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[摘要] 本文系統(tǒng)梳理了美國 FDA 公開的 156 個化學(xué)藥品完全回應(yīng)函，總結(jié)了其在原輔料控制、產(chǎn)品開發(fā)、質(zhì)量研究與控制等方面存在的問題，從化藥藥學(xué)審評的角度對重點(diǎn)和容易忽略的問題進(jìn)行了闡述與分析。公開的完全回應(yīng)函中提出了很多頗具參考價值的審評問題和富有成效的意見建議，通過分析可以看出美國 FDA 在藥品審評方面的理念和尺度與我國高度一致，這也說明了自審評審批制度改革以來，我國監(jiān)管能力已經(jīng)達(dá)到了較高水平，為我國從制藥大國向制藥強(qiáng)國邁進(jìn)提供了堅(jiān)強(qiáng)保障。

完全回應(yīng)函( complete response letter，CRL) 是美國 FDA 發(fā)給藥品注冊申請人的書面溝通文件，該文件通常描述了審評機(jī)構(gòu)在新藥申請( new drug application，NDA) 或簡略新藥申請( abbreviated new drug application，ANDA) 審評中發(fā)現(xiàn)的所有缺陷，而這些缺陷必須在獲得批準(zhǔn)前得到解決。2008 年以前，美國 FDA 一般采用批準(zhǔn)信( approval letter) 、可批準(zhǔn)信 ( approvable letter) 和不批準(zhǔn)信( not approvable letter) 3 種類型的信函回復(fù)新藥申請人。

2008 年 7 月 10 日的聯(lián)邦公告( federal register) 正式規(guī)定( final rule) 中首次使用 CRL 代替可批準(zhǔn)信和不批準(zhǔn)信，并于 2008 年 8 月 11 日正式生效。目前美國 FDA 在每一輪審評周期結(jié)束時都會通過CRL告知申請人存在哪些缺陷以及解決這些缺陷的建議，來幫助推進(jìn)產(chǎn)品注冊進(jìn)程。 

2025年9月，美國FDA再次宣布將實(shí)時公開 CRL 以加速監(jiān)管透明化。這將助力藥物研發(fā)者規(guī)避常見問題，為患者及醫(yī)生提供更深入的 理解，為公共健康帶來重要獲益。筆者系統(tǒng)梳理了美國FDA在2025年7月10日公開的156個化學(xué)藥品 CRL，涉及的問題主要包括原輔料控制、產(chǎn)品開發(fā)、質(zhì)量研究與控制等。本文從化藥藥學(xué)審評的角度對重點(diǎn)和容易忽略的問題進(jìn)行闡述與分析，以 期為行業(yè)提供基本借鑒與思考。

1. 原輔料控制 

原輔料的關(guān)鍵物料屬性對產(chǎn)品制備工藝、質(zhì)量屬性可能會有較大影響，原輔料控制是保障藥品質(zhì)量的前提與基礎(chǔ)。Avaelyr( 阿昔洛韋眼膏) 的 CRL 中提到凡士林作為異質(zhì)混合物可以影響產(chǎn)品性質(zhì)和制劑的性能，與這種異質(zhì)性相關(guān)的關(guān)鍵物料屬性可能包括熔點(diǎn)、黏度曲線、比重等。美國藥典( United States Pharmacopoeia，USP) 收載白凡士林的標(biāo)準(zhǔn)僅為納入某個等級的最低標(biāo)準(zhǔn)，不足以支持制劑產(chǎn)品質(zhì)量和性能的科學(xué)橋接，需要通過與對照制劑全面的質(zhì)量屬性對比來進(jìn)一步完善凡士林的內(nèi)控。這一案例傳遞了一種理念，對原輔料(尤其復(fù)雜原輔料) 的控制有時不能僅僅依靠藥典標(biāo)準(zhǔn)，而要基于對相關(guān)物料屬性的深入理解，以及其對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，綜合制定符合產(chǎn)品特點(diǎn)的控制策略，從而達(dá)到更好控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。

