摘要
口服液體藥用塑料瓶及組件廣泛應(yīng)用于相關(guān)制劑包裝中,該文介紹2025年版《中華人民共和國藥典》口服藥品包裝用塑料材料和容器指導(dǎo)原則(簡稱指導(dǎo)原則)起草思路及標(biāo)準(zhǔn)架構(gòu),基于產(chǎn)品實(shí)際情況對口服液體藥用塑料瓶及組件質(zhì)量控制要點(diǎn)進(jìn)行討論。與現(xiàn)行國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)相比,新制定的指導(dǎo)原則中口服液體藥用塑料瓶及組件標(biāo)準(zhǔn)適用范圍更廣泛,質(zhì)量控制覆蓋更全面,可全面覆蓋口服液體藥用塑料瓶的產(chǎn)品需求,助力提升國家藥包材綜合監(jiān)管能力。
Abstract
Oral liquid pharmaceutical plastic bottles and components are widely used in related preparation packaging.This article elaborates on the rationale behind the development of the guidelines and the framework of the standards, while discussing critical quality control considerations for these containers based on their practical applications.Compared with existing national standards for pharmaceutical packaging materials, the newly established guidelines demonstrate broader applicability and more comprehensive quality control requirements for oral liquid pharmaceutical plastic bottles and components, fully addressing the packaging needs of such products and thereby enhancing the overall regulatory oversight of pharmaceutical packaging materials in China.
關(guān)鍵詞
中華人民共和國藥典 / 藥包材 / 藥包材標(biāo)準(zhǔn)
Key words
The Pharmacopoeia of the People's Republic of China / Pharmaceutical packaging materials / Standards of pharmaceutical packaging materials
藥品安全性不僅取決于藥品本身的品質(zhì),還與藥品輔料及其包裝材料的質(zhì)量密切相關(guān)。以口服液體藥用塑料瓶及其組件為例,口服液體制劑在我國臨床應(yīng)用極為廣泛,而口服液體藥用塑料瓶作為其主要包裝形式之一,其質(zhì)量直接關(guān)乎口服液體藥品安全性[1]。2025年版《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)藥品包裝用塑料材料和容器指導(dǎo)原則,依據(jù)國家藥典委員會對藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的整體規(guī)劃和編制思路,及《中國藥典》編制大綱規(guī)劃進(jìn)行起草[2]。該指導(dǎo)原則不僅涵蓋了所有塑料類產(chǎn)品的總體質(zhì)量要求,還針對7類塑料容器及組件,根據(jù)其用途及風(fēng)險(xiǎn)程度,詳細(xì)列出了質(zhì)量控制項(xiàng)目,有助于促進(jìn)相關(guān)企業(yè)深入理解該類產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性,提升企業(yè)在生產(chǎn)、使用環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制水平。本文主要介紹2025年版《中國藥典》“9624藥品包裝用塑料材料和容器指導(dǎo)原則”中,關(guān)于口服液體藥用塑料瓶系統(tǒng)及組件部分的相關(guān)內(nèi)容,并對其產(chǎn)品質(zhì)量控制要點(diǎn)進(jìn)行探討。
1 口服液體藥用塑料瓶國內(nèi)產(chǎn)品概況
經(jīng)在國家藥審中心網(wǎng)站查詢,截至2024年12月,藥包材備案信息中口服液體藥用聚丙烯輸液瓶共166條,激活狀態(tài)72條;口服液體藥用高密度聚乙烯瓶共328條,激活狀態(tài)164條;口服液體藥用聚酯瓶共410條,激活狀態(tài)212條,可見口服液體藥用塑料瓶在實(shí)際市場中應(yīng)用廣泛;此外還有瓶蓋、滴頭、量杯等組件產(chǎn)品的備案信息。面對日新月異的市場,更多產(chǎn)品將從藥品安全性與包裝功能性出發(fā),對口服液體塑料瓶系統(tǒng)進(jìn)行個性化設(shè)計(jì)。為充分滿足新產(chǎn)品的發(fā)展需求,同時保障藥品使用過程中的安全,對整個口服液體塑料瓶包裝系統(tǒng)進(jìn)行質(zhì)量控制將成為本部分指導(dǎo)原則的重要研究思路。
2 指導(dǎo)原則架構(gòu)介紹
2.1 總體框架思路
根據(jù)國家藥典委對藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的架構(gòu)思路,本部分內(nèi)容在指導(dǎo)原則“9624藥品包裝用塑料材料和容器指導(dǎo)原則”通用要求部分的基礎(chǔ)上,綜合國內(nèi)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3-6],結(jié)合對企業(yè)進(jìn)行的產(chǎn)品、工藝、組件等情況調(diào)研,梳理我國現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行中反饋的問題,根據(jù)口服液體藥用瓶產(chǎn)品特點(diǎn)制訂相關(guān)控制要求,具體側(cè)重于組件安全性和包裝系統(tǒng)保護(hù)性等的質(zhì)量控制。標(biāo)準(zhǔn)著重體現(xiàn)全過程管理和風(fēng)險(xiǎn)管理理念,通過規(guī)范藥用塑料瓶系統(tǒng)及組件的基本質(zhì)量控制要求,促進(jìn)相關(guān)企業(yè)對該產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的理解,提升相關(guān)方在口服液體藥用塑料瓶系統(tǒng)及組件在生產(chǎn)和使用環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制水平,從而確保藥品安全、有效和質(zhì)量可控。
