數(shù)<25,000/μL時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，大鼠與NHPs適用類似標(biāo)準(zhǔn)。
此外，在非臨床毒性研究中，動(dòng)物血涂片常出現(xiàn)樣本質(zhì)量問題和血小板聚集現(xiàn)象，這可能導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)呈現(xiàn)顯著變異性。由于變異性較高，可能難以可靠識(shí)別與供試品相關(guān)的較小幅度變化，因此“輕微（minimal）”的判定標(biāo)準(zhǔn)可設(shè)定為較基線值和/或?qū)φ战M值下降約20%至30%。不過在某些情況下，尤其是對(duì)于嚙齒類動(dòng)物，若數(shù)據(jù)變異性較低且樣本量較大，則有可能識(shí)別出幅度更?。ǖ陀?0%至30%）的供試品相關(guān)變化。
白細(xì)胞計(jì)數(shù)
常見誘因：抗癌藥物或細(xì)胞周期干擾劑常導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，因這類藥物抑制細(xì)胞分裂與造血功能。
中性粒細(xì)胞：降低>80%-90%（或絕對(duì)計(jì)數(shù)<1000/μL）會(huì)使犬易發(fā)生繼發(fā)感染，可判定為“顯著”或“嚴(yán)重”降低；該閾值不適用于嚙齒類與NHPs（其正常中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)更低或變異更大）。
淋巴細(xì)胞：絕對(duì)計(jì)數(shù)接近100%降低會(huì)削弱免疫功能、增加感染風(fēng)險(xiǎn)，但風(fēng)險(xiǎn)通常低于中性粒細(xì)胞的顯著降低。
其他白細(xì)胞亞群（單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、大型未染色細(xì)胞）：健康動(dòng)物中這類細(xì)胞計(jì)數(shù)本就極低，降低幅度難以評(píng)估。
凝血時(shí)間（活化部分凝血活酶時(shí)間[aPTT]、凝血酶原時(shí)間[PT]）
特點(diǎn)：非臨床毒理研究中罕見縮短，且機(jī)制常不明確；僅當(dāng)受試物屬于已知會(huì)縮短凝血時(shí)間的類別（如活化凝血因子類）時(shí)，才可能歸因于受試物。
判定局限性：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的PT與aPTT檢測(cè)未針對(duì)高凝狀態(tài)優(yōu)化，敏感性較低；且觀察到的縮短幅度通常較小，無需使用嚴(yán)重程度定性。
2.臨床化學(xué)指標(biāo)
這類指標(biāo)反映血清（血漿）中生物標(biāo)志物狀態(tài)及對(duì)病理生理的影響，部分指標(biāo)的絕對(duì)數(shù)值是判定核心。
白蛋白濃度
核心功能：維持血液膠體滲透壓，降低超過50%-60%在多數(shù)物種中罕見。
絕對(duì)數(shù)值臨界值：<2.0g/dL時(shí)動(dòng)物易發(fā)生被動(dòng)水腫，可作為“顯著降低”的界限。
鈣濃度
關(guān)聯(lián)因素：鈣濃度受白蛋白濃度影響（因存在蛋白結(jié)合部分），變化趨勢(shì)與白蛋白一致。
核心功能：鈣離子對(duì)肌肉收縮至關(guān)重要，較基線/對(duì)照急性降低>40%-50%雖罕見，但常伴隨臨床癥狀，可判定為“顯著降低”。
葡萄糖濃度
特點(diǎn)：大幅降低（如>80%）少見，但極低濃度下未及時(shí)干預(yù)可能致命。
判定調(diào)整：需根據(jù)實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整葡萄糖降低的嚴(yán)重程度描述，不能僅依賴固定數(shù)值范圍。
電解質(zhì)（鈉、氯、鉀）
鈉與氯：降低具有生物學(xué)意義，升高多因脫水（可作為體液不足的標(biāo)志）；降低>15%-20%罕見且常伴隨臨床癥狀，可判定為“顯著降低”；嚙齒類動(dòng)物電解質(zhì)數(shù)值穩(wěn)定、每組數(shù)量多，可識(shí)別<3%的降低。
鉀：升高與降低均有意義—升高影響心臟功能，可能導(dǎo)致心律失常；降低與肌肉無力、痙攣、頭暈相關(guān)。
動(dòng)態(tài)范圍差異：鉀基線值低（約4-6mmol/L），動(dòng)態(tài)范圍比鈉（約140-145mmol/L）、氯（約100-105mmol/L）更廣。例如，鉀降低10%（如從5.0mmol/L降至4.5mmol/L）屬于正常生物變異，而鈉降低10%（如從145mmol/L降至130mmol/L）可判定為“中度降低”。