2 產(chǎn)品開發(fā)
ICH Q8指出，藥品開發(fā)的目的在于設(shè)計(jì)一個高質(zhì)量的產(chǎn)品，以及能持續(xù)生產(chǎn)出符合其預(yù)期質(zhì)量 水平產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。從藥品開發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)中獲 得的信息和知識能為建立設(shè)計(jì)空間、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生 產(chǎn)控制提供科學(xué)的依據(jù)。良好的產(chǎn)品開發(fā)是藥物研 發(fā)的基礎(chǔ)和前提，上述 CRL中涉及的產(chǎn)品開發(fā)問題主要集中在工藝驗(yàn)證 、變更與橋接、適用性 、容器密封完整性、相容性等多個方面。

2. 1 工藝驗(yàn)證
我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( good manufacturing practice，GMP) 確認(rèn)與驗(yàn)證附錄指出，工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)化批量一致。美國 FDA行業(yè)指南《工藝驗(yàn)證:一般原則和實(shí)踐》提到，工藝性能確認(rèn)應(yīng)基于生產(chǎn)商對產(chǎn)品和工藝的科學(xué)理解，以及可靠的控制為基礎(chǔ)。為充分理解商業(yè)化工藝，生產(chǎn)商需考慮規(guī)模效應(yīng)。

Combogesic( 布洛芬/對乙酰氨基酚薄膜衣片) 的CRL中驗(yàn)證規(guī)模小于擬商業(yè)化規(guī)模，美國FDA 建議使用擬商業(yè)化工藝 提供三批商業(yè)化規(guī)模的工藝驗(yàn)證。而對于 Dextenza ( 地塞米松眼用植入劑) ，申請人同時提出了預(yù)期放大策略，美國 FDA 基于本品工藝的復(fù)雜性、特定的專用設(shè)備等不建議任何超出商業(yè)化規(guī)模的工藝放大，否則應(yīng)以事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充申請( prior approval supplement，PAS) 進(jìn)行提交。需要注意收率是衡量工藝穩(wěn)健性的標(biāo)準(zhǔn)之一，任何相關(guān)的偏差( out of specification，OOS) 或超趨勢( out of trend，OOT) 均應(yīng)引起關(guān)注。Naloxone nasal spray( 鹽酸納洛酮鼻噴霧 劑) 的 CRL 中，美國FDA要求申請人修訂每個單元操作以及總的實(shí)際收率和目標(biāo)范圍。

2. 2 變更與橋接
2. 2. 1 生產(chǎn)場地變更 

一般來說，伴隨研發(fā)進(jìn)程生產(chǎn)場地的變更時有發(fā)生，但是這類變更建議盡量在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前完成，否則可能因需要開展必要的體內(nèi)橋接研究而影響研發(fā)進(jìn)程。Licart( 雙氯芬酸依泊胺透皮貼劑) 臨床試驗(yàn)與商業(yè)化生產(chǎn)場地不同， 且原生產(chǎn)場地已無效期內(nèi)樣品與變更場地后樣品開展藥動學(xué)的對比研究，美國 FDA 要求提供一項(xiàng)充分且良好控制的臨床療效和安全性研究以橋接在不同場地生產(chǎn)的產(chǎn)品。對于 NDA 申請( 尤其復(fù)雜制劑) ， 因?yàn)閷Ξa(chǎn)品的理解和累積的數(shù)據(jù)往往有限，關(guān)鍵臨床后變更生產(chǎn)場地一般需要開展體內(nèi)橋接研究。

2. 2. 2 工藝變更 

工藝變更的評價思路與場地變更類似。Adlarity( 多奈哌齊透皮貼劑) 的 CRL 中指出本品關(guān)鍵臨床批與擬商業(yè)批樣品的工藝存在重大差異，提供的質(zhì)量對比研究不充分: 1.臨床批次體外釋放方法與注冊批次不同。2.尚不清楚多奈哌齊鹽 / 堿的比例在儲存期間是否發(fā)生變化，臨床批次和注冊批次放行時未提供多奈哌齊堿含量的檢測數(shù)據(jù)。3由于本品生產(chǎn)工藝、原料藥粒徑、生產(chǎn)批量等發(fā)生多起變更，很難做出結(jié)論性和整體性的體外 可比性評估。因此美國 FDA 建議使用擬商業(yè)化樣 品與對照制劑重新開展生物等效性( bioequivalence， BE) 研究以橋接工藝變更帶來的風(fēng)險。

