【摘要】生物制品臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)開發(fā)是持續(xù)性過程，期間發(fā)生藥學(xué)變更不可避免。藥學(xué)變更可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量屬性的改變，進(jìn)而影響到產(chǎn)品的安全性和/或有效性，需要開展變更前后樣品的可比性研究，以橋接已有的非臨床和/或臨床研究數(shù)據(jù)，這種情況下，可能需要開展必要的非臨床橋接研究。本文結(jié)合已發(fā)布的技術(shù)文件和具體案例，闡述臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)變更非臨床評(píng)價(jià)的基本思路和關(guān)注點(diǎn)，以期為該類變更的順利進(jìn)行提供參考。
【關(guān)鍵詞】臨床期間；生物制品；藥學(xué)變更；非臨床評(píng)價(jià)
創(chuàng)新藥物的藥學(xué)研究具有漸進(jìn)性、階段性和不確定性的特點(diǎn)，研發(fā)期間，隨著其研究的廣度和深度不斷推進(jìn)，藥學(xué)變更是不可避免的，而且會(huì)貫穿于整個(gè)藥物研發(fā)的生命周期。相關(guān)法律法規(guī)也鼓勵(lì)申請(qǐng)人采用新技術(shù)、新方法、新設(shè)備和新的科技成果來提高藥品的質(zhì)量，進(jìn)而提高藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性[1]。
生物制品的藥學(xué)變更可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量屬性的改變，進(jìn)而影響產(chǎn)品的安全性和/或有效性。因此，需要開展研究證明變更前后樣品具有可比性，以橋接已有的非臨床和/或臨床研究數(shù)據(jù)。因藥學(xué)變更的階段性不同，所帶來的風(fēng)險(xiǎn)不同，所需開展可比性研究在全面性、系統(tǒng)性方面的要求也存在差異。本文將結(jié)合已發(fā)布的技術(shù)文件和具體審評(píng)案例，重點(diǎn)闡述生物制品在臨床期間發(fā)生藥學(xué)變更時(shí)的非臨床評(píng)價(jià)策略，以期為該類變更的順利開展提供參考。
1、生物制品臨床試驗(yàn)期間變更
1.1 生物制品臨床試驗(yàn)期間變更的特點(diǎn)
臨床期間藥學(xué)變更，是指在獲得藥物臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可后到提交上市許可申請(qǐng)前的整個(gè)“臨床試驗(yàn)期間”發(fā)生的藥學(xué)方面的變化和/或更新，涵蓋生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性及包裝系統(tǒng)等的變更，實(shí)質(zhì)上屬于藥學(xué)研究信息不斷充實(shí)、完善和修訂的過程[2]。臨床期間的藥學(xué)變更復(fù)雜多樣，變更階段、變更事項(xiàng)、變更程度不同，所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)也不同；即使是相同的變更，不同類型或類別生物制品、不同臨床試驗(yàn)階段所帶來的風(fēng)險(xiǎn)也不同[2-3]。
臨床期間藥學(xué)變更存在階段性考量。早期臨床試驗(yàn)階段，申辦者對(duì)產(chǎn)品積累的知識(shí)和數(shù)據(jù)有限，藥物的人體安全性尚未完全確立，需要主要結(jié)合非臨床評(píng)價(jià)結(jié)果以及早期獲得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)估藥學(xué)變更可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，重點(diǎn)關(guān)注受試者安全，在未對(duì)安全性產(chǎn)生負(fù)面影響的基礎(chǔ)上，鼓勵(lì)質(zhì)量不斷提高。隨著臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，積累的知識(shí)和工藝經(jīng)驗(yàn)越來越多，對(duì)變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估會(huì)更加成熟。確證性臨床階段發(fā)生的變更除需重點(diǎn)關(guān)注受試者安全性外，還需兼顧臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性[2-3]。
