如何完善中間產(chǎn)品存放時限驗證？需要根據(jù)車間實際生產(chǎn)工序（生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、中間產(chǎn)品存放條件）指導(dǎo)小試開發(fā)，再根據(jù)小試開發(fā)結(jié)果指導(dǎo)中試放大生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品存放時限確認(rèn)，再根據(jù)中試放大生產(chǎn)的中間產(chǎn)品存放時限確認(rèn)的結(jié)果指導(dǎo)工藝驗證過程中的中間產(chǎn)品存放時限的驗證，從而形成科學(xué)、合理的中間產(chǎn)品存放時限。
中間產(chǎn)品存放時限的開發(fā)
①：評估生產(chǎn)工序?qū)χ虚g產(chǎn)品存放時限的風(fēng)險；
②：分析可能影響中間產(chǎn)品存放時限的工藝參數(shù)，進(jìn)行小試開發(fā)；
③：根據(jù)小試開發(fā)結(jié)果進(jìn)行中試放大生產(chǎn)確認(rèn)；
④：根據(jù)中試放大生產(chǎn)確認(rèn)的結(jié)果指導(dǎo)工藝驗證；
⑤：商業(yè)化后持續(xù)監(jiān)測產(chǎn)品工藝，形成科學(xué)合理的中間產(chǎn)品存放時限；
2、中間產(chǎn)品存放時限的風(fēng)險評估
（1）關(guān)鍵生產(chǎn)工序風(fēng)險評估
（2）生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品存放時限
（3）確定生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品存放時限
①：原料藥前處理存放時限：原料藥前處理開始至投料結(jié)束；
②：輔料前處理存放時限：輔料前處理開始至投料結(jié)束；
③：黏合劑溶液存放時限：黏合劑溶液制備開始至投料結(jié)束；
④：總混顆粒存放時限：總混結(jié)束至壓片開始；
⑤：素片存放時限：壓片結(jié)束至包衣開始；
⑥：包衣液存放時限：包衣液制備開始至包衣結(jié)束；
⑦：包衣片存放時限：包衣結(jié)束至內(nèi)包開始；
3、小試開發(fā)過程中的中間產(chǎn)品存放時限研究
（1）原輔料前處理工序的中間產(chǎn)品存放時限
注：
①：0天取原料藥前處理結(jié)束的樣品；
②：存放條件、考察時間點、考察項目隨產(chǎn)品特性、生產(chǎn)實際情況靈活調(diào)整；
注：
①：0天取輔料前處理結(jié)束的樣品；
②：存放條件、考察時間點、考察項目隨產(chǎn)品特性、生產(chǎn)實際情況靈活調(diào)整；
（2）制粒工序的中間產(chǎn)品存放時限
注：
①：黏合劑溶液制備開始以采水開始計算；
②：0h取黏合劑溶液制備結(jié)束的樣品；
③：黏合劑溶液制備開始后8h再使用或留一部分黏合劑溶液用于存放時限研究；
④：存放條件、考察時間點、考察項目隨產(chǎn)品特性、生產(chǎn)實際情況靈活調(diào)整；
（3）總混工序的中間產(chǎn)品存放時限
注：
①：存放條件、考察時間點、考察項目隨產(chǎn)品特性、生產(chǎn)實際情況靈活調(diào)整；
（4）壓片工序的中間產(chǎn)品存放時限
注：
①：存放條件、考察時間點、考察項目隨產(chǎn)品特性、生產(chǎn)實際情況靈活調(diào)整；
（5）包衣工序的中間產(chǎn)品存放時限
注：
①：包衣液制備開始以采水開始計算；
②：0h取包衣液配制結(jié)束的樣品；
③：包衣液制備開始后8h再使用或留一部分包衣液用于存放時限研究；
④：存放條件、考察時間點、考察項目隨產(chǎn)品特性、生產(chǎn)實際情況靈活調(diào)整；
注：
①：存放條件、考察時間點、考察項目隨產(chǎn)品特性、生產(chǎn)實際情況靈活調(diào)整；
4、中試放大生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品存放時限
可根據(jù)小試放大開發(fā)過程中的中間產(chǎn)品存放時限的結(jié)果調(diào)整并設(shè)計中試放大生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品存放時限，以保證中試放大生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品存放時限科學(xué)合理，中試放大生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、可控。
注：
①：存放條件、考察時間點、考察項目隨產(chǎn)品特性、生產(chǎn)實際情況靈活調(diào)整；
5、工藝驗證過程中的中間產(chǎn)品存放時限
可根據(jù)中試放大生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品存放時限的結(jié)果調(diào)整并設(shè)計工藝驗證過程中的中間產(chǎn)品存放時限，以保證工藝驗證過程中的中間產(chǎn)品存放時限科學(xué)合理，工藝驗證生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、可控，可穩(wěn)定、持續(xù)的生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。
注：
①：存放條件、考察時間點、考察項目隨產(chǎn)品特性、生產(chǎn)實際情況靈活調(diào)整；
6、商業(yè)化生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品存放時限
①：原料藥前處理存放時限：原料藥前處理開始至投料結(jié)束；
②：輔料前處理存放時限：輔料前處理開始至投料結(jié)束；
③：黏合劑溶液存放時限：黏合劑溶液制備開始至投料結(jié)束；
④：總混顆粒存放時限：總混結(jié)束至壓片結(jié)束；
⑤：素片存放時限：壓片結(jié)束至包衣結(jié)束；
⑥：包衣液存放時限：包衣液制備開始至包衣結(jié)束；
⑦：包衣片存放時限：包衣結(jié)束至內(nèi)包結(jié)束；
7、參考資料
1.《化藥口服固體制劑中間產(chǎn)品存放時限研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，2025年01月.
2.《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，2022年01月.
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