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剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心正式發(fā)布《藥物基因組相關(guān)基因檢測試劑臨床評價技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，全文如下：

 

藥物基因組相關(guān)基因檢測試劑臨床評價技術(shù)審查指導(dǎo)原則

 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對藥物基因組相關(guān)基因檢測試劑臨床評價資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對藥物基因組相關(guān)基因檢測試劑臨床評價的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

 

一、適用范圍

近年來，藥物基因組學(xué)得到了迅猛發(fā)展，越來越多的藥物基因組生物標志物相繼涌現(xiàn)，比較典型的標志物如：藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運體、藥物作用靶點以及與指導(dǎo)用藥相關(guān)的人類白細胞抗原等的基因變異。

藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運體、藥物作用靶點以及與指導(dǎo)用藥相關(guān)的人類白細胞抗原等的基因變異可通過影響藥物的體內(nèi)濃度或靶組織對藥物的敏感性，導(dǎo)致藥物反應(yīng)（如藥物療效或藥物不良反應(yīng)）的個體差異。藥物基因組生物標志物的檢測，是臨床實施基因?qū)騻€體化藥物治療的前提。檢測的目的主要有以下兩方面：

1. 根據(jù)個體遺傳信息預(yù)測藥物療效，從而調(diào)整用藥劑量或更換用藥種類，以改善藥物療效。

2. 根據(jù)個體遺傳信息預(yù)測藥物不良反應(yīng)，從而調(diào)整用藥劑量或更換用藥種類，以避免藥物不良反應(yīng)。

本指導(dǎo)原則所述藥物基因組相關(guān)基因檢測試劑即指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運體、藥物作用靶點以及與指導(dǎo)用藥相關(guān)的人類白細胞抗原等的基因變異檢測試劑，適用于采用基因檢測方法檢測人體樣本中基因組特定變異，從而指導(dǎo)特定藥物使用的檢測試劑。

本指導(dǎo)原則不適用于伴隨診斷試劑。

本指導(dǎo)原則適用于體外診斷試劑產(chǎn)品注冊申請和變更注冊申請，重點明確藥物基因組相關(guān)基因檢測試劑臨床評價資料的準備及撰寫要求。

 

二、注冊審查要點

（一）藥物基因組相關(guān)基因檢測試劑基因變異與特定藥物的關(guān)系

藥物基因組相關(guān)基因檢測試劑產(chǎn)品設(shè)計的關(guān)鍵點在于特定基因變異及其指導(dǎo)的特定藥物的選擇。

在該類試劑的設(shè)計開發(fā)過程中，申請人應(yīng)充分考慮備選基因變異和藥物的臨床需求、臨床認可度、以及備選基因變異各基因型在中國人群的發(fā)生頻率等，充分調(diào)研國內(nèi)外藥品說明書、相關(guān)指南和權(quán)威數(shù)據(jù)庫（如：PharmGKB數(shù)據(jù)庫、CPIC數(shù)據(jù)庫和DPWG數(shù)據(jù)庫等），選擇適當?shù)幕蜃儺惡退幬锝M合。

申請人應(yīng)特別關(guān)注針對中國人群的研究數(shù)據(jù)，基因變異和藥物組合應(yīng)適合中國人群的特點，滿足中國人群的臨床使用需要。

針對藥物基因組多基因聯(lián)合檢測試劑，在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)時，應(yīng)充分考慮多基因聯(lián)檢對單個或多重用藥患者的指導(dǎo)具有明確的臨床意義時，方可考慮聯(lián)檢組合。

（二）藥物基因組相關(guān)基因檢測試劑臨床評價要求

該類產(chǎn)品應(yīng)通過臨床試驗路徑進行臨床評價，臨床試驗的開展應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》以及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求，如相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件有更新，臨床試驗應(yīng)符合更新后的要求。