總之，應(yīng)該結(jié)合品種特點(diǎn)和具體的變更內(nèi)容，遵循具體問題具體分析原則來綜合分析判斷生物制品藥學(xué)變更的風(fēng)險(xiǎn)，并開展相應(yīng)的變更可比性研究。
1.2 可比性研究
可比性研究系指針對(duì)擬進(jìn)行的藥學(xué)變更所開展的研究驗(yàn)證工作，目的是通過收集和評(píng)估相關(guān)數(shù)據(jù)，確定藥學(xué)變更是否對(duì)藥物制劑產(chǎn)生任何不良影響，確保變更后藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。證明可比并不意味著變更前后樣品在質(zhì)量屬性上是等同的，但應(yīng)高度相似且現(xiàn)有知識(shí)應(yīng)能足以預(yù)測(cè)，以確保質(zhì)量屬性上的任何差異不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性或有效性產(chǎn)生不良影響。此外，若可比性研究結(jié)果顯示產(chǎn)品質(zhì)量的提升能提示對(duì)安全性和/或有效性有明顯益處，則變更前后產(chǎn)品不可比也可以接受[4]。
可比性研究?jī)?nèi)容包括藥學(xué)可比性研究，必要的非臨床和/或臨床橋接研究。可比性研究是個(gè)遞進(jìn)的過程。若藥學(xué)可比性研究可證明變更前后樣品可比，或根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)可以確保存在的差異不會(huì)帶來負(fù)面影響的情況下，可以只開展藥學(xué)可比性研究。若藥學(xué)可比性研究不能排除變更所帶來負(fù)面影響的可能性時(shí)，需要考慮開展適當(dāng)?shù)姆桥R床甚至臨床可比性研究來提供補(bǔ)充性證據(jù)。若非臨床研究數(shù)據(jù)足以補(bǔ)充藥學(xué)研究數(shù)據(jù)，可以獲得可比性結(jié)論，或者可以確定變更不會(huì)帶來負(fù)面影響時(shí)，則不需開展進(jìn)一步臨床研究[2-5]。
可比性研究呈現(xiàn)漸進(jìn)性，一般而言，早期臨床試驗(yàn)階段，可比性研究通常不如上市后的全面，越到臨床試驗(yàn)后期的藥學(xué)變更，在可比性研究的全面性、系統(tǒng)性方面的要求越高。若變更發(fā)生在確證性臨床試驗(yàn)之后，且上市之前無計(jì)劃采用變更后樣品開展新的臨床研究，則需參考上市后藥學(xué)變更開展全面系統(tǒng)的可比性研究[2]。
1.3 注冊(cè)要求和技術(shù)指南
《藥品注冊(cè)管理辦法》第三章第二十九條明確，藥物臨床試驗(yàn)期間，發(fā)生藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，充分評(píng)估對(duì)受試者安全的影響。對(duì)于不影響受試者安全的，可以直接實(shí)施并在研發(fā)期間安全性更新報(bào)告中報(bào)告；可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。藥品審評(píng)中心(Cener for Drug Evaluation,CDE)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)自受理之日起六十日內(nèi)決定是否同意，并通過藥品審評(píng)中心網(wǎng)站通知申請(qǐng)人審批結(jié)果；逾期未通知的，視為同意[6]。
目前，國(guó)內(nèi)尚無單獨(dú)的針對(duì)生物制品藥學(xué)變更的非臨床研究和評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則，主要考慮到可比性研究是以藥學(xué)研究為基礎(chǔ)，多學(xué)科綜合評(píng)價(jià)的過程，已發(fā)布的藥學(xué)變更相關(guān)指導(dǎo)原則已經(jīng)包含了非臨床評(píng)價(jià)的要求。