2.3 適口性

《兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評價的技術(shù)指導(dǎo)原則 (試行)》提到，口感是影響口服制劑臨床應(yīng)用的因素之一，不良口感可能影響患者的用藥依從性而導(dǎo)致體內(nèi)藥物暴露量不穩(wěn)定，進(jìn)而帶來安全性隱患。 因此口感評價是藥品研發(fā)環(huán)節(jié)中的一項(xiàng)重要研究內(nèi)容。Legubeti( 乙酰半胱氨酸口服溶液用粉末) 中的乙酰半胱氨酸和賴氨酸均有令人不適的味道，且乙酰半胱氨酸難聞的氣味可能影響口服攝入的耐受性，美國FDA認(rèn)為 Legubeti 適口性影響的研究不充分。已完成的 Legubeti 適口性評價用量( 1 g 乙酰半胱氨酸) 與臨床最高劑量( 15 g 乙酰半胱氨酸) 相差較大，且及時給予足量本品對其解毒療效至關(guān)重要， 現(xiàn)有研究尚不確定其適口性能否支持患者服用完 整的 Legubeti 劑量( 適口性不足或耐受性不足問 題) 。因此，美國 FDA 建議在臨床相關(guān)劑量下進(jìn)行適口性和耐受性研究。Legubeti 審評報告顯示， 申請人補(bǔ)充了一項(xiàng)在 24 例健康成人中評估 Legubeti 與對照制劑口味可接受性的I期臨床研究( 給 藥劑量為 140 mg·kg - 1 ，最大 15 g) 。這一典型案例提示了對于存在耐受性問題的品種，適口性評價還應(yīng)關(guān)注其臨床實(shí)際用量。因?yàn)榧皶r、準(zhǔn)確服用合理劑量的本品對臨床有效性會產(chǎn)生直接影響，鑒于本品的特殊味道，美國 FDA 這一缺陷的提出很好地體 現(xiàn)了以患者為中心的審評理念，這也提示我們藥學(xué) CMC( chemistry，manufacturing and controls) 的研發(fā) 與評價工作應(yīng)與臨床緊密結(jié)合，以服務(wù)患者為基本出發(fā)點(diǎn)。

2. 4 容器密封完整性
容器密封完整性( container-closure integrity) 是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體 ( 氧氣、空氣、水蒸氣等) 或其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品 持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。容器密封完整性 檢查( container-closure integrity test，CCIT) ，是指檢 測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測( 包括理化或微 生物檢測方法) 。Rykindo( 利培酮緩釋注射混懸 液) 粉末預(yù)充注射器( risperidone + PLGA) 密封性檢 查微生物侵入法中注射器僅暴露于真空條件但未暴 露于壓力條件。美國 FDA 建議微生物侵入法應(yīng)使用壓力和真空條件進(jìn)行，這些條件對于確保碎屑、干燥產(chǎn)品和 / 或顆粒物的泄漏檢出可能是必要的。Lenacapavir injection( 伊納卡帕韋注射液) 密封性測試 也同樣要求使用壓力和真空條件進(jìn)行。

2. 5 相容性研究
2. 5. 1 包材相容性 

藥包材不應(yīng)與制劑發(fā)生導(dǎo)致 制劑或包裝組件質(zhì)量有不可接受變化的相互作用， 如藥品成分吸附到包裝系統(tǒng)，或者包裝系統(tǒng)成分遷 移入藥品等。目前，我國針對藥包材已發(fā)布了《化 學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝 容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》《化學(xué)藥 品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試 行) 》3 個專門指南指導(dǎo)行業(yè)實(shí)踐。本次公開的 CRL 中多個產(chǎn)品均涉及了上述相關(guān)問題的缺陷，應(yīng)引起重視。

