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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-12-17 22:00
近日，F(xiàn)DA發(fā)布了《2025財(cái)年檢查缺陷報(bào)告》，其中匯總了FDA 2025 財(cái)年（2024 年 10 月 1 日 - 2025 年 9 月 30 日）FDA 483 數(shù)據(jù)，根據(jù)該報(bào)告，2025財(cái)年FDA共發(fā)出4862份483缺陷表，涉及4912項(xiàng)產(chǎn)品領(lǐng)域的引用。各類(lèi)產(chǎn)品中被引用頻率最高的為食品類(lèi)（2719次），其次為醫(yī)療器械（791次）和藥品（713次）。
其中，在藥品領(lǐng)域，質(zhì)量體系缺陷、偏差調(diào)查不徹底、缺乏書(shū)面生產(chǎn)程序、實(shí)驗(yàn)室控制缺陷、設(shè)備清潔維護(hù)不足、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)控制不足依次為前六大高頻缺陷，具體如下：
一
質(zhì)量體系缺陷
缺陷描述：
The responsibilities and procedures applicable to the quality control unit are not [in writing] [fully followed].
質(zhì)量部門(mén)的職責(zé)和程序未被[書(shū)面][完全遵循]。
違反條款：21 CFR 211.22(d)
出現(xiàn)頻次：243次
缺陷案例：
例如，F(xiàn)DA對(duì)Healwell Homeo Private Limited的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司的質(zhì)量體系存在嚴(yán)重缺陷，其質(zhì)量部門(mén)未能對(duì)生產(chǎn)實(shí)施有效監(jiān)督，尤其未能建立并維護(hù)關(guān)鍵的書(shū)面操作規(guī)程，涉及投訴處理、偏差調(diào)查、設(shè)備清潔維護(hù)、員工培訓(xùn)及標(biāo)簽操作等。
例如，F(xiàn)DA對(duì)Shiva的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)完整性和質(zhì)量控制體系失效問(wèn)題。其質(zhì)量部門(mén)未制定也未遵守必要的書(shū)面程序，更未能確保分析數(shù)據(jù)的可靠性，具體表現(xiàn)為在廢物區(qū)發(fā)現(xiàn)大量被撕毀的原始實(shí)驗(yàn)記錄（如稱(chēng)重、pH值打印件），且這些丟棄的數(shù)據(jù)與正式記錄不符；同時(shí)，審計(jì)追蹤顯示實(shí)驗(yàn)室人員在數(shù)年內(nèi)數(shù)百次未經(jīng)授權(quán)篡改或刪除色譜數(shù)據(jù)。FDA要求其提交全面的整改計(jì)劃，包括對(duì)質(zhì)量部門(mén)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估與授權(quán)、徹底改革文件管理體系，并對(duì)整個(gè)實(shí)驗(yàn)室操作進(jìn)行系統(tǒng)性補(bǔ)救。
例如，F(xiàn)DA對(duì)Oasis的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司內(nèi)部質(zhì)量活動(dòng)失控，自2018年起長(zhǎng)期未執(zhí)行關(guān)鍵的產(chǎn)品年度回顧，且連續(xù)兩年未對(duì)留樣進(jìn)行年度檢查，完全未能履行其監(jiān)督眼科藥品生產(chǎn)的核心職能；該公司對(duì)外部合同制造商的關(guān)鍵活動(dòng)也缺乏有效監(jiān)督。FDA認(rèn)為其質(zhì)量部門(mén)未能對(duì)內(nèi)部及外部藥品生產(chǎn)質(zhì)量行使任何有意義的監(jiān)督權(quán)，是根本性的質(zhì)量體系失守。
例如，F(xiàn)DA對(duì)Seaway Pharma的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司未能執(zhí)行關(guān)鍵的《批記錄審核與放行規(guī)程》。在2024年4月至2025年5月期間，該公司在尚未完成全部檢測(cè)結(jié)果審核以確保產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況下，便放行了多批產(chǎn)品，F(xiàn)DA批評(píng)其質(zhì)量監(jiān)督形同虛設(shè)。
二
偏差調(diào)查不徹底
缺陷描述：
There is a failure to thoroughly review [any unexplained discrepancy] [the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications] whether or not the batch has been already distributed.