對(duì)于臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)變更的非臨床評(píng)價(jià)策略可主要參考國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(International Council forHarmonisation of Technical Requiremens forPharmaceuicals for Human Use,ICH)《Q5E:Comparability of Biotechnological BiologicalProducts Subject to Changes n their ManufacturingProcess》[4]、《臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[2]等。對(duì)于變更發(fā)生在確證性臨床試驗(yàn)之后，且上市之前無計(jì)劃采用變更后樣品開展新的臨床研究，需要參考生物制品上市后藥學(xué)變更原則，如《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[5]、《已上市疫苗藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[7]、《疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更質(zhì)量可比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2014年)[8]等。
2、非臨床橋接研究
非臨床橋接研究策略是以藥學(xué)可比性研究結(jié)果為基礎(chǔ)，當(dāng)藥學(xué)可比性研究數(shù)據(jù)不能排除帶來負(fù)面影響的可能性時(shí)，包括：①藥學(xué)可比性研究提示藥學(xué)變更對(duì)臨床試驗(yàn)樣品的安全性和/或有效性可能帶來負(fù)面影響(如改變免疫原性、產(chǎn)生新雜質(zhì)等);②特定的質(zhì)量屬性與安全性和/或有效性之間的關(guān)系尚沒有建立且變更前后產(chǎn)品質(zhì)量屬性存在差異；③某些可能對(duì)臨床試驗(yàn)樣品產(chǎn)生重大影響的變更，僅用藥學(xué)分析數(shù)據(jù)無法排除變更的影響，需要考慮開展非臨床橋接研究[2,4]。
非臨床橋接研究的范圍和類型應(yīng)基于藥學(xué)可比性研究結(jié)果、對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)知水平、已完成的相關(guān)非臨床和/或臨床研究數(shù)據(jù)以及產(chǎn)品用途等因素來確定，需要具體問題具體分析。可能涉及的非臨床研究項(xiàng)目包括藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics,PK)研究、藥效學(xué)(pharmacodynamics,PD)研究、PK/PD研究、針對(duì)性的安全性研究、免疫原性研究等[4-5]。
3、非臨床評(píng)價(jià)策略及案例分析
臨床期間生物制品藥學(xué)變更復(fù)雜多樣，應(yīng)科學(xué)地開展必要的非臨床橋接研究和評(píng)價(jià)。本節(jié)將通過分析具體的常見案例進(jìn)一步闡明評(píng)估非臨床橋接研究的必要性和設(shè)計(jì)非臨床橋接研究?jī)?nèi)容時(shí)的關(guān)注點(diǎn)。
案例1：藥學(xué)變更的可比性研究是一個(gè)遞進(jìn)的過程，是以藥學(xué)可比性研究數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)。
用于治療呼吸道合胞病毒感染的某單抗，在I期臨床試驗(yàn)期間，補(bǔ)充申請(qǐng)變更生產(chǎn)場(chǎng)地、工藝參數(shù)等。非臨床方面提供了抗體結(jié)合活性、體外抗病毒活性和Fc受體結(jié)合活性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示變更前后樣品未見明顯差異。藥學(xué)方面提供了生產(chǎn)用原材料、原液工藝、制劑工藝和質(zhì)量控制等全面的可比性研究數(shù)據(jù)，未提示存在產(chǎn)生負(fù)面影響的擔(dān)憂。結(jié)合藥學(xué)可比性研究的結(jié)果，非臨床方面未要求進(jìn)一步非臨床橋接研究。
案例2：應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)商積累的經(jīng)驗(yàn)、相關(guān)資料和數(shù)據(jù)確定可比性研究的內(nèi)容和范圍。