Dapzura RT( 達(dá)托霉素注射液) 的 CRL 中確定 的 5 種浸出物缺乏足夠的安全性信息，美國 FDA 建 議對任何超過5μg·d-1(USP〈1664〉對非致癌物的 評估閾值) 的浸出物進(jìn)行額外的非臨床研究，如使 用富含已識別浸出物的原料藥，在一個相關(guān)動物種 屬中采用臨床方式給藥進(jìn)行為期 28 d 的重復(fù)給藥 毒理學(xué)研究。對后續(xù)浸出物測試中檢測到的超過 2 0 μ g·d - 1 ( 給 藥 周 期 按 1 ~ 1 2 個 月 計(jì) ) 的 任 何 新 浸 出物進(jìn)行額外的( Q) SAR 評估，對評估陽性的浸出 物進(jìn)行后續(xù) Ames 試驗(yàn)( 細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)) 以進(jìn)一 步確認(rèn)致突變性，結(jié)合評估結(jié)果制定相應(yīng)的控制策 略。Cantharidin( 斑蝥素外用溶液) 可提取物研究中 使用的提取溶劑被認(rèn)為是不充分的，因?yàn)樵谒幤酚?關(guān)物質(zhì)測試中檢測到了提取研究中未識別的浸出 物。Naloxone hydrochloride( 鹽酸納洛酮注射液) 同 樣存在浸出物研究中觀察到了提取物研究中未識別 的浸出物問題

美國 FDA 建議進(jìn)行更嚴(yán)格的可提取物研究以建立提取物與浸出物的良好相關(guān)性。對 于已識別的浸出物應(yīng)關(guān)注穩(wěn)定性儲存過程中的遷移情況，如美國 FDA 要求 Bortezomib injection( 硼替佐 米注射液) 申請人提供 3 批注冊批穩(wěn)定性樣品在長期儲存條件下倒置存放的浸出物研究，并在整個有 效期內(nèi)提交多個時間點(diǎn)( 如 18，24，36 個月等) 的浸 出物數(shù)據(jù)。Brixadi( 丁丙諾啡緩釋注射液) 的 CRL 中提到基于在單個批次中檢出浸出物的最大值進(jìn)行 最終安全性評估，不應(yīng)合并不同批次的樣品。Nal- oxone nasal spray( 鹽酸納洛酮鼻噴霧劑) 的 CRL 中提 到美國 FDA 不同意申請人提出的基于 ICH Q1D中括號法和矩陣法的穩(wěn)定性設(shè)計(jì)方案，因?yàn)闈撛诘慕?出物可能隨時間分解產(chǎn)生次級浸出物。

因此，必須遵循完整的穩(wěn)定性方案以確定產(chǎn)品生命周期內(nèi)完整 的浸出物變化趨勢。同時該文件還建議以倒置( 倒 置會使塞子/藥物溶液接觸最大化) 樣品重新進(jìn)行 浸出物研究，因?yàn)樗椒胖貌徽J(rèn)為是最差情況。 

Cefazolin for injection( 注射用頭孢唑林) 的 CRL 中 提到僅僅依賴( Q) SAR 評估來確認(rèn)已識別浸出物安 全性是不充分的，因?yàn)? Q) SAR 對一般毒性終點(diǎn)( 如呼吸道刺激性、肝毒性、腎毒性等) 的評估雖然具有 參考價值，但不足以支持已識別浸出物的安全性。 在缺乏已發(fā)表文獻(xiàn)或公共毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于已識 別浸出物的任何額外毒性信息的情況下，建議將超 過 5 μg·d - 1 的浸出物進(jìn)行一般毒性研究，如使用分離的浸出物或富含已識別浸出物的原料藥，在單一 種屬中采用臨床方式給藥進(jìn)行為期 14 d 的重復(fù)給 藥毒理學(xué)研究。而對實(shí)際檢出超過 5 μg·d - 1 且結(jié)構(gòu) 存疑的浸出物，

