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剛剛，結(jié)直腸癌相關(guān)基因甲基化檢測試劑盒臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則正式發(fā)布（附全文）

嘉峪檢測網(wǎng)        2025-12-15 16:21

剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心正式發(fā)布《結(jié)直腸癌相關(guān)基因甲基化檢測試劑盒臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則》，全文如下：

 

結(jié)直腸癌相關(guān)基因甲基化檢測試劑盒臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則

 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對結(jié)直腸癌相關(guān)基因甲基化檢測試劑盒的臨床試驗開展及臨床試驗資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。
本指導(dǎo)原則是對結(jié)直腸癌相關(guān)基因甲基化檢測試劑盒的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由并提供相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，同時依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當(dāng)前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
 
一、適用范圍
 
我國結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）的發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢。結(jié)直腸鏡檢查結(jié)合病理活檢作為結(jié)直腸癌確診的金標準，由于其檢查為有創(chuàng)檢查，存在一定的局限性，臨床患者依從性較低。通過檢測糞便或外周血樣本中相關(guān)基因甲基化水平輔助診斷結(jié)直腸癌具有一定的臨床使用價值，是對傳統(tǒng)診斷方法的有效補充。
本指導(dǎo)原則所述基因甲基化檢測試劑盒是指基于核酸聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR法）或其他分子生物學(xué)方法，用于體外定性檢測人糞便或血漿樣本中的人基因甲基化的體外診斷試劑，臨床用于結(jié)直腸癌的輔助診斷。適用人群僅限于臨床醫(yī)生建議進行結(jié)腸鏡檢查，但因病人依從性差或其他醫(yī)學(xué)原因不適合接受結(jié)腸鏡檢查的患者，該檢查不能單獨作為結(jié)直腸癌確診的依據(jù)。本指導(dǎo)原則不適用于結(jié)直腸癌篩查用途的產(chǎn)品。
對于其他被測物、其他樣本類型適用于相同預(yù)期用途的產(chǎn)品，可根據(jù)產(chǎn)品特點考慮本指導(dǎo)原則的適用性，并參考執(zhí)行。
 
二、注冊審查要點
 
（一）臨床評價資料
1.臨床評價路徑和基本要求
該類產(chǎn)品應(yīng)通過臨床試驗路徑進行臨床評價，臨床試驗的開展應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》以及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求，如相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件有更新，臨床試驗應(yīng)符合更新后的要求。
2.臨床試驗開展應(yīng)具備的基礎(chǔ)
臨床試驗開展應(yīng)建立在充分的非臨床研究基礎(chǔ)之上，包括科學(xué)的產(chǎn)品設(shè)計、充分的分析性能研究、陽性判斷值研究等。并在此基礎(chǔ)上確定明確的產(chǎn)品預(yù)期用途，包括適用場景和適用人群。
針對多項標志物聯(lián)合檢測產(chǎn)品，應(yīng)提供標志物選擇的依據(jù)，確認分析標志物組合的合理性。
3.臨床試驗設(shè)計和實施的要求  
臨床試驗應(yīng)選擇不少于3家（含3家）符合要求的臨床試驗機構(gòu)開展。
臨床試驗應(yīng)按照產(chǎn)品說明書的要求采集樣本、評價樣本質(zhì)量、完成樣本處理、檢測和結(jié)果解讀。試驗中按要求進行相應(yīng)的設(shè)盲操作，試驗全過程注意避免引入偏倚。臨床試驗產(chǎn)生的所有信息應(yīng)進行詳實的記錄。
臨床試驗建議從以下三個方面對產(chǎn)品臨床性能進行評價。
3.1結(jié)直腸癌輔助診斷臨床性能的評價
3.1.1試驗方法
建議采用試驗體外診斷試劑與結(jié)直腸癌診斷的臨床參考標準進行比較研究，評價試驗體外診斷試劑對于結(jié)直腸癌輔助診斷的臨床靈敏度、臨床特異度等指標。按照結(jié)直腸癌診療指南和診療規(guī)范的相關(guān)要求，臨床參考標準建議采用結(jié)腸鏡檢查和/或組織病理學(xué)檢查。
3.1.2入組標準
入組受試者應(yīng)為臨床醫(yī)生建議進行結(jié)腸內(nèi)鏡檢查的結(jié)直腸癌或結(jié)直腸癌前病變疑似病例。入組受試人群應(yīng)包括結(jié)直腸癌不同分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）患者、結(jié)直腸進展期腺瘤患者、腸道良性疾病患者（腸息肉、腸腺瘤、腸炎、腸黑變病等）及其他適用人群。
為了對產(chǎn)品臨床特異度進行充分評價，還應(yīng)納入其他消化系統(tǒng)腫瘤患者包括胃癌、肝癌、食管癌、其他消化系統(tǒng)腫瘤（膽管癌、胰腺癌等）等。對于血漿樣本檢測試劑還應(yīng)納入常見非消化系統(tǒng)腫瘤患者包括肺癌、乳腺癌、宮頸癌、甲狀腺癌等。其他腫瘤患者病例應(yīng)具有影像學(xué)可評價的腫瘤，各種腫瘤疾病患者的診斷依據(jù)相關(guān)疾病診療規(guī)范執(zhí)行。
3.1.3樣本量
可采用單組目標值法公式估算最低樣本量：
 