1. 臨床評價內(nèi)容

該類試劑的臨床評價包括臨床意義確認和臨床檢測性能確認兩大部分內(nèi)容：

1.1產(chǎn)品臨床意義的確認，即基因變異與藥物反應(yīng)關(guān)系的確認，可通過國內(nèi)外藥品說明書、相關(guān)指南和權(quán)威數(shù)據(jù)庫等提供臨床證據(jù)，必要時，可通過臨床試驗提供產(chǎn)品臨床意義確認的證據(jù)，可為多種證據(jù)類型的組合。

1.2產(chǎn)品臨床檢測性能的確認，應(yīng)進行臨床試驗。

1.3臨床意義的確認或臨床檢測性能的確認，如果需通過臨床試驗提供臨床證據(jù)，應(yīng)注意：

1.3.1境內(nèi)臨床試驗應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》等現(xiàn)行法規(guī)的要求。

1.3.2 如使用境外臨床試驗數(shù)據(jù)，應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)的注冊審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。提交完整的臨床試驗方案、報告和倫理審查意見，以及該數(shù)據(jù)適用于中國患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗質(zhì)量管理差異的對比資料和臨床試驗質(zhì)量管理差異對于臨床試驗結(jié)果影響的論證資料。注冊申請人應(yīng)根據(jù)上述臨床試驗技術(shù)審評要求，論證境外臨床試驗數(shù)據(jù)的充分性。如有必要，補充相關(guān)臨床證據(jù)。

2. 針對產(chǎn)品臨床檢測性能進行的臨床試驗

僅說明該類試劑臨床試驗中應(yīng)關(guān)注的重點問題。

2.1 臨床試驗機構(gòu)

臨床試驗應(yīng)在不少于3家（含3家）、具備相應(yīng)條件且按規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)開展。

2.2 對比方法

對于已有同類產(chǎn)品上市的試劑，可選擇具有可比性的已上市同類產(chǎn)品或Sanger測序法作為對比方法。

對于尚無已上市同類產(chǎn)品上市的試劑，可選擇公認的參考方法（如：Sanger測序法）作為對比方法。

對比方法的可比性應(yīng)關(guān)注：適用樣本類型的可比性、預(yù)期用途（適用人群、所檢基因變異及指導(dǎo)藥物）的可比性以及產(chǎn)品性能指標的可比性等。

2.3 受試者選擇

臨床試驗的入組人群應(yīng)來自試驗體外診斷試劑的預(yù)期適用人群，并對適用人群具有良好的代表性。

2.4 樣本類型

適用樣本類型一般為靜脈抗凝全血，應(yīng)采用相同樣本類型的已上市同類產(chǎn)品或?qū)嶒炇覅⒖挤椒ㄟM行比較研究。如產(chǎn)品同時適用于其他樣本類型，可與相同樣本類型的已上市同類產(chǎn)品或靜脈全血樣本的檢測方法進行比較研究。

臨床試驗中應(yīng)為臨床原始樣本，不應(yīng)直接采用提取的基因組DNA進行試驗。臨床樣本的采集、處理、保存和提取等應(yīng)同時滿足申報產(chǎn)品說明書以及對比試劑說明書（如適用）的相關(guān)要求。

2.5樣本量

對于能報告各種基因型的情況，原則上每個基因型都應(yīng)有一定的例數(shù)，如果某種基因型非常少見，例如：純合突變型少，那么雜合型和純合突變型可以匯總統(tǒng)計。樣本例數(shù)估算建議采用單組目標值法。

如試驗體外診斷試劑適用于多種樣本類型，例如同時適用于靜脈全血和口腔拭子等，臨床試驗應(yīng)以靜脈全血樣本類型為主，不同樣本類型的例數(shù)應(yīng)分別滿足統(tǒng)計學(xué)要求。

2.6 統(tǒng)計分析

應(yīng)對所入組人群進行人口學(xué)分析，包括性別、年齡、疾病類型和基因型例數(shù)總結(jié)等。

針對每個變異位點，一般以3x3格表分別總結(jié)試驗體外診斷試劑與對比方法的定性檢測結(jié)果，計算兩種方法的純合突變型的符合率、雜合型符合率、野生型符合率、總符合率及相應(yīng)的95%置信區(qū)間。針對不一致樣本，應(yīng)采用合理的方法進行確認，對不一致的原因綜合進行分析。

