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近日，ASTM發(fā)布E3219-25《基于健康的暴露限值（HBEL）推導(dǎo)指南》，這是全球制藥行業(yè)交叉污染控制領(lǐng)域具有里程碑意義的標(biāo)準(zhǔn)文件。與其他法規(guī)/指南相比，該指南提供了可操作的、全流程的技術(shù)規(guī)范。指南適用于活性藥物成分（含生物制品）、中間體、清潔劑、輔料、試劑及其他生產(chǎn)用化學(xué)品的HEBL推導(dǎo)，也可作為設(shè)定職業(yè)暴露限值的基礎(chǔ)，并可用于獸藥生產(chǎn)。

 

指南指出，HBEL是確定清潔驗(yàn)證活性物質(zhì)殘留安全水平的核心毒理學(xué)閾值。過去，行業(yè)內(nèi)對(duì)HBEL的推導(dǎo)（常稱為PDE或ADE）缺乏統(tǒng)一方法，導(dǎo)致計(jì)算方式和結(jié)果存在差異，可能影響患者安全或造成不必要的生產(chǎn)限制。本指南的主要目標(biāo)是提供一套科學(xué)、透明、一致的HBEL推導(dǎo)框架，并盡可能協(xié)調(diào)全球的不同實(shí)踐。

 

NOAEL方法存在局限性

 

文件指出，NOAEL方法存在局限性，包括：

(1) NOAEL的識(shí)別代表受試對(duì)象出現(xiàn)了真正的0%反應(yīng)；

(2) NOAEL的數(shù)值受給藥劑量限制（即由于樣本量考量，研究可能沒有足夠的檢驗(yàn)效能檢測(cè)到不良效應(yīng)“信號(hào)”）；

(3) NOAEL高度依賴樣本量；

(4) NOAEL并非總能獲取；

(5) 該方法不“考量”劑量-反應(yīng)曲線或數(shù)據(jù)變異性，因此會(huì)造成數(shù)據(jù)浪費(fèi)。

 

指南指出，在可行的情況下，基準(zhǔn)劑量（BMD）方法優(yōu)于傳統(tǒng)的NOAEL/LOAEL方法，因?yàn)樗軓浹a(bǔ)這些局限性。

 

推導(dǎo)HBEL的16種方法

 

指南給出了用于推導(dǎo)HBEL的16種方法，并給出了他們的適用條件和優(yōu)缺點(diǎn)，以及應(yīng)用優(yōu)先級(jí)，如下：

 

一、基于傳統(tǒng)毒性觀察水平的PoD（最常用）

 

這是最經(jīng)典的PoD確定方法，直接從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中獲?。?/span>

 

1. NOAEL（未觀察到不良效應(yīng)水平）方法

 

定義：最高暴露水平，在此劑量下暴露組與對(duì)照組之間不良效應(yīng)的頻率或嚴(yán)重程度無生物學(xué)顯著性增加

優(yōu)先級(jí)：首選方法

適用條件：毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)完整，已明確NOAEL

優(yōu)勢(shì)：監(jiān)管接受度高，計(jì)算簡單

局限性：依賴劑量選擇，可能低估風(fēng)險(xiǎn)

 

2. NOEL（未觀察到效應(yīng)水平）方法

 

定義：任何效應(yīng)（無論是否不良）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)或生物學(xué)顯著性增加的暴露水平

使用場(chǎng)景：當(dāng)無法區(qū)分效應(yīng)是否不良時(shí)使用

允許NOEL作為PoD，但需明確論證為何使用NOEL而非NOAEL

 

3. LOAEL（最低觀察到不良效應(yīng)水平）方法

 

定義：最低劑量下出現(xiàn)不良效應(yīng)頻率或嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性變化

使用條件：當(dāng)NOAEL不可獲得時(shí)使用

必須配合：需應(yīng)用F5因子（LOAEL-to-NOAEL外推因子）進(jìn)行校正

F5取值：通常為3-10倍，取決于劑量-反應(yīng)曲線陡峭程度

標(biāo)準(zhǔn)原文："當(dāng)NOAEL或NOEL不可用時(shí)，LOAEL或LOEL可用作PoD"（第5.6.1條）

 

4. LOEL（最低觀察到效應(yīng)水平）方法

 

定義：觀察到任何效應(yīng)的最低劑量

使用頻率：較少使用，僅在數(shù)據(jù)極度有限時(shí)考慮

 

二、基于劑量-反應(yīng)模型的現(xiàn)代PoD（推薦優(yōu)先）

 