剛剛，結(jié)直腸癌相關(guān)基因甲基化檢測試劑盒臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則正式發(fā)布（附全文）
 
公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標準正態(tài)分布的分數(shù)位，P0為評價指標的臨床可接受標準，PT為試驗體外診斷試劑評價指標預(yù)期值。
評價指標包括臨床靈敏度、臨床特異度以及各亞組的臨床靈敏度、臨床特異度。應(yīng)分別估算結(jié)直腸癌患者例數(shù)、干擾組病例數(shù)（包括腸道良性疾病患者、其他癌癥患者等）以及腸道無顯著發(fā)現(xiàn)例數(shù)。根據(jù)已有文獻數(shù)據(jù)，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)估算，建議結(jié)直腸癌病例不少于200例，其中各分期病例均應(yīng)有一定例數(shù)，建議Ⅰ期不少于80例，Ⅱ期不少于50例；進展期腺瘤不少于200例；胃癌、肝癌、食管癌建議分別不少于30例，其他各種消化道癌癥亦均應(yīng)有病例入組且總例數(shù)建議不少于30例；針對血漿樣本類型，非消化系統(tǒng)各種癌癥病例建議每種不少于30例。
3.1.4臨床評價指標和統(tǒng)計學(xué)分析
一般采用四格表方式對臨床試驗結(jié)果進行總結(jié)，計算靈敏度、特異度并計算95%置信區(qū)間。同時應(yīng)針對結(jié)直腸癌不同分期、以及進展期腺瘤患者分別計算臨床靈敏度；針對不同類型腸道良性疾病患者、其他不同癌種病例以及腸道無顯著發(fā)現(xiàn)患者分別分析臨床特異度。
依據(jù)臨床需求和已報道研究數(shù)據(jù)，部分關(guān)鍵亞組臨床性能評價指標推薦的最低可接受標準（95%置信區(qū)間下限）見表1, 針對血漿樣本類型，應(yīng)設(shè)置科學(xué)合理的最低可接受標準。
 
表1糞便樣本類型產(chǎn)品亞組臨床評價指標推薦最低可接受標準
 

亞組

評價指標

預(yù)期可接受標準

結(jié)直腸癌

臨床靈敏度

80%

進展期腺瘤

臨床靈敏度

40%

其他腺瘤

臨床特異度

80%

其他惡性腫瘤

臨床特異度

80%

腸道無顯著發(fā)現(xiàn)

臨床特異度

90%

 