2.2 起草依據(jù)
2015年版《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》 (YBB)中的口服液體藥用塑料瓶標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)要求是本次標(biāo)準(zhǔn)起草的依據(jù)之一,此外也參考了國外藥典中口服液體藥用塑料瓶相關(guān)質(zhì)量要求[7]。2025年版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)整合同類產(chǎn)品的共性質(zhì)量要求,著重體現(xiàn)包裝系統(tǒng)的概念、質(zhì)量控制理念,對組件進(jìn)行理化項(xiàng)目及組合性能的考察,從而實(shí)現(xiàn)對口服液體包裝系統(tǒng)的質(zhì)量控制。隨著藥包材與制劑關(guān)聯(lián)審評制度的推進(jìn)以及行業(yè)的發(fā)展,本次藥典標(biāo)準(zhǔn)不再采用“一品一標(biāo)準(zhǔn)”,以“9624藥品包裝用塑料材料和容器指導(dǎo)原則”覆蓋目前絕大多數(shù)塑料包裝形式,既可為企業(yè)制訂科學(xué)、規(guī)范的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù),保證產(chǎn)品質(zhì)量,也有利于產(chǎn)品創(chuàng)新[8-9]。
3 口服液體藥用塑料瓶國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)概況
2015年版YBB中收載口服液體藥用塑料瓶標(biāo)準(zhǔn)包括《口服液體藥用聚丙烯瓶》(YBB00082002-2015)、《口服液體藥用高密度聚乙烯瓶》(YBB00092002-2015)和《口服液體藥用聚酯瓶》(YBB00102002-2015)3項(xiàng)[10],其質(zhì)量控制項(xiàng)目主要包括針對瓶身組件進(jìn)行的材料鑒別、溶出物等內(nèi)容,以及密封性、振蕩性、水蒸氣透過量等組合性能項(xiàng)目。針對部分材料,對殘留單體進(jìn)行控制。塑料瓶為非洗即用產(chǎn)品,需對產(chǎn)品微生物限度進(jìn)行控制。生物試驗(yàn)部分則對異常毒性進(jìn)行檢測。2020年版《中國藥典》中未對藥包材產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行收載,但收錄了藥包材的水蒸氣透過量、密度、紅外測定法等方法標(biāo)準(zhǔn)。
國外藥典中,《美國藥典》(United States Pharmacopeia,USP)<661>、《歐洲藥典》(European Pharmacopoeia,EP)3.2.2、《日本藥局方》(Japanese Pharmacopoeia,JP)7.02中對塑料包裝系統(tǒng)及組件材料均有收載?！睹绹幍洹?lt;661.2>(2025年12月1日實(shí)施)基于包裝系統(tǒng)的視角,對相應(yīng)的塑料包裝進(jìn)行質(zhì)量控制,其質(zhì)量控制項(xiàng)目主要包括包裝系統(tǒng)在使用過程中可能存在的溶出物、殘留單體及相應(yīng)的保護(hù)性要求(透光率)?！稓W洲藥典》3.2.2與《日本藥局方》7.02收載的塑料容器為輸液用塑料容器,主要對溶出物進(jìn)行控制,《日本藥局方》 7.02額外收錄材料的熾灼殘?jiān)?xiàng)。綜上所述,各藥典標(biāo)準(zhǔn)均對包裝系統(tǒng)列出了通用性要求,并提示根據(jù)實(shí)際產(chǎn)品選擇相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行測試,完成包裝系統(tǒng)的質(zhì)量控制。上述國內(nèi)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中涉及口服液體藥用塑料瓶及組件測試項(xiàng)目匯總見表1。
表1 國內(nèi)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中口服液體藥用塑料瓶及組件測試項(xiàng)目匯總
Tab.1 Summary of test items for oral liquid pharmaceutical plastic bottles and components in relevant domestic and foreign standards
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溶出物實(shí)驗(yàn) |
水蒸氣
透過量 |
溶液
外觀 |
pH變化值/
酸堿度 |
吸光度 |
易氧
化物 |
TOC |
不揮
發(fā)物 |
元素
雜質(zhì) |
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YBB |
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重金屬 |
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USP<661.2> |
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2025年版《中國藥典》 |
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引入ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則相關(guān) |
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概念 |
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標(biāo)準(zhǔn) |
密封性 |
抗跌落 |
其他功能
性要求 |
熾灼
殘?jiān)?/span> |
生物安全性及
微生物限度 |
乙醛(PET
材料適用) |
乙二醇(PET
材料適用) |
總對苯二甲酰
(PET材料適用) |
脫色
實(shí)驗(yàn) |
透光率 |
貯藏 |
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YBB |
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USP<661.2> |
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2025年版《中國藥典》 |
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“√”代表規(guī)定;“-”代表未規(guī)定。
“√” indicates stipulated;“-” indicates not stipulated.