某單抗，計(jì)劃在Ⅱ期臨床試驗(yàn)前變更細(xì)胞株，這類細(xì)胞株的變更經(jīng)驗(yàn)有限，而且根據(jù)當(dāng)時(shí)可獲得的信息，這類細(xì)胞株的變更可能會(huì)影響到產(chǎn)品的糖基化特征，進(jìn)而影響產(chǎn)品的安全性和有效性。而且該產(chǎn)品處于早期臨床階段，藥學(xué)可比性研究數(shù)據(jù)有限，尚不能確定該變更是否會(huì)帶來負(fù)面影響。故在藥學(xué)方面顯示可比的前提下，研究者進(jìn)一步開展了細(xì)胞株變更前后樣品對(duì)比的非臨床橋接研究，包括體外生物學(xué)試驗(yàn)、體內(nèi)PD/PK試驗(yàn)、免疫原性試驗(yàn)以及4周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，以支持采用變更后樣品開展后續(xù)臨床試驗(yàn)。
案例3：僅用藥學(xué)分析數(shù)據(jù)無法排除變更帶來負(fù)面影響的可能時(shí)，需考慮開展非臨床和/或臨床橋接研究，并結(jié)合多專業(yè)的信息綜合評(píng)價(jià)橋接研究的內(nèi)容和范圍。
某嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigenreceptor T-cell,CAR-T),Ⅱ期臨床試驗(yàn)前補(bǔ)充申請(qǐng)優(yōu)化質(zhì)粒包裝系統(tǒng)，變更原液和制劑的生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)工藝等，為藥學(xué)設(shè)計(jì)和工藝等方面的優(yōu)化，提供的藥學(xué)可比性研究結(jié)果顯示，變更前后樣品未見明顯差異。但本品此次涉及質(zhì)粒、慢病毒載體和CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)工藝等多項(xiàng)重大變更同時(shí)發(fā)生，基于現(xiàn)有科學(xué)認(rèn)知和有限的體外質(zhì)量研究數(shù)據(jù)，難以判定變更前后樣品的可比性，采用變更后樣品進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)可能存在現(xiàn)有質(zhì)量研究檢測(cè)方法范圍外的未知風(fēng)險(xiǎn)。非臨床方面，本品CAR基因序列未變更，結(jié)合活性未受影響，開展脫靶毒性研究的意義不大；本次質(zhì)粒系統(tǒng)變化由三質(zhì)粒變更為四質(zhì)粒，理論上四質(zhì)粒優(yōu)于三質(zhì)粒，但考慮到質(zhì)粒變更可能會(huì)影響插入行為，建議臨床期間盡早開展插入突變相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，加強(qiáng)臨床長(zhǎng)期隨訪研究，并基于研究結(jié)果制定和完善相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)控制措施；對(duì)于CAR-T類產(chǎn)品引起的其它常見毒性，如細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，由于現(xiàn)有的非臨床研究模型的局限性，可能難以反映變更前后樣品的差異，且目前臨床試驗(yàn)中已有較為成熟的風(fēng)險(xiǎn)控制策略，開展非臨床橋接研究的意義有限。臨床方面，對(duì)這類產(chǎn)品的安全性風(fēng)險(xiǎn)具有一定認(rèn)知，但細(xì)胞在不同患者體內(nèi)的擴(kuò)增、引起不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度等存在差異。經(jīng)綜合分析認(rèn)為，該產(chǎn)品此次申請(qǐng)的變更在現(xiàn)有認(rèn)知范圍內(nèi)安全性風(fēng)險(xiǎn)基本可控，為進(jìn)一步支持產(chǎn)品變更前后的可比性，建議在Ⅱ期臨床試驗(yàn)前開展臨床體內(nèi)橋接研究。
案例4：可比性結(jié)果顯示藥學(xué)變更對(duì)臨床試驗(yàn)的安全性和/或有效性可能產(chǎn)生負(fù)面影響，需要開展非臨床橋接研究。