美國 FDA 認(rèn)為在缺乏有效、可靠結(jié)構(gòu)的情況下，使用( Q) SAR 方法以及結(jié)構(gòu)相似化合 物和水解產(chǎn)物的交叉參照毒理學(xué)評估( read across toxicology assessments) 獲得的結(jié)果存疑，應(yīng)提交這 些浸出物額外的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)。Licart( 雙氯芬酸依 泊胺透皮貼劑) 的 CRL 中提到基于類似化合物的安 全性論證是不可接受的，除非申請人能提供充分的 數(shù)據(jù)支持其結(jié)論 ，如基于對化合物吸收 、分布 、代謝和排泄的詳細(xì)理解，以及充分的科學(xué)橋梁邏輯地外 推新浸出物的未見不良反應(yīng)劑量( no observed ad- verse effect level，NOAEL) ，或者提供證據(jù)證明這些 化合物均不能穿透皮膚，不會對患者構(gòu)成任何風(fēng)險。 還有 Vancomycin injection( 萬古霉素注射液) 、Zyn- relef( 布比卡因和美洛昔康緩釋溶液) 、Oliceridine ( 奧利替丁注射液) 、Cocaine hydrochloride topical so- lution( 鹽酸可卡因外用溶液) 、Bupivacaine hydro- chloride collagen-matrix implants( 鹽酸布比卡因膠原 蛋白基質(zhì)植入物) 、Acetaminophen injection( 對乙酰 氨基酚注射液) 、Acetaminophen for injection( 注射用 對乙酰氨基酚) 等多個產(chǎn)品中均涉及了上述問題，

本文不再逐一闡述。需要注意應(yīng)對浸出物分析方法 進(jìn)行驗(yàn)證。公認(rèn)安全( generally recognized as safe， GRAS) 數(shù)據(jù)不適用于靜脈注射藥品。本次公開的 CRL 中涉及的包材相容性問題占比很大，應(yīng)引起業(yè) 界足夠關(guān)注，在實(shí)際研發(fā)申報過程中申請人可結(jié)合 ICH Q3E[12]，ICH M7[13]等指南對浸出物開展相應(yīng) 的評估與控制。

2. 5. 2 配伍穩(wěn)定性 

《化學(xué)藥品注射劑配伍穩(wěn)定 性藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》[14]指出，對于臨 床使用過程中需復(fù)溶和/或稀釋后使用的化學(xué)藥品 注射劑( 如注射用無菌粉末和注射用濃溶液等) ，需 進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究，考察藥物在臨床配制、存放和 使用過程中質(zhì)量隨時間的變化情況，為注射劑藥品 的配制、配制后藥液的存放條件和允許時限等提供 依據(jù)。Gvoke Vialdx( 胰高血糖素注射液) 配伍穩(wěn)定性樣品未能代表擬上市藥品。美國 FDA 要求申請 人使用擬商業(yè)化樣品按臨床使用情況開展配伍穩(wěn)定 性研究。另外，配伍穩(wěn)定性研究還需關(guān)注分析方法 的可靠性，需對方法的適用性進(jìn)行研究和確認(rèn)/驗(yàn) 證。Micafungin for injection( 米卡芬凈注射液) 與 5% 葡萄糖注射液配伍研究中不同時間點(diǎn)含量檢測 結(jié)果波動較大( 超過 10% ) ，美國 FDA 認(rèn)為這可能 影響藥品的有效性，需進(jìn)行根本原因分析并予以糾 正，必要時重新開展研究。Sesquient( 磷苯妥英鈉注 射液) 配伍穩(wěn)定性濃度未涵蓋臨床使用中涉及的最 低和最高濃度。

美國 FDA 認(rèn)為中間濃度無法代表 最低和最高濃度的穩(wěn)定性，應(yīng)予補(bǔ)充完善。同時應(yīng) 按照臨床實(shí)際使用情況( 可與 0. 9% 氯化鈉注射液 和 5% 葡萄糖注射液配伍) 補(bǔ)充與 5% 葡萄糖注射液 的配伍穩(wěn)定性，對于使用的分析方法( 如含量、有關(guān) 物質(zhì)) 提供相應(yīng)的研究驗(yàn)證資料。這些案例提示， 申請人應(yīng)根據(jù)藥品特性與臨床使用情況開展配伍穩(wěn) 定性研究，且配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品應(yīng)具有代表性。 2. 6 可轉(zhuǎn)移體積/裝量/可注射性