未能徹底審查[任何無(wú)法解釋的差異][批次或其任何組件未符合其任何標(biāo)準(zhǔn)]。
違反條款：21 CFR 211.192
出現(xiàn)頻次：164次
缺陷案例：
例如，F(xiàn)DA對(duì)合同檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室Rhyz的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司未能對(duì)多次藥品微生物檢測(cè)超標(biāo)結(jié)果進(jìn)行徹底調(diào)查，在至少五次調(diào)查中，其根本原因分析草率地歸結(jié)為“未知實(shí)驗(yàn)室誤差”或“來(lái)源不明的污染”，并僅以“調(diào)查潛在污染”和“再培訓(xùn)”作為糾正措施，卻未提供充分的科學(xué)依據(jù)、未在復(fù)測(cè)前充分排查污染源、也未評(píng)估所采取措施的有效性。FDA認(rèn)為公司承認(rèn)程序漏洞的回復(fù)仍不充分，因其未系統(tǒng)審查可能導(dǎo)致微生物污染的實(shí)操環(huán)節(jié)并采取預(yù)防復(fù)發(fā)的根本性糾正措施。
例如，F(xiàn)DA對(duì)Liebel-Flarsheim的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司未能履行調(diào)查職責(zé)：自2022年起，對(duì)至少40次滅菌前的生物負(fù)荷超標(biāo)（包括“無(wú)法計(jì)數(shù)”及革蘭氏陰性菌污染）僅作出“原因不明”等草率結(jié)論，例如，調(diào)查稱(chēng) “根本原因未確定”，或在沒(méi)有充分證據(jù)的情況下將 “人員” 或 “環(huán)境” 列為潛在來(lái)源。調(diào)查還提及將根本原因研究作為正在進(jìn)行的 CAPA 的一部分，完成日期延至 2026 年；同時(shí)，在多批已放行產(chǎn)品中，其質(zhì)量部門(mén)在未充分調(diào)查污染源的情況下，屢次將內(nèi)毒素超標(biāo)結(jié)果無(wú)效化。公司錯(cuò)誤地完全依賴(lài)終端滅菌工藝作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)，并過(guò)度以復(fù)檢合格來(lái)掩蓋根本性問(wèn)題，忽視了環(huán)境控制與徹底調(diào)查的重要性。FDA要求對(duì)公司調(diào)查系統(tǒng)進(jìn)行全面獨(dú)立評(píng)估與整改。
例如，F(xiàn)DA對(duì)Amneal的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司存在嚴(yán)重且蓄意的質(zhì)量違規(guī)行為：其生產(chǎn)的用于硬膜外注射的鹽酸羅哌卡因注射液多次被發(fā)現(xiàn)由聚丙烯袋引入白色纖維污染，公司早于2022年即知曉該問(wèn)題卻始終未有效解決，反而為繼續(xù)使用劣質(zhì)包材，竟主動(dòng)將可見(jiàn)顆粒物的缺陷接受標(biāo)準(zhǔn)大幅放寬，企圖通過(guò)降低質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)掩蓋持續(xù)的質(zhì)量失敗。其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估嚴(yán)重低估了硬膜外注射劑中顆粒物可能導(dǎo)致神經(jīng)永久損傷的極端風(fēng)險(xiǎn)。FDA檢查后公司才啟動(dòng)召回，但其整改計(jì)劃中擬議的新缺陷限值仍被認(rèn)定為不可接受，這暴露了公司質(zhì)量文化的根本性缺陷。
例如，F(xiàn)DA對(duì)Oasis的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司對(duì)無(wú)菌眼用滴眼液的無(wú)菌及生物負(fù)荷測(cè)試失敗結(jié)果開(kāi)展了極不充分的調(diào)查，在未解決外部實(shí)驗(yàn)室的結(jié)論矛盾、也未查明污染根源的情況下，其質(zhì)量部門(mén)竟將無(wú)菌測(cè)試失敗的批次判定為“按現(xiàn)狀使用”并計(jì)劃銷(xiāo)往美國(guó)市場(chǎng)，顯示出其質(zhì)量體系在保障無(wú)菌產(chǎn)品安全方面的根本性失效。
例如，F(xiàn)DA對(duì)Glenmark的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司質(zhì)量部門(mén)未能對(duì)兩種緩釋膠囊（氯化鉀ER膠囊及另一種(b)(4)膠囊）在穩(wěn)定性試驗(yàn)中反復(fù)出現(xiàn)的溶出度失敗進(jìn)行徹底且科學(xué)的根本原因分析。調(diào)查將問(wèn)題草率歸因于原料藥粒度或單一工藝參數(shù)變化，卻未充分評(píng)估歷史上所有可能影響溶出度的重大工藝變更，也未提供足夠的科學(xué)證據(jù)（如電鏡分析）來(lái)支持其結(jié)論。該公司還在未通過(guò)充分確認(rèn)糾正措施有效性的情況下，就修訂了主批記錄并繼續(xù)生產(chǎn)分銷(xiāo)了更多批次，暴露出其質(zhì)量體系無(wú)法確保工藝受控的根本缺陷。