某mRNA疫苗I期臨床試驗(yàn)期間補(bǔ)充申請(qǐng)變更儲(chǔ)存條件，擬將儲(chǔ)存溫度從-90℃變更為-20℃,以便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸。藥學(xué)可比性研究結(jié)果顯示，變更后樣品的穩(wěn)定性下降，表現(xiàn)為粒度和粒度分布增大、mRNA純度下降、脂質(zhì)納米顆粒不規(guī)則，可能會(huì)影響產(chǎn)品的安全性和/或有效性。針對(duì)此變更，研究者采用臨近效期的變更后樣品，開展了非臨床橋接研究，包括免疫原性、組織分布、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)以及制劑安全性試驗(yàn)，并與變更前的樣品進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)變更后樣品的免疫原性未見明顯降低，變更前后樣品的組織分布特征類似，重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)和制劑安全性試驗(yàn)結(jié)果顯示變更前后樣品的安全性特征未見明顯差異。鑒于此，綜合評(píng)價(jià)同意本次補(bǔ)充申請(qǐng)的變更事項(xiàng)。
4、其他
4.1 輔料的變更
生物制品的輔料組成相對(duì)較簡(jiǎn)單，但某些情況下，為了改善生物制品的藥代特征，提高其安全性和/或有效性，可能會(huì)使用新輔料。若涉及新藥用輔料，應(yīng)參考《新藥用輔料非臨床安全性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》開展必要的非臨床研究。新藥用輔料非臨床安全性評(píng)價(jià)的考慮點(diǎn)與藥物相似，如藥物的擬用療程、人體安全擔(dān)憂因素等，但鑒于輔料用量相對(duì)較大，而且用藥途徑比較廣泛，所以在非臨床安全性評(píng)價(jià)的要求上可能會(huì)比藥物更加嚴(yán)格[9]。
對(duì)于已有一定研究數(shù)據(jù)的輔料，若根據(jù)現(xiàn)有的安全性數(shù)據(jù)尚不能充分評(píng)估擬定的劑量水平、暴露持續(xù)時(shí)間或者給藥方式對(duì)人體的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需考慮開展必要的非臨床安全性研究。某一含新輔料的制劑已獲批成人臨床試驗(yàn)，后續(xù)申請(qǐng)擴(kuò)展受試人群至<6歲的人群，則需要提供支持該輔料用于該受試人群的安全性信息，必要時(shí)開展幼齡動(dòng)物毒性試驗(yàn)。
輔料變更可能會(huì)涉及輔料供應(yīng)商、型號(hào)、級(jí)別、種類、用量變更等。對(duì)于普通藥用輔料，若減少輔料種類或降低輔料用量，這種變更新增安全性風(fēng)險(xiǎn)的可能性較低，一般不需要開展非臨床研究；若增加輔料種類或提高輔料用量，需考慮進(jìn)行制劑安全性試驗(yàn)(除口服制劑外)。對(duì)于特殊輔料，還需結(jié)合特殊輔料的特征、用途，考慮進(jìn)一步開展非臨床橋接研究。比如某制劑新增具有促透作用的輔料，需考慮開展PK研究。
4.2 疫苗相關(guān)變更
傳統(tǒng)預(yù)防用疫苗通常具有物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜、純化困難、難以全面表征等特點(diǎn)，且臨床受試人群有別于治療用生物制品，是用于健康人群，基于風(fēng)險(xiǎn)獲批評(píng)估，臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的要求與其他產(chǎn)品或?qū)⒂兴鶇^(qū)別，但基本理念和原則一致，研究?jī)?nèi)容基于具體問題具體分析的原則來確定。
4.2.1 制劑處方變更