當(dāng)劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)質(zhì)量較高時(shí)，ASTM標(biāo)準(zhǔn)推薦使用更科學(xué)的BMD方法：

 

5. BMD（基準(zhǔn)劑量）/BMDL（基準(zhǔn)劑量下限）

 

定義：使不良效應(yīng)反應(yīng)率相較于背景產(chǎn)生預(yù)設(shè)變化的數(shù)學(xué)推導(dǎo)劑量（BMD）的單側(cè)95%置信區(qū)間下限

優(yōu)先級(jí)：優(yōu)于NOAEL

優(yōu)勢(shì)：利用全部劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)，不依賴劑量間距，考慮數(shù)據(jù)變異

標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)：BMDL被認(rèn)為等效于NOAEL

 

三、基于臨床數(shù)據(jù)的PoD（人類數(shù)據(jù)優(yōu)先）

 

ASTM標(biāo)準(zhǔn)明確，人類數(shù)據(jù)應(yīng)優(yōu)先于動(dòng)物數(shù)據(jù)：

 

6. 臨床有效劑量

 

最低藥理活性劑量：在患者中觀察到藥理效應(yīng)的最低劑量

治療劑量范圍：最小日劑量至最大日劑量

使用原則：需確認(rèn)該劑量下無不良效應(yīng)或效應(yīng)可接受

 

7. MABEL（最低預(yù)期生物學(xué)效應(yīng)水平）

 

定義：基于PK-PD模型預(yù)測(cè)的生物學(xué)效應(yīng)起始劑量

適用場(chǎng)景：新型生物制劑、細(xì)胞治療產(chǎn)品

計(jì)算方式：體外活性數(shù)據(jù)→體內(nèi)暴露模擬→效應(yīng)閾值

 

8. FIH劑量（首次人體劑量）

 

應(yīng)用場(chǎng)景：早期研發(fā)化合物，臨床前數(shù)據(jù)有限

使用條件：在收集臨床數(shù)據(jù)期間作為臨時(shí)PoD

標(biāo)準(zhǔn)說明：FDA指南推薦MABEL方法支持FIH劑量選擇

 

四、基于特殊給藥方案的PoD調(diào)整

 

標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)非每日給藥方案提供調(diào)整方法：

 

9. 給藥間隔折算

 

公式：PoD_每日 = PoD_給藥 / 給藥間隔天數(shù)

示例：每周給藥50mg → PoD=50/7=7.14mg/天

必須考慮：PK-AF蓄積因子

 

10. 間歇給藥方案

 

適用：腫瘤藥物（每周/每月給藥）

方法：使用PK-AF因子反映潛在慢性暴露

公式：PK-AF = 給藥間隔（天）

示例：每月給藥1次 → PK-AF≈30

 

11. 一次性給藥產(chǎn)品

 

疫苗/手術(shù)用藥：單次暴露

處理原則：評(píng)估持續(xù)暴露場(chǎng)景，或采用保守假設(shè)

替代方案：TTC法

 

五、基于人體等效劑量（HED）的轉(zhuǎn)換PoD

 

標(biāo)準(zhǔn)第5.9.1條提供動(dòng)物-人類劑量轉(zhuǎn)換方法：

 

12. 異速生長標(biāo)度法

 

公式：HED = 動(dòng)物劑量 × (動(dòng)物體重/人體重)^0.33

標(biāo)準(zhǔn)因子：

小鼠→人：F1=12

大鼠→人：F1=5

犬→人：F1=2

猴→人：F1=3

 

13. 直接暴露比較法

 

方法：直接比較動(dòng)物與人類的AUC或Cmax

優(yōu)勢(shì)：消除PK差異的不確定性

公式：PoD_人類 = PoD_動(dòng)物 × (AUC_動(dòng)物 / AUC_人類)

 

六、替代方法（數(shù)據(jù)極度有限時(shí)使用）

 

標(biāo)準(zhǔn)第7節(jié)明確，當(dāng)數(shù)據(jù)不足以計(jì)算化合物特異性PoD時(shí)：

 

14. TTC（毒理學(xué)關(guān)注閾值）

 

適用條件：數(shù)據(jù)極度有限，且不屬于"關(guān)注隊(duì)列"

分層TTC：

致突變致癌物：1.5 μg/天（終身）

高效非誘變物：10 μg/天

普通化合物：100 μg/天

階段性TTC：根據(jù)暴露時(shí)長調(diào)整（ICH M7原則）

 

15. Read-across（交叉參照）

 

方法：基于結(jié)構(gòu)或機(jī)制相似性，參考類似化合物的PoD

要求：需提供結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SAR）論證

 