《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原 則》[15]指出，可轉(zhuǎn)移體積是指根據(jù)《中華人民共和國 藥典》規(guī)定的裝量檢查方法或其他適宜且經(jīng)過驗(yàn)證 的方法，液體藥物或固體藥物復(fù)溶后可以從原容器 中轉(zhuǎn)移的體積?？赊D(zhuǎn)移劑量是指根據(jù)可轉(zhuǎn)移體積和 藥物濃度( 注射液) /復(fù)溶后藥物濃度( 注射用無菌 粉末) 計(jì)算得到的活性成分的量。注射劑的過量灌 裝是每個容器中藥品的灌裝量較標(biāo)示量適當(dāng)增加的 體積或重量，以確保實(shí)際給藥劑量滿足說明書中規(guī) 定的用量。過量灌裝應(yīng)符合現(xiàn)行版藥典的有關(guān)規(guī) 定。

Meropenem for injection( 注射用美羅培南) 的過 量灌裝量超出了 USP 通則〈1151〉要求。美國 FDA 建議進(jìn)行研究并證明復(fù)溶樣品可以始終如一地從西 林瓶中抽取標(biāo)示的藥物量。Taurolidine and heparin catheter lock solution( ?；橇_定和肝素導(dǎo)管封管溶 液) 、Omeprazole and sodium bicarbonate for oral sus- pension( 奧美拉唑和碳酸氫鈉口服混懸液) 和 Palo- pegteriparatide( 帕羅培特立帕肽注射液) 的 CRL 中 均提到了可提取體積的研究問題。Zynrelef( 布比卡 因和美洛昔康緩釋溶液) 由于溶液黏度對溫度變化 敏感，美國FDA建議在15°C和25°C下模擬臨床使 用情況進(jìn)行動態(tài)黏度和可注射性研究，如記錄抽取 時間和推出時間。注射劑的可轉(zhuǎn)移體積/裝量/可注 射性對藥品在臨床使用過程中用法用量的準(zhǔn)確性至關(guān) 重 要 ，尤 其 對 于 非 均 相 、黏 稠 等 制 劑 ，因 此 應(yīng) 合 理 設(shè)計(jì)試驗(yàn)進(jìn)行研究與控制。

3 質(zhì)量研究與控制
3. 1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定

《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo) 原 則 》[ 1 6 ] 提 到 ，藥 物 的 質(zhì) 量 研 究 與 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 的 制訂是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一。在藥物的研發(fā)過程中需對其質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)、深入的研究，制訂出科學(xué)、合理 、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ，并不斷地 訂和完善以控制藥物的質(zhì)量，保證其在有效期內(nèi)安全有效。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中既要設(shè)置通用性項(xiàng)目，又要設(shè)置針對產(chǎn)品自身特點(diǎn)的項(xiàng)目，以靈敏反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。