4 質(zhì)量控制要點(diǎn)解析
4.1 適用范圍
基于市場產(chǎn)品調(diào)研及標(biāo)準(zhǔn)研究情況,口服液體藥用塑料瓶及組件標(biāo)準(zhǔn)部分明確了相關(guān)產(chǎn)品適用范圍,即以聚酯、高密度聚乙烯、聚丙烯等為主要原料的瓶,其中可添加遮光劑、著色劑等各類添加劑,并包含以聚乙烯、聚丙烯等為主要原料的瓶蓋。指導(dǎo)原則對口服液體塑料瓶材質(zhì)選擇不再局限于2015年版YBB的規(guī)定,充分適應(yīng)藥包材的創(chuàng)新發(fā)展與藥品的各類需求,給予企業(yè)更多合理選擇。
指導(dǎo)原則暫未收載含封口墊片的口服液體藥用塑料容器相關(guān)產(chǎn)品。經(jīng)查國家藥審中心網(wǎng)站包材備案信息,有帶墊片的口服液體瓶產(chǎn)品,但墊片的材質(zhì)構(gòu)成及熱封方式等信息通常未知。根據(jù)目前企業(yè)提供的信息,現(xiàn)階段市場使用帶封口墊片的口服液體瓶產(chǎn)品,所使用的墊片適用范圍大多不能明確為口服液體專用,墊片本身的質(zhì)量控制有待后續(xù)進(jìn)一步研究,持續(xù)完善標(biāo)準(zhǔn)。對于采用墊片的口服液體藥用塑料瓶系統(tǒng),瓶和蓋質(zhì)量控制可參照本章節(jié)執(zhí)行,另外需結(jié)合用途、墊片材質(zhì)以及封口方式等,控制墊片質(zhì)量以及配合性能。
4.2 產(chǎn)品組件及包裝系統(tǒng)
質(zhì)量控制要點(diǎn)首先應(yīng)滿足“9624塑料材料和容器指導(dǎo)原則”中的通用要求,如鑒別、溶出物、阻隔性能等。其次是滿足口服液體用塑料瓶系統(tǒng)及組件部分的相關(guān)要求,如PET材質(zhì)的口服液體瓶需檢測乙醛,著色瓶需進(jìn)行脫色試驗(yàn)等。此外, 對于與產(chǎn)品配方和所包裝藥品相關(guān)的項(xiàng)目,不采用一刀切的方式在藥典中設(shè)立方法和指標(biāo),可參考指導(dǎo)原則中對質(zhì)量控制的通用要求進(jìn)行設(shè)立,在保證科學(xué)合理的基礎(chǔ)上不降低產(chǎn)品質(zhì)量控制水平。
4.2.1 鑒別
主要包括紅外光譜法及密度測定法。對塑料類藥包材而言,紅外光譜法是常規(guī)鑒別手段。當(dāng)紅外光譜發(fā)生變化時,提示原材料或工藝可能發(fā)生改變。為保證產(chǎn)品原料、配方及工藝一致性,可參照《中國藥典》通則“4002藥包材紅外光譜法”選擇適宜方式進(jìn)行測定,并與穩(wěn)定生產(chǎn)產(chǎn)品的紅外光譜圖(即典型圖譜)進(jìn)行比較分析,保證其紅外光譜的一致性。
如塑瓶為單一材質(zhì),可通過密度進(jìn)行材質(zhì)鑒別,參照《中國藥典》通則“4012藥包材密度測定法”,采用浸漬法進(jìn)行密度測定。測定過程中需關(guān)注環(huán)境溫濕度、浸漬液溫度等因素,以保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。當(dāng)密度出現(xiàn)變化時,應(yīng)考慮其配方及原料是否發(fā)生變更。
如需獲取塑料瓶材料熔融或結(jié)晶溫度等信息,可選擇差示掃描量熱法進(jìn)行鑒別。
4.2.2 溶出物試驗(yàn)
溶出物試驗(yàn)是藥包材安全性評價(jià)的重要內(nèi)容。在相同的測試條件下,浸提液的制備方式不同,可能結(jié)果存在差異。例如瓶身及不規(guī)則組件均采用內(nèi)表面積:浸泡體積(3:1)的方式進(jìn)行浸泡時,不規(guī)則組件可能存在浸泡不完全,或面積難以計(jì)算造成浸泡體積誤差等情況。針對上述情況,2025年版《中國藥典》通則“4204藥包材溶出物測定法”中明確了不規(guī)則形狀組件的供試液制備方式,實(shí)際操作過程中應(yīng)根據(jù)實(shí)際樣品情況進(jìn)行合理選擇,避免因面積計(jì)算或切割方法不當(dāng)造成潛在的溶出結(jié)果差別,影響安全性評價(jià)。