16. 計(jì)算機(jī)模擬（In Silico）

 

QSAR模型：預(yù)測(cè)毒性終點(diǎn)

PBPK模型：預(yù)測(cè)人體組織濃度

監(jiān)管現(xiàn)狀：目前僅用于優(yōu)先級(jí)排序，不能替代實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

 

HBEL推導(dǎo)流程

 

指南明確了推導(dǎo)HBEL的結(jié)構(gòu)化科學(xué)流程，共五個(gè)關(guān)鍵步驟：

 

步驟一：危害識(shí)別與特征描述

 

任務(wù)：系統(tǒng)收集并評(píng)估所有可用的化合物特異性非臨床與臨床數(shù)據(jù)。

關(guān)鍵：評(píng)估數(shù)據(jù)的可靠性、相關(guān)性、充分性。推薦使用Klimisch評(píng)分等工具對(duì)研究質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)，優(yōu)先采用高質(zhì)量數(shù)據(jù)。

 

步驟二：關(guān)鍵效應(yīng)識(shí)別

 

定義：關(guān)鍵效應(yīng)是指與目標(biāo)人群相關(guān)、隨著劑量增加最先出現(xiàn)的不良效應(yīng)或其已知前兆。

重要說明：在HBEL設(shè)定語境下，具有生物學(xué)意義的預(yù)期藥理學(xué)效應(yīng)（如強(qiáng)效降壓）若對(duì)非目標(biāo)患者造成影響，也被視為需要防范的“關(guān)鍵效應(yīng)”。

 

步驟三：確定起始點(diǎn)

 

按以下優(yōu)先級(jí)選擇PoD：

 

 

 

步驟四：應(yīng)用調(diào)整因子

 

目的：將PoD外推并調(diào)整為可保護(hù)全體人群（包括敏感亞群）終生每日暴露的安全劑量。

 

因子構(gòu)成：調(diào)整因子用于解釋種間差異、個(gè)體間變異、暴露時(shí)長差異、數(shù)據(jù)庫不確定性等。

 

核心理念：鼓勵(lì)使用化合物特異性調(diào)整因子（CSAF）。當(dāng)可獲得化合物在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)具體數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)以其替代默認(rèn)的通用因子，使限值設(shè)定更精準(zhǔn)。

 

步驟五：HBEL計(jì)算與文件記錄

 

計(jì)算公式：

 

HBEL = (PoD × BW × α) / (PK-AF × F1 × F2 × F3 × F4 × F5)

 

其中，BW為標(biāo)準(zhǔn)人體重（默認(rèn)50kg），α為生物利用度校正因子，PK-AF為蓄積因子，F(xiàn)1-F5為各類調(diào)整因子。

 

強(qiáng)制要求：推導(dǎo)過程必須由有資質(zhì)的專家完成，并形成結(jié)構(gòu)化的HBEL專題報(bào)告，完整記錄所有數(shù)據(jù)、決策依據(jù)和計(jì)算過程。

 

針對(duì)數(shù)據(jù)缺失情況的處理策略

 

對(duì)于數(shù)據(jù)有限的物質(zhì)（如上市多年的品種、中間體、清潔劑成分），指南提供了實(shí)用工具：

 

毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）：基于結(jié)構(gòu)類別的通用保守閾值。例如：

• 致突變性致癌物：1.5 μg/天

• 高活性/毒性物質(zhì)：10 μg/天

• 低關(guān)注化合物：100 μg/天

 

交叉參照：利用結(jié)構(gòu)或機(jī)制相似化合物的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

 

專家判斷：明確記錄數(shù)據(jù)缺口，基于科學(xué)原理做出合理且保守的假設(shè)。

 

清潔劑與輔料：明確反對(duì)過去基于“LD50分?jǐn)?shù)”的粗放限值設(shè)定法，因其常導(dǎo)致不切實(shí)際的嚴(yán)苛標(biāo)準(zhǔn)。推薦使用HBEL或TTC方法。

 

高效化合物：對(duì)于抗體偶聯(lián)藥物等，需分別考慮載體與毒性“彈頭”的貢獻(xiàn)。

 

特殊給藥途徑：除默認(rèn)的口服和靜脈途徑HBEL外，指南提供了針對(duì)皮膚、眼部、吸入等局部給藥途徑的HBEL推導(dǎo)考量要點(diǎn)。

 

后續(xù)產(chǎn)品HBEL：當(dāng)已知下一產(chǎn)品的具體信息（如給藥途徑、患者群體）時(shí)，可在通用HBEL基礎(chǔ)上進(jìn)行特定調(diào)整，得出更貼近實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)的限值。