Jylamvo( 甲氨蝶呤口服溶液) 的 CRL 中，美國 FDA 要求在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中納入可遞送體積檢測項(xiàng)目。Micafunginfor injection( 米卡芬凈注射液) 、Zynrelef( 布比卡因和美洛昔康溶液) 的 CRL 中特定雜質(zhì)限度的擬定無充分的非臨床數(shù)據(jù)支持，美國 FDA 建議參照 ICHQ3B收嚴(yán)限度或者提供新的毒理學(xué)數(shù)據(jù)支持?jǐn)M定限度。另外對于有藥典收載的品種，美國 FDA 同樣建議應(yīng)符合藥典專論。如 Estradiol vaginal inserts( 雌二醇陰道插入劑) 的 CRL 中涉及了類似的問題。Lenacapavir injection( 來那卡帕韋注射液) 的 CRL 中提到了容易忽視的溶液性狀問題，美國 FDA 建議應(yīng)關(guān)注溶液顏色變化對其他制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性( critical quality attributes，CQA) 的影響，且在后續(xù)穩(wěn)定性時間點(diǎn)明確外觀檢查的確切顏色。另外，應(yīng)該注意僅依靠工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)擬定標(biāo)準(zhǔn)限度往往不可接受。如 Norliqv( 氨氯地平口服溶液) 的 CRL 所述，某些控制項(xiàng)目可接受限度的制定應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品開發(fā)和注冊批次( 尤其是關(guān)鍵臨床批) 收集的數(shù)據(jù)，而不是工藝驗(yàn)證批數(shù)據(jù)。Cabenuva( 卡博特韋和利匹韋林緩釋注射混懸液) CRL 中提到了其擬定的粒徑接受范圍中位值上限顯著高于關(guān)鍵臨床批次的上限，美國FDA 建議申請人收嚴(yán)并進(jìn)一步證明限度的合理性。

3. 2 質(zhì)量研究
3.2.1 溶出/釋放方法 

一般情況下藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理?xiàng)l件 下的溶解及滲透等，因此藥物的體內(nèi)溶出和溶解對 吸收具有重要影響。Hydroxychloroquine sulfate tab- lets( 硫酸羥氯喹片) 的 CRL 中，美國 FDA 認(rèn)為硫酸 羥氯喹是一種高溶解性藥物，建議申請人采用“Dis- solution Testing and Acceptance Criteria for Immediate- Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances Guidance for In- dustry”[18]指南中推薦的高溶解性藥物的標(biāo)準(zhǔn)溶出 方法。Xipere( 曲安奈德眼用混懸液) 的 CRL 中，美 國 FDA 認(rèn)為出于質(zhì)量控制目的，建議開發(fā)具有適度區(qū)分力的溶出方法以更好控制產(chǎn)品質(zhì)量。

3.2.2 溶出度/曲線（釋放度/釋放曲線）

Risvan instramuscular injectable suspension（利培酮肌內(nèi)注射混懸液）的CRL中指出臨床批和注冊批樣品的體外藥物釋放數(shù)據(jù)顯示出較高的批間/批內(nèi)變異性，美國FDA建議調(diào)查原因（如產(chǎn)品質(zhì)量、溶出方法、分析方法等），且美國FDA認(rèn)為如無基于批準(zhǔn)的體內(nèi)外相關(guān)性（in vitro correlation, IVIVC）模型的支持，現(xiàn)擬定的釋放度范圍較寬，Rykindo（利培酮緩釋注射混懸液）的CRL中提到的問題主要涉及臨床和商業(yè)批產(chǎn)品的橋接未充分建立：1:臨床批與商業(yè)批樣品（微球）之間存在差異。2:盡管f2相似，但在7個商業(yè)放大批次中有3個批次在72，80h取樣時間點(diǎn)的釋放與臨床批次相比平均差異大于15%。

美國FDA建議：1.在72h增加一個額餐的取樣時間點(diǎn)，以控制藥物釋放曲線的中間階段，接受標(biāo)準(zhǔn)限值為BE批平均值+-10%。對該品種美國FDA同樣提出了基于臨床/藥動學(xué)數(shù)據(jù)的可接受IVIVC以接受更寬的標(biāo)準(zhǔn)限度。另外美國FDA還對升高溫度下體外藥物釋放增加及其體內(nèi)PK性能和安全性的影響表示擔(dān)憂，因此還建議申請人合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)觀察施加間歇性和連續(xù)性熱量對復(fù)溶后藥品體內(nèi)PK行為的影晌。

3.2.3 可見異物/不溶性微粒 

可見異物可能會帶來不同程度的安全性風(fēng)險，目前無論是人工燈檢，還 是基于設(shè)備的自動檢查都難以達(dá)到 100% 檢出。因此申請人除通過檢查控制外，還應(yīng)該從源頭把關(guān)，重視過程控制，建立系統(tǒng)、科學(xué)、有針對性的控制體系。 不溶性微粒同樣可能會對人體產(chǎn)生危害，如形成肉芽腫 、產(chǎn)生局部組織栓塞壞死 、靜脈炎等 ，嚴(yán)重時 甚至還可引起變態(tài)反應(yīng)危及生命，因此有必要對其進(jìn)行檢查并嚴(yán)格控制。