為擴(kuò)大疫苗預(yù)防范圍，減少接種次數(shù)等，多聯(lián)或多價(jià)疫苗(后稱聯(lián)合疫苗)研發(fā)成為業(yè)界研發(fā)的熱點(diǎn)。對(duì)于聯(lián)合疫苗，除常規(guī)非臨床研究外，還需要評(píng)價(jià)疫苗制劑處方的合理性，包括抗原相容性、抗原配比合理性等，對(duì)于擬通過新增抗原型別擴(kuò)大預(yù)防范圍的疫苗，還需根據(jù)流調(diào)數(shù)據(jù)、已有臨床研究數(shù)據(jù)以及抗體交叉中和活性等研究數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)添加抗原種類的必要性和合理性[10]。一般應(yīng)選擇最優(yōu)制劑處方進(jìn)行臨床試驗(yàn)。但某些情況下，僅基于臨床前研究數(shù)據(jù)，研發(fā)者尚不能確定最優(yōu)制劑處方，或動(dòng)物和人體存在一定差異，結(jié)合后續(xù)獲得臨床研究數(shù)據(jù)，臨床期間需進(jìn)行制劑處方變更。這種情況下，需評(píng)價(jià)已有非臨床安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)制劑處方變更的支持性，必要時(shí)需開展重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，以支持新處方制劑開展臨床試驗(yàn)。
某一多價(jià)疫苗，Ⅰa 期臨床試驗(yàn)采用低鋁低劑量(抗原)處方和高鋁低劑量處方制劑開展臨床試驗(yàn)，臨床期間補(bǔ)充申請(qǐng)Ⅰb 期增加低鋁高劑量處方組(各型抗原劑量增加2倍，佐劑劑量與低鋁低劑量處方相同),必要時(shí)，Ⅱ期擬根據(jù)后續(xù)獲得的免疫原性試驗(yàn)數(shù)據(jù)增加中劑量(各型抗原介于低劑量和高劑量之間)。非臨床方面提供了采用不同處方制劑、市售對(duì)照品開展的免疫原性對(duì)比試驗(yàn)和采用低鋁高劑量處方制劑開展的單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)(伴隨局部刺激性觀察)、主動(dòng)全身過敏試驗(yàn)資料，結(jié)果顯示，臨床期間探索低鋁高劑量處方制劑的免疫原性具有一定合理性，低鋁高劑量處方制劑的安全性特征與已獲批制劑處方相似，未見新增安全性風(fēng)險(xiǎn)，故現(xiàn)有非臨床研究數(shù)據(jù)可支持采用低佐劑高劑量處方組開展臨床試驗(yàn)。但對(duì)于Ⅱ期擬增加的中劑量，可能會(huì)涉及制劑處方中抗原配比的變更，需結(jié)合抗原形容性等研究數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的支持性，必要時(shí)需進(jìn)一步開展非臨床安全性研究。
4.2.2 毒株變更
采用新的菌毒株可能導(dǎo)致疫苗質(zhì)量屬性產(chǎn)生顯著差異，進(jìn)而影響疫苗的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，需要考慮按照《藥品注冊(cè)管理辦法》、生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求遞交新的臨床試驗(yàn)和注冊(cè)申請(qǐng)。非臨床方面，需要開展必要的非臨床有效性和安全性研究。
但對(duì)于季節(jié)性流感疫苗，病毒變異快，需要根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)推薦的季節(jié)性流感疫苗病毒株進(jìn)行年度更新。對(duì)于傳統(tǒng)流感疫苗，若僅涉及病毒株的替換，基于對(duì)流感疫苗的認(rèn)識(shí)，原則上不需要開展非臨床研究。此外，根據(jù)流行病學(xué)，BY型毒株不再流行，WHO于2024年不再推薦BY毒株，有些研發(fā)單位面臨四價(jià)轉(zhuǎn)三價(jià)的問題。對(duì)于已有四價(jià)流感疫苗上市，根據(jù)WHO推薦毒株情況轉(zhuǎn)為三價(jià)流感疫苗的情況，經(jīng)前期調(diào)研和專家會(huì)討論認(rèn)為，目前流感疫苗臨床和非臨床免疫原性調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，2個(gè)B型抗原之間可能存在一定免疫干擾，但未見對(duì)免疫原性帶來有規(guī)律的顯著影響，開展動(dòng)物免疫原性研究的價(jià)值有限。非臨床安全性方面，在四價(jià)轉(zhuǎn)三價(jià)的過程中，若僅涉及減少抗原型別，則不必開展三價(jià)疫苗的制劑安全性(刺激性、過敏性)試驗(yàn)。若除了減少抗原型別外，還涉及其他重大藥學(xué)變更(如處方、工藝、產(chǎn)地變更等),則需要參考相關(guān)指導(dǎo)原則開展必要的非臨床研究。對(duì)于臨床期間發(fā)生的四價(jià)轉(zhuǎn)三價(jià)，可參考相同思路簡(jiǎn)化非臨床研究。