對于檢測結(jié)果與臨床診斷結(jié)論不一致的樣本，應(yīng)結(jié)合患者疾病背景信息、其他臨床實驗室檢驗結(jié)果等對差異原因進行合理分析。
3.2基因甲基化檢測性能的評價
3.2.1試驗方法
針對所有被測基因，建議采用試驗體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品或?qū)嶒炇覅⒖挤椒ㄟM行對比試驗。基因甲基化檢測實驗室參考方法可以為Sanger測序法、NGS、數(shù)字PCR等。實驗室方法應(yīng)進行充分的性能驗證，包括最低檢出限、準確度、精密度等，確認與試驗體外診斷試劑具有良好的可比性。同時提供詳細的方法建立和性能驗證資料。如對比方法檢測試驗委托第三方實驗室或檢測機構(gòu)完成，應(yīng)提供臨床試驗機構(gòu)委托該試驗的委托協(xié)議。
當(dāng)試驗體外診斷試劑包含多項被測物時，原則上應(yīng)針對所有標志物分別進行檢測性能評價。如不適用，應(yīng)提供充分的理由和依據(jù)，并采用合理的方法進行檢測性能評價。
3.2.2入組標準
入組受試者應(yīng)為臨床醫(yī)生建議進行結(jié)腸內(nèi)鏡檢查的結(jié)直腸癌或結(jié)直腸癌前病變疑似病例。
3.2.3 樣本量
應(yīng)針對所有基因（如適用）分別估算陽性樣本量和陰性樣本量，建議采用單組目標值法公式，目標值（P0）設(shè)定應(yīng)有合理依據(jù)，基因甲基化檢測陽性符合率、陰性符合率目標值建議不低于90%。
3.2.4 臨床評價指標和統(tǒng)計學(xué)分析
采用四格表方式對臨床試驗結(jié)果進行總結(jié)，計算陽性符合率、陰性符合率和總符合率，并計算95%置信區(qū)間。
如為多項基因甲基化聯(lián)合檢測，應(yīng)針對不同基因甲基化分別估算樣本量，并分別進行統(tǒng)計分析。
對于檢測結(jié)果不一致的樣本，建議結(jié)合患者疾病背景信息、其他臨床實驗室檢驗結(jié)果等對差異原因進行合理分析。
3.3手術(shù)前后基因甲基化檢測評價
對于尚無同類產(chǎn)品上市的產(chǎn)品，開展臨床試驗時建議入組一定數(shù)量罹患結(jié)直腸癌或癌前病變、且治療前本產(chǎn)品檢測為陽性的患者，收集其手術(shù)前后的樣本，采用試驗用體外診斷試劑進行檢測，評價術(shù)后陰轉(zhuǎn)百分比（參表2）。對于未見陰轉(zhuǎn)的病例，應(yīng)結(jié)合患者疾病治療效果進行合理分析。
 
表2 術(shù)后陰轉(zhuǎn)百分比評價
 

 

術(shù)前

術(shù)后

陰轉(zhuǎn)百分比

檢測陽性

a

b

（a-b）/a*100%

術(shù)前術(shù)后采樣時間應(yīng)結(jié)合疾病發(fā)展規(guī)律及治療后監(jiān)測時間要求進行科學(xué)設(shè)定，建議收集患者手術(shù)后半年內(nèi)的樣本進行檢測。此部分樣本量建議不少于40例。

4.臨床試驗質(zhì)量控制

4.1方案設(shè)計的偏倚控制

不同的入組方式和入排標準會帶來入組人群的分布特征差異。為保證入組人群對篩查目標人群總體具有良好的代表性，臨床試驗方案應(yīng)設(shè)置合理的入排標準，應(yīng)分析目標人群的分布特征以及患病率等流行病學(xué)數(shù)據(jù)，以保證臨床試驗各人群占比結(jié)構(gòu)合理性，避免帶來入組人群的選擇偏倚。

4.2 試驗實施質(zhì)量控制

良好的結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量和息肉活檢率是準確的臨床診斷參考標準的有效保證。結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量應(yīng)符合臨床公認的高質(zhì)量檢查標準，即良好的腸道準備、盲腸插鏡以及退鏡時間至少6分鐘。結(jié)腸鏡息肉均應(yīng)進行活檢。

應(yīng)注意試劑檢測和結(jié)腸鏡檢查的時間間隔。試驗體外診斷試劑的樣本采集應(yīng)在結(jié)腸鏡檢查之前完成，與結(jié)腸鏡檢查的時間間隔建議不超過12周，以降低偏倚風(fēng)險，保障數(shù)據(jù)的可比性和結(jié)果的科學(xué)性。

5.倫理學(xué)要求

臨床試驗應(yīng)當(dāng)遵守《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》的倫理學(xué)準則，必須獲得倫理委員會的同意。研究者應(yīng)充分考慮臨床試驗用樣本的獲得和試驗結(jié)果對受試者的風(fēng)險性，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見。