三
缺乏書(shū)面生產(chǎn)程序
缺陷描述：
Your firm failed to establish [adequate] written procedures for production and process controls designed to assure that the drug products have the identity, strength, purity, and quality that they are purported or represented to possess.
未能建立[充分]的書(shū)面生產(chǎn)和工藝控制程序，以確保藥品具有其聲稱(chēng)或代表所代表的鑒定、劑量、純度和質(zhì)量。
違反條款：（21 CFR 211.100(a)）
出現(xiàn)頻次：162次
缺陷案例：
例如，F(xiàn)DA在對(duì)Daewoo公司的檢查中發(fā)現(xiàn)無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的質(zhì)量控制系統(tǒng)存在嚴(yán)重缺陷，其生產(chǎn)和過(guò)程控制的核心書(shū)面程序既不充分也未被有效執(zhí)行。尤其突出的是，公司的灌裝后目視檢查體系完全失效：既未設(shè)定明確的單個(gè)缺陷限度，也未進(jìn)行AQL抽樣來(lái)保證質(zhì)量；檢查人員的確認(rèn)流于形式，僅要求識(shí)別有缺陷的瓶子而不要求準(zhǔn)確判斷缺陷類(lèi)型，且缺乏系統(tǒng)的培訓(xùn)程序。
例如，F(xiàn)DA在對(duì)浙江華海制藥有限公司的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司生產(chǎn)工藝控制體系存在嚴(yán)重缺陷。其片劑所設(shè)定的壓片壓力拒收標(biāo)準(zhǔn)僅基于“先前生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)”，而缺乏科學(xué)驗(yàn)證數(shù)據(jù)來(lái)確保該標(biāo)準(zhǔn)能持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品，這一點(diǎn)已由一起因主壓過(guò)高導(dǎo)致的溶出度不合格投訴所證實(shí)。FDA強(qiáng)調(diào)，成功的工藝驗(yàn)證是商業(yè)分銷(xiāo)的先決條件，必須在產(chǎn)品生命周期內(nèi)通過(guò)充分的確認(rèn)研究和持續(xù)的工藝監(jiān)控來(lái)確保工藝處于受控狀態(tài)。
例如，F(xiàn)DA在World Perfumes的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司存在嚴(yán)重生產(chǎn)質(zhì)量體系缺陷：首先，該公司使用的設(shè)備設(shè)計(jì)、尺寸及布局不合理，無(wú)法滿(mǎn)足其預(yù)定用途和清潔維護(hù)要求，且缺乏充分的書(shū)面生產(chǎn)和工藝控制程序以確保藥品質(zhì)量。最突出的問(wèn)題在于其水系統(tǒng)設(shè)計(jì)存在根本缺陷——系統(tǒng)存在盲管導(dǎo)致死水易滋生生物膜，且因管道設(shè)計(jì)問(wèn)題無(wú)法充分消毒。公司未對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行充分監(jiān)控和取樣檢測(cè)，尤其未針對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌復(fù)合體等有害微生物開(kāi)展檢測(cè)，亦未評(píng)估生產(chǎn)用水對(duì)藥品質(zhì)量的影響。此外，公司采用的替代微生物檢測(cè)方法未經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證，缺乏適用性研究數(shù)據(jù)。公司提出的整改措施僅涉及增加取樣口和趨勢(shì)分析，未能從根本上證明水系統(tǒng)具備持續(xù)生產(chǎn)合規(guī)用水的能力，亦未承諾完成完整的檢測(cè)方法驗(yàn)證，反映出其質(zhì)量控制系統(tǒng)存在系統(tǒng)性失效。
四
實(shí)驗(yàn)室控制缺陷
缺陷描述：
Laboratory controls do not include the establishment of scientifically sound and appropriate [specifications] [standards] [sampling plans] [test procedures] designed to assure that [components] [drug product containers] [closures] [in-process materials] [labeling] [drug products] conform to appropriate standards of identity, strength, quality and purity.