3. 針對產(chǎn)品臨床意義（臨床有效性）確認的臨床證據(jù)

3.1 針對已有同類產(chǎn)品上市的申報產(chǎn)品

對于已有同類產(chǎn)品上市的申報產(chǎn)品，可認為其臨床意義已得到認可，無需再進行臨床有效性的確認。

3.2 針對無同類產(chǎn)品上市的申報產(chǎn)品

3.2.1 如新變異位點與藥物反應(yīng)的關(guān)系已獲業(yè)界認可、且在國內(nèi)相關(guān)指南或國內(nèi)藥品說明書中已明確，原則上可認為其臨床意義已得到認可，可提供上述文件證明其臨床意義。

3.2.2 如新變異位點與藥物反應(yīng)的關(guān)系已在國外藥品說明書、國外相關(guān)指南或權(quán)威數(shù)據(jù)庫中已明確，具有較高的證據(jù)級別（如涉及證據(jù)級別），且上述文件中引用的文獻數(shù)據(jù)能夠充分代表中國人群，或者藥品獲批的臨床試驗數(shù)據(jù)能夠充分代表中國人群，原則上可認為其臨床意義已得到認可，可提供上述文件證明其臨床意義。

3.2.3 如新變異位點與藥物反應(yīng)的關(guān)系已在國外相關(guān)指南、權(quán)威數(shù)據(jù)庫或國外藥品說明書明確，并且具有較高的證據(jù)級別（如涉及證據(jù)級別），但上述文件涉及的相關(guān)數(shù)據(jù)不能充分代表中國人群，申請人應(yīng)充分評價國內(nèi)外人種的差異對變異位點與藥物反應(yīng)關(guān)系的影響，并提交基于中國人群的臨床證據(jù)。

3.2.4如新變異位點與藥物反應(yīng)的關(guān)系尚未在境內(nèi)外指南、藥品說明書和權(quán)威數(shù)據(jù)庫等方面獲得認可，申請人可通過臨床試驗證明變異位點與藥物的關(guān)系。

4. 涉及臨床試驗時的臨床試驗方案、小結(jié)和報告

各臨床試驗機構(gòu)應(yīng)采用同一臨床試驗方案，并在整個臨床試驗過程中嚴格執(zhí)行，不可隨意改動。方案應(yīng)對試驗設(shè)計類型、對比方法選擇、受試者選擇、評價指標、統(tǒng)計分析方法、樣本量估算和質(zhì)量控制要求等做出明確的規(guī)定，并根據(jù)各臨床試驗機構(gòu)情況合理確定樣本量分配計劃。

各臨床試驗機構(gòu)應(yīng)對臨床試驗數(shù)據(jù)和實施情況進行總結(jié)，出具臨床試驗小結(jié)。

臨床試驗報告應(yīng)對整體臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、試驗結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法，最后得出臨床試驗結(jié)論。臨床試驗報告的撰寫參考《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

數(shù)據(jù)匯總表中應(yīng)提供唯一可溯源的受試者編號、樣本編號、基本人口學(xué)信息（性別、年齡等）、臨床診斷背景信息、疾病類型、試驗體外診斷試劑及對比方法的檢測結(jié)果等信息。

如涉及委托第三方機構(gòu)進行參考方法檢測的，應(yīng)提供臨床試驗機構(gòu)與第三方機構(gòu)簽訂的委托協(xié)議。同時應(yīng)提供參考方法的詳細資料，如：方法原理、所需試劑及儀器、參考方法的性能驗證、參考方法質(zhì)控、典型的試驗圖譜及數(shù)據(jù)等。上述資料應(yīng)由臨床試驗機構(gòu)簽章確認。

 

三、參考文獻

[1]國家市場監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法: 國家市場監(jiān)督管理總局令第48號[Z].

[2]國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第122號[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局國家衛(wèi)生健康委員會.醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范.國家藥品監(jiān)督管理局國家衛(wèi)生健康委員會2022年第28號[Z].

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥品監(jiān)督管理局2021年第72號[Z].