各類臨床病理學(xué)指標(biāo)升高的定性描述實(shí)例
根據(jù)指標(biāo)的生物變異度與動(dòng)態(tài)范圍，可將升高的指標(biāo)分為三類，每類對(duì)應(yīng)不同的原則：
1.高生物變異度、寬動(dòng)態(tài)范圍指標(biāo)
這類指標(biāo)變異大、可出現(xiàn)大幅升高，需以倍數(shù)變化為主要判定依據(jù)，常見例子包括細(xì)胞因子、心肌肌鈣蛋白濃度，肝/肌酶活性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，膽紅素、尿素氮、肌酐濃度等。
動(dòng)態(tài)范圍差異：細(xì)胞因子與心肌肌鈣蛋白的動(dòng)態(tài)范圍最大，酶活性與總白細(xì)胞計(jì)數(shù)次之，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與肌酐濃度最小。
實(shí)例：肝酶（AST、ALT）與肌酶（CK）
幅度特點(diǎn)：升高可高達(dá)基線/對(duì)照的100倍，通常用倍數(shù)變化描述；<2倍（<100%）升高極少有意義。
參考范圍：2-3倍升高為“輕微”，4-8倍為“輕度”，9-15倍為“中度”，>15倍為“顯著”。
其他指標(biāo)：肝膽酶（ALP、GGT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、膽紅素、尿素氮、肌酐的最大升高通常<10倍。個(gè)別例外情況，如健康犬與大鼠的GGT活性極低（通常<3U/L），可出現(xiàn)更大幅度升高。
2.中等生物變異度、中等動(dòng)態(tài)范圍指標(biāo)
多數(shù)臨床病理學(xué)指標(biāo)屬于此類，需結(jié)合數(shù)值范圍與物種差異判定，常見例子包括紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)、網(wǎng)織紅細(xì)胞與血小板計(jì)數(shù)、血清蛋白、脂質(zhì)、葡萄糖、礦物質(zhì)（鈣、磷、鎂）濃度，纖維蛋白原濃度及凝血時(shí)間。
葡萄糖濃度
幅度特點(diǎn)：升高可超過100%，但>400%極為罕見，400%可作為“顯著升高”的上限。
參考范圍：升高10%-29%為“輕微”，30%-99%為“輕度”，100%-399%為“中度”，>400%為“顯著”。
物種與操作影響：NHPs的葡萄糖變異比犬大；小鼠與大鼠（尤其未禁食或采血前吸入二氧化碳）的葡萄糖變異大，難以識(shí)別小幅升高。
凝血時(shí)間與纖維蛋白原濃度
凝血時(shí)間（aPTT、PT）：雙向變化均有意義，但變異大（10%的延長(zhǎng)/縮短無意義），且受分析前/分析變量影響大；非臨床研究中常見小幅升高（10%-20%），延長(zhǎng)40%-50%也可能無凝血相關(guān)癥狀，僅當(dāng)有臨床癥狀或符合受試物作用機(jī)制時(shí)，才歸因于受試物。
纖維蛋白原：升高常與炎癥急性期反應(yīng)相關(guān)，顯著升高可達(dá)4-5倍，<2倍升高更常見。
紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)與白蛋白濃度
升高多為血液濃縮導(dǎo)致的相對(duì)升高（屬于繼發(fā)效應(yīng)），難以直接歸因于受試物。
僅當(dāng)受試物誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成時(shí)可能出現(xiàn)真實(shí)性的升高，小幅升高通常無健康風(fēng)險(xiǎn)；升高>50%-60%會(huì)因循環(huán)中紅細(xì)胞過多導(dǎo)致血液黏度增加，產(chǎn)生不良生理效應(yīng)。
3.低生物變異度、窄動(dòng)態(tài)范圍指標(biāo)
以電解質(zhì)為代表，這類指標(biāo)對(duì)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，需嚴(yán)格維持在窄范圍內(nèi)，判定時(shí)需區(qū)分指標(biāo)類型與誘因。
鈉與氯：升高通常不反映受試物毒性，多為血液濃縮導(dǎo)致，無需使用嚴(yán)重程度描述。
鉀：升高雖罕見，但存在健康風(fēng)險(xiǎn)（尤其升高>100%時(shí)）；小幅升高可能因血液濃縮，大幅升高可能因細(xì)胞損傷（如橫紋肌溶解）釋放胞內(nèi)鉀、溶血（紅細(xì)胞鉀濃度高的物種）或代謝性酸中毒（胞內(nèi)鉀轉(zhuǎn)移至胞外）。