實(shí)驗(yàn)室控制未能包括建立科學(xué)可靠且適當(dāng)?shù)腫規(guī)范][標(biāo)準(zhǔn)][采樣計(jì)劃][檢測(cè)程序]，旨在確保[成分][藥品容器][封閉][在過(guò)程材料][標(biāo)簽][藥品]符合適當(dāng)?shù)纳矸?、?qiáng)度、質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)。
違反條款：21 CFR 211.160(b)
出現(xiàn)頻次：121次
缺陷案例：
例如，F(xiàn)DA在對(duì)廣西玉林制藥的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)存在根本缺陷：公司未能建立科學(xué)合理且適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室控制程序，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、抽樣計(jì)劃和檢測(cè)方法，以確保物料與藥品符合鑒別、含量、質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)。具體而言，公司雖采用《中國(guó)藥典》的檢測(cè)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但未能證明這些方法是科學(xué)合理的，也未能證明其等同于或優(yōu)于USP方法。
例如，F(xiàn)DA在對(duì)Amneal Pharmaceuticals的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司未能建立科學(xué)合理的實(shí)驗(yàn)室控制體系，其具體問(wèn)題包括細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試操作不規(guī)范（如移液操作不當(dāng)、凝膠判讀過(guò)程缺失關(guān)鍵步驟、驗(yàn)證流于形式）及結(jié)果記錄不合規(guī)。盡管公司已采取修訂程序、加強(qiáng)培訓(xùn)、復(fù)檢樣品和提升自動(dòng)化等措施進(jìn)行整改，但FDA認(rèn)為其回應(yīng)范圍有限，未全面排查其他潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此要求該公司對(duì)所有實(shí)驗(yàn)室流程、方法、設(shè)備及記錄實(shí)踐進(jìn)行更深入系統(tǒng)的審查，以確保完全符合CGMP并防止問(wèn)題重現(xiàn)。
例如，F(xiàn)DA在對(duì)Glenmark Pharmaceuticals的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司存在嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室控制缺陷：該公司未能對(duì)用于原料藥和成品藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如含量、鑒別和比旋度）檢測(cè)的多種分析方法進(jìn)行必要的驗(yàn)證或確認(rèn)，因此無(wú)法確保這些方法適用于其預(yù)期用途。
五
設(shè)備清潔維護(hù)不足
缺陷描述：
Equipment and utensils are not [cleaned] [maintained] [sanitized] at appropriate intervals to prevent [malfunctions] [contamination] that would alter the safety, identity, strength, quality or purity of the drug product.