6.臨床試驗方案、小結(jié)和報告

各臨床試驗機構(gòu)應(yīng)采用同一方案，并在整個臨床試驗過程中嚴格執(zhí)行，不可隨意改動。方案中對試驗設(shè)計類型、對比方法選擇、受試者選擇、評價指標、統(tǒng)計分析方法、樣本量估算和質(zhì)量控制要求等做出明確的規(guī)定，并根據(jù)各臨床試驗機構(gòu)情況合理確定樣本量分配計劃。各臨床試驗機構(gòu)選用的對比方法應(yīng)保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

各臨床試驗機構(gòu)應(yīng)對臨床試驗數(shù)據(jù)和實施情況進行總結(jié)，出具臨床試驗小結(jié)。

臨床試驗報告應(yīng)對整體臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、試驗結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。

數(shù)據(jù)匯總表應(yīng)詳細填寫患者的臨床背景信息，包括臨床診斷的確診依據(jù)、癌癥的分類分期等結(jié)果。

（二）產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書中【預(yù)期用途】項下建議描述為：

本產(chǎn)品用于體外定性檢測人XX樣本中XXX基因的甲基化。

本產(chǎn)品僅適用于臨床醫(yī)生建議進行結(jié)腸鏡檢查、因病人依從性差或其他醫(yī)學(xué)原因不適合接受結(jié)腸鏡檢查的患者。用于結(jié)直腸癌的輔助診斷，檢測結(jié)果僅供臨床參考。不能作為腫瘤早期診斷或確診的依據(jù)。本產(chǎn)品檢測結(jié)果為陽性不是結(jié)直腸癌的確證證據(jù)，相關(guān)患者應(yīng)轉(zhuǎn)診結(jié)腸鏡檢查；本產(chǎn)品檢測結(jié)果為陰性并不能保證沒有結(jié)直腸癌，如有必要，仍應(yīng)建議患者繼續(xù)接受臨床診療規(guī)范中適用的其他診斷措施。臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者癥狀、體征、其他臨床診斷結(jié)果及個人結(jié)直腸癌相關(guān)風(fēng)險因素等對患者病情進行綜合判斷。本產(chǎn)品不能替代腸鏡，不能替代病理學(xué)檢查。不能用于人群的腫瘤篩查。

本產(chǎn)品不推薦用于已確診結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌或相關(guān)腸道疾病，如炎癥性腸?。↖BD）、慢性潰瘍性結(jié)腸炎（CUC）、克羅恩病、家族性腺瘤性息肉?。‵AP）病史的患者，及有CRC家族史等患者。

 

三、參考文獻

 

[1]國家市場監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第48號[Z].

[2]國家藥監(jiān)局 國家衛(wèi)生健康委.醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范:國家藥監(jiān)局 國家衛(wèi)生健康委關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的公告(2022年第28號)[Z].

[3]國家藥監(jiān)局.體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告(2021年第72號)[Z].

[4]國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政司,中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會. 國家衛(wèi)生健康委員會中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2023版）[J].中華普通外科雜志,2023,38(8):561-581.

[5]國家癌癥中心中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南制定專家組.中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南(2020，北京). 中華腫瘤雜志,2021,43(01):16-38.

[6] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer. Version 2.2021.

[7] Shaukat A, Kahi CJ, Burke CA, Rabeneck L, Sauer BG, Rex DK. ACG Clinical Guidelines: Colorectal Cancer Screening 2021. Am J Gastroenterol. 2021 Mar 1;116(3):458-479. 

[8]中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南2021[M].人民衛(wèi)生出版社,2019.

[9]國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（上海）,國家消化道早癌防治中心聯(lián)盟,中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會,等. 中國早期結(jié)直腸癌篩查流程專家共識意見（2019，上海）. 中華健康管理學(xué)雜志,2019,13(5):376-386.

[10]中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會中國結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略制訂專家組.中國結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專家共識.中華胃腸外科雜志,2018,21(10):1081-1086.

 

剛剛，結(jié)直腸癌相關(guān)基因甲基化檢測試劑盒臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則正式發(fā)布（附全文）

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來源：中國器審

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