關(guān)于溶出項(xiàng)目的選擇,應(yīng)能綜合評價(jià)實(shí)際使用過程中可能存在的風(fēng)險(xiǎn),通常應(yīng)包括澄清度、pH值變化、吸光度、易氧化物、不揮發(fā)物等項(xiàng)目?；贗CH Q3D元素雜質(zhì)控制理念的引入,溶出物檢測中根據(jù)產(chǎn)品材料以及生產(chǎn)工藝,識別已知或潛在元素雜質(zhì)的來源,對配方元素遷移情況進(jìn)行綜合研究,經(jīng)評估后,必要時進(jìn)行相關(guān)元素雜質(zhì)的檢測。
4.2.3 阻隔性能
對于口服藥用液體塑料瓶及組件而言,阻隔性能主要考察水蒸氣透過情況。2025年版《中國藥典》通則“4010水蒸氣透過量測定法”中收載相應(yīng)測試方法,所列出的測試條件涵蓋常用溫濕度情況,均可滿足實(shí)際使用過程中內(nèi)部高濕外部低濕的狀態(tài)。目前YBB標(biāo)準(zhǔn)中此類產(chǎn)品水蒸氣透過量項(xiàng)目試驗(yàn)條件為溫度(20±2)℃,相對濕度(65±5)%,此外,也可選擇通則4010中減重法項(xiàng)下各條件進(jìn)行質(zhì)量控制。
4.2.4 功能性要求
為滿足藥品實(shí)際運(yùn)輸及儲藏的基本要求,口服藥用液體瓶應(yīng)對密封性、抗跌落等功能性要求進(jìn)行考察,避免發(fā)生泄漏、污染等情況,影響藥品安全性。除滿足基本的保護(hù)性和阻隔性要求,以保障藥品全生命周期的安全性外,如增加各類不同結(jié)構(gòu)功能的組件,實(shí)現(xiàn)個性化與定制化需求,以滿足不同藥品的特性和市場需要,則在質(zhì)量控制中應(yīng)關(guān)注功能考察,以滿足藥品質(zhì)量要求和附加功能的使用。如防止兒童開啟、方便老人開啟、防篡改組件等,可設(shè)置相應(yīng)的檢測方法,以確保功能達(dá)到預(yù)期效果。
4.2.5 熾灼殘?jiān)?/span>
產(chǎn)品的熾灼殘?jiān)c其配方密切相關(guān),可綜合體現(xiàn)無機(jī)添加劑或雜質(zhì)的實(shí)際含量,是反映配方情況的重要指標(biāo)。熾灼殘?jiān)木唧w指標(biāo)可根據(jù)產(chǎn)品規(guī)格、配方以及藥品質(zhì)量需求設(shè)立,并重點(diǎn)關(guān)注檢驗(yàn)結(jié)果的一致性。
4.2.6 生物安全性控制及微生物限度
生物安全性相關(guān)的具體質(zhì)量控制項(xiàng)目的設(shè)立,可參考塑料類藥包材生物安全性評價(jià)結(jié)果[11]。微生物限度項(xiàng)目在本部分指導(dǎo)原則中不統(tǒng)一制定限度要求。作為與藥品質(zhì)量密切相關(guān)的項(xiàng)目,應(yīng)結(jié)合藥品實(shí)際質(zhì)量控制需求確定,從而進(jìn)一步貫徹以藥品質(zhì)量為核心的管理理念。
4.2.7 殘留單體
聚酯材料經(jīng)乙二醇與對苯二甲酸縮合形成,在與藥物長期接觸過程中,可能有乙二醇和總對苯二甲酰類物質(zhì)遷出,對藥物的安全性產(chǎn)生影響。其腎臟與肝臟毒性在長期接觸的情況下可能造成人體損傷。USP661.2中對乙二醇和總對苯二甲酰限度進(jìn)行了規(guī)定,依法制備的供試液中含量均不得超過百萬分之一。基于安全性角度考慮,針對聚酯材料的藥用塑料瓶及瓶蓋,新增了乙二醇和總對苯二甲酰殘留單體檢查項(xiàng)。2025年版《中國藥典》還配套制定了相應(yīng)的通用檢測方法(通則4213和通則4215)。
聚酯材料在生產(chǎn)加工過程中可能產(chǎn)生乙醛,乙醛對皮膚黏膜、眼球和上呼吸道均有刺激作用,其代謝過程可能引起肝臟損傷,因此,需對乙醛殘留量進(jìn)行檢測。2025年版《中國藥典》擬收載藥包材乙醛通用檢測方法(通則4208),兼顧操作性的同時也提高了檢測的準(zhǔn)確度。
4.2.8 脫色實(shí)驗(yàn)