設(shè)備和器具未按適當(dāng)間隔進(jìn)行[清潔][維護(hù)][消毒]，以防止[故障][污染]，從而改變藥品的安全性、鑒定、劑量、質(zhì)量或純度。
違反條款：21 CFR 211.67(a)
出現(xiàn)頻次：95次
缺陷案例：
例如，F(xiàn)DA在對(duì)浙江華海藥業(yè)的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司未能有效清潔和維護(hù)其非專(zhuān)用生產(chǎn)設(shè)備，F(xiàn)DA檢查人員在已記錄為清潔完成的設(shè)備表面（包括管道和閥門(mén)）發(fā)現(xiàn)了含有多種活性成分的可見(jiàn)殘留物，且此問(wèn)題在既往檢查中已被指出，存在交叉污染的高風(fēng)險(xiǎn)。公司在回復(fù)中聲稱(chēng)通過(guò)留樣檢測(cè)和模擬實(shí)驗(yàn)證明風(fēng)險(xiǎn)極低，并已修訂清潔程序。然而，F(xiàn)DA判定該回復(fù)不充分，因?yàn)槠滹L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估未能科學(xué)證明產(chǎn)品未受這些臟污設(shè)備的污染，也未評(píng)估微生物污染風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)污染分布具有不均勻性，僅對(duì)少量留樣進(jìn)行回顧性檢測(cè)無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估整批產(chǎn)品的污染程度，因此認(rèn)為該公司基于有限樣本的測(cè)試結(jié)果無(wú)法消除批次污染水平存在的重大不確定性。
六
計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)控制不足
缺陷描述：
Appropriate controls are not exercised over computers or related systems to assure that changes in master production and control records or other records are instituted only by authorized personnel.
未對(duì)計(jì)算機(jī)或相關(guān)系統(tǒng)采取適當(dāng)控制措施，以確保主生產(chǎn)和控制記錄或其他記錄的變更僅由授權(quán)人員實(shí)施。
違反條款：（21 CFR 211.68(b)）
出現(xiàn)頻次：87次
缺陷案例：
例如，F(xiàn)DA在對(duì)廣西玉林制藥的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司未能對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)實(shí)施充分控制，其紫外-可見(jiàn)和紅外光譜等關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)室設(shè)備缺乏審計(jì)追蹤功能，導(dǎo)致分析人員能夠隨意修改和刪除電子原始數(shù)據(jù)，無(wú)法防止數(shù)據(jù)篡改。公司的整改承諾僅涵蓋活性成分檢測(cè)的審計(jì)追蹤審查，被FDA判定為不充分，因其未擴(kuò)展到所有成分和成品檢測(cè)相關(guān)的電子數(shù)據(jù)，也未能提供確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性與完整性的系統(tǒng)性審查程序。FDA認(rèn)為，這一根本缺陷反映出公司的質(zhì)量體系未能保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確與完整，從而無(wú)法可靠支持其所生產(chǎn)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量。
例如，F(xiàn)DA在對(duì)Aspen Pharmacare的檢查中發(fā)現(xiàn)該公司未能對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)實(shí)施適當(dāng)控制，且生產(chǎn)與質(zhì)量部門(mén)在批放行前未審查電子原始數(shù)據(jù)及審計(jì)追蹤，導(dǎo)致操作人員可以系統(tǒng)性隱瞞失敗測(cè)試結(jié)果。具體而言，調(diào)查發(fā)現(xiàn)操作人員在多次過(guò)濾器完整性測(cè)試失敗后，僅選擇性打印并報(bào)告最終合格結(jié)果，而未記錄多組失敗結(jié)果（例如在兩次生產(chǎn)活動(dòng)中分別隱藏了3次和5次失敗測(cè)試）。公司在回復(fù)中承認(rèn)缺陷并承諾進(jìn)行全面審計(jì)追蹤審查及調(diào)查，但該回復(fù)被FDA判定為不充分，因其未提供調(diào)查結(jié)果詳情、未說(shuō)明是否已實(shí)施有效的糾正預(yù)防措施，也未明確回顧性審查的范圍與時(shí)段以確保所有潛在受影響批次均被評(píng)估。這暴露出公司的質(zhì)量體系存在重大漏洞，無(wú)法確保生產(chǎn)記錄的完整性與可靠性，從而影響批次放行決策的科學(xué)基礎(chǔ)。
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