Naloxone hydrochloride( 鹽酸納洛酮注射液) 的 CRL 提到不溶性微粒是注射劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，部分批次樣品不溶性微粒存在 OOT 結(jié)果，可能意味著用于測定不溶性微粒的分析方法存在差異。美國 FDA 建議重新評估分析方法，必要時重新進(jìn)行驗(yàn)證。Sesquient( 磷苯妥英鈉注射液) 的 CRL 中提到檢出了顆粒物，美國 FDA 認(rèn)為沒有足夠的信息確認(rèn)顆粒物是由于檢測環(huán)境導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室錯誤，建議對藥品中觀察到的顆粒物進(jìn)行表征，并確定其存在的根本原因( 如容器密封系統(tǒng)、測試方法/條 件、生產(chǎn)設(shè)備等) ，并提供一份風(fēng)險緩解與控制計(jì)劃 以減輕藥品中顆粒物的存在。類似的問題在 Cyclo-phosphamide injection( 環(huán)磷酰胺注射液) 中同樣存在，美國 FDA 建議完善可見異物檢查方法，證明擬 定方法的檢測能力足以檢出產(chǎn)品中的所有可見異 物，同時調(diào)查存在顆粒物的原因( 如膠塞來源等) 。

4 穩(wěn)定性

化學(xué)藥品穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得產(chǎn)品的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素( 如溫度、濕度、光線照射等) 的影響下隨時間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。Naloxone hydrochloride( 鹽酸納洛酮注射液) 的CRL 中提到產(chǎn)品可能儲存在受控條件之外( 如夏季或冬季的車內(nèi)) ，未提供足夠數(shù)據(jù)支持這些儲存條件。

美國 FDA 建議提供額外的加速穩(wěn)定性研究和凍融試驗(yàn)以進(jìn)一步評估產(chǎn)品在偏離貯存條件下的穩(wěn)定性。Adlarity( 多奈哌齊透皮貼劑) 的 CRL 中，美國 FDA 認(rèn)為存在放行與長期儲存產(chǎn)品不等效的擔(dān)憂。如長期條件下藥品觀察到多種變化，且尚不清楚原料藥鹽堿的比例是否發(fā)生變化，同時體外藥物釋放顯著下降。使用長期 6 個月樣品開展的體內(nèi)PK 數(shù)據(jù)不足以證明體外藥物釋放下降不會影響其在擬定效期內(nèi)的有效性。

美國 FDA 建議申請人進(jìn)行一項(xiàng)穩(wěn)定性初期產(chǎn)品與效期末產(chǎn)品的 BE 研究，或者重新開發(fā)更高穩(wěn)定性的處方。根據(jù)該品種的光穩(wěn)定性結(jié)果，美國 FDA 還建議開展一項(xiàng)使用中穩(wěn)定性研究，以證明在最長預(yù)期使用期( 7 d) 內(nèi)( 模擬每天光照10h的最壞情況)，以最低劑量(5mg·d )

使用時藥品質(zhì)量不受影響。Pemetrexed injection( 培 美曲塞注射液) 對不同場地樣品的穩(wěn)定性提出了要 求，如可以提供一家工廠至少 3 批樣品加速 6 個月 和長期 12 個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。對于替代工廠，如果 藥品質(zhì)量相當(dāng)，可以提供 3 批樣品加速 3 個月的穩(wěn) 定性數(shù)據(jù)。另外，Jylamvo( 甲氨蝶呤口服溶液) 建議 使用效期末期樣品開展使用中穩(wěn)定性。

5 人為因素( human factors) 

對某些制劑，患者正確使用藥品直接關(guān)乎安全性和有效性。Risvan intramuscular injectable suspen- sion( 利培酮肌內(nèi)注射混懸液) 的 CRL 中指出，