分析變異考量：電解質(zhì)檢測(cè)常用離子選擇電極，存在“分析漂移”導(dǎo)致日間變異，需結(jié)合同期對(duì)照排除干擾、識(shí)別受試物相關(guān)變化。
嚴(yán)重程度描述與有害性判定的關(guān)系
嚴(yán)重程度描述的核心用途是在分析、生物、生理和病理變異的背景下，描述指標(biāo)偏離正常范圍的程度。它與“有害性（Adversity）”并非同義，具體需明確以下兩點(diǎn)：
無直接關(guān)聯(lián)：中度或顯著的指標(biāo)變化，并不等同于有害性發(fā)現(xiàn)。多數(shù)臨床病理學(xué)指標(biāo)的變化，單獨(dú)來看很少被判定為有害；且在臨床病理學(xué)報(bào)告中，通常不涉及有害性判定。
唯一例外情況：“嚴(yán)重（severe）”這一類別極少使用，通常僅用于描述已導(dǎo)致（或關(guān)聯(lián)）發(fā)病、功能障礙的指標(biāo)變化——這類變化可能被視為有害。
通過臨床病理學(xué)數(shù)據(jù)判定毒性反應(yīng)是有一定挑戰(zhàn)的。比如單純的ALT、AST、LDH變化通常不視為有害反應(yīng)，可以作為組織損傷的biomarker，需要結(jié)合其它臨床病理參數(shù)及組織病理學(xué)數(shù)據(jù)共同確認(rèn)。不過，像總蛋白、白蛋白這類體現(xiàn)肝功能的參數(shù)，低于一定數(shù)值可判定為有害反應(yīng)。
嚴(yán)重程度描述與統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的區(qū)別
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的作用是識(shí)別“與同期對(duì)照存在差異，且隨機(jī)發(fā)生概率低”的指標(biāo)變化，但它不能直接用于支持“受試物關(guān)聯(lián)性”或“嚴(yán)重程度判定”，具體原因如下：
P值無直接意義：預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性P值閾值（如P<0.05、P<0.01、P<0.001），無法體現(xiàn)“受試物關(guān)聯(lián)性”的證據(jù)強(qiáng)度，也不能作為嚴(yán)重程度描述的判定依據(jù)。
統(tǒng)計(jì)模型存在局限性：統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)常因不滿足模型假設(shè)導(dǎo)致結(jié)論偏差，這些假設(shè)包括：合適的每組動(dòng)物數(shù)、匹配的數(shù)據(jù)類型、獨(dú)立隨機(jī)抽樣、正態(tài)分布、方差齊性。
未覆蓋數(shù)據(jù)全貌：非臨床毒性研究中常規(guī)使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)，無法評(píng)估數(shù)據(jù)的整體情況及固有變異。例如，指標(biāo)隨時(shí)間的變化趨勢(shì)、變化模式，以及在健康與疾病變異范圍內(nèi)，各參數(shù)獨(dú)特的預(yù)期信噪比值，均未被納入分析。
總結(jié)
目前尚無已發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定臨床病理學(xué)報(bào)告中定性或定量描述的使用方法，但在非臨床毒性研究中，這些描述常被用于表達(dá)臨床病理學(xué)指標(biāo)變化的幅度。
定量描述計(jì)算簡(jiǎn)便，但單獨(dú)使用時(shí)，難以充分傳遞變化的生物學(xué)或病理生理相關(guān)性。定性描述可彌補(bǔ)定量描述的不足，但其判定過程具有主觀性，需要使用者具備臨床病理學(xué)相關(guān)的培訓(xùn)、經(jīng)驗(yàn)與專業(yè)知識(shí)。
本文結(jié)合獸醫(yī)臨床病理學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)，闡述非臨床毒理研究中定性嚴(yán)重程度描述的判定流程，分析各類影響因素及注意事項(xiàng)，值得借鑒。
引自：Toxicologic Pathology Forum*: Opinion on Qualitative Severity Descriptors to Express Magnitude of Changes in Clinical Pathology Endpoints in Nonclinical Toxicity Studies
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