基于平臺(tái)技術(shù)研發(fā)疫苗根據(jù)病原體變異變更菌毒株時(shí)，若該平臺(tái)技術(shù)研發(fā)的疫苗已上市或已經(jīng)過臨床試驗(yàn)評(píng)估，具有一定的人體有效性和安全性信息，且僅涉及同一種病原體的靶抗原序列改變，非臨床研究通?？蛇m當(dāng)簡(jiǎn)化[11]。如新冠疫苗，若同平臺(tái)已有新型冠狀病毒疫苗至少完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)，積累了一定非臨床和臨床數(shù)據(jù)，可初步提示期有效性和安全性，在此階段變更毒株，若其藥學(xué)變更僅涉及毒株或抗原序列的替換，或除此之外，未發(fā)生對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響的重大藥學(xué)變更，則可簡(jiǎn)化非臨床研究，開展免疫原性對(duì)比試驗(yàn)和制劑安全性試驗(yàn)；但若同平臺(tái)疫苗在非臨床/臨床試驗(yàn)或臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)非預(yù)期安全性問題或存在特殊安全性擔(dān)憂，應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行必要的非臨床安全性研究。此外，隨著平臺(tái)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步積累，證實(shí)平臺(tái)技術(shù)的穩(wěn)健性，非臨床研究可進(jìn)一步減免。但若擬開發(fā)疫苗的靶抗原發(fā)生根本改變(即用于預(yù)防不同病原體的感染),僅開展非臨床免疫原性或保護(hù)力試驗(yàn)可能不足以支持其開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)基于對(duì)所預(yù)防疾病的了解及平臺(tái)技術(shù)積累的經(jīng)驗(yàn)，具體問題具體分析，開展科學(xué)合理的非臨床研究。
5、小結(jié)
臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更實(shí)質(zhì)上是一個(gè)藥學(xué)研究不斷充實(shí)、完善和修訂的過程，符合生物制品的研發(fā)規(guī)律，是不可避免的。而臨床期間的藥學(xué)變更復(fù)雜多樣，變更階段、變更事項(xiàng)、變更程度不同，所帶來的潛在的風(fēng)險(xiǎn)也不同，針對(duì)開展的可比性研究全面性、系統(tǒng)性要求也存在差異，需要具體問題具體分析。本文結(jié)合對(duì)具體審評(píng)案例研究和評(píng)價(jià)策略的分析，闡明生物制品在臨床期間發(fā)生藥學(xué)變更時(shí)的非臨床評(píng)價(jià)策略，為該類變更的順利開展提供參考。
針對(duì)臨床期間藥學(xué)變更開展的可比性研究是一個(gè)逐步遞進(jìn)的過程，以藥學(xué)可比性研究作為基礎(chǔ)，結(jié)合已有的先驗(yàn)知識(shí)評(píng)價(jià)確定藥學(xué)變更是否會(huì)對(duì)受試者帶來負(fù)面影響。當(dāng)藥學(xué)可比性研究數(shù)據(jù)不足以排除變更帶來負(fù)面影響的可能性時(shí)，需考慮進(jìn)行非臨床橋接研究，其研究范圍和類型需結(jié)合藥學(xué)可比性研究結(jié)果、對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)知水平、已完成的相關(guān)非臨床和/或臨床研究數(shù)據(jù)以及產(chǎn)品用途等因素基于具體問題具體分析的原則確定。其中，同平臺(tái)既往獲得的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)對(duì)于采用橋接思路、簡(jiǎn)化非臨床研究至關(guān)重要。
臨床期間生物制品藥學(xué)變更的復(fù)雜性對(duì)開展相關(guān)研究和評(píng)價(jià)帶來挑戰(zhàn)，還需監(jiān)管機(jī)構(gòu)與業(yè)界加強(qiáng)溝通，積累經(jīng)驗(yàn)，討論和完善相關(guān)技術(shù)指南，以推動(dòng)藥物的快速研發(fā)。
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