口服液體瓶中常通過添加著色劑改善力學(xué)性能及光學(xué)性能。而在與藥液長期接觸的過程中,著色劑存在遷移風(fēng)險(xiǎn)。2025年版《中國藥典》擬收載脫色實(shí)驗(yàn)通用檢測方法(通則4205),補(bǔ)充完善了供試液制備,對于形狀規(guī)則組件,可按表面積進(jìn)行浸提;對于形狀不規(guī)則的組件(如瓶蓋),可按質(zhì)量進(jìn)行浸提。通過對方法標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步完善以適應(yīng)不同的檢測情景,滿足著色包材的質(zhì)量控制需求。
5 討論
藥品監(jiān)管體系的完善離不開科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)支撐,2025年版《中國藥典》藥包材標(biāo)準(zhǔn)的制修訂與現(xiàn)行藥品監(jiān)管制度緊密相連,為監(jiān)管部門和行業(yè)提供了重要技術(shù)依據(jù)。口服液體藥用包裝系統(tǒng)及組件相關(guān)指導(dǎo)原則的制訂,一方面提升了藥品監(jiān)管能力,保障了藥品質(zhì)量安全,另一方面鼓勵創(chuàng)新,兼顧產(chǎn)品發(fā)展空間,適應(yīng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求,推動行業(yè)向規(guī)范化、科學(xué)化方向發(fā)展[12]。
2025年版《中國藥典》藥品包裝用塑料材料和容器指導(dǎo)原則中口服液體塑料瓶及組件的質(zhì)量控制思路,體現(xiàn)了藥品質(zhì)量管理要求的重要轉(zhuǎn)變,強(qiáng)調(diào)了全過程管理和風(fēng)險(xiǎn)管理理念,從藥包材角度保障了藥品安全性。質(zhì)量控制中基于材質(zhì)特點(diǎn),新增乙二醇、總對苯二甲酰的殘留量控制,配套制定相應(yīng)檢測方法;根據(jù)藥品實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)情況設(shè)置關(guān)鍵質(zhì)量屬性,對影響藥品實(shí)際使用及儲藏安全性的功能性要求提出檢測項(xiàng)目及指標(biāo)設(shè)置要點(diǎn)。質(zhì)量控制過程中引入ICH Q3D元素雜質(zhì)理念,有助于推進(jìn)與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌,提升國內(nèi)產(chǎn)品國際競爭力。
上述標(biāo)準(zhǔn)解讀內(nèi)容,各通則具體內(nèi)容以官方最終頒布的藥典版本為準(zhǔn)。
參考文獻(xiàn)
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[7] 陸維怡, 呂楊格格. 中國藥典中口服藥用塑料瓶及組件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的建議[J]. 上海醫(yī)藥, 2022, 43(13):67-69,73.
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[10] 中國食品藥品檢定研究院. 國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)[S]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2015:1-7.
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[12] 徐昕怡, 許華玉, 陳蕾, 等. 貫徹落實(shí)新發(fā)展理念編制好新時代新階段《中國藥典》[J]. 中國藥品標(biāo)準(zhǔn), 2021, 22(5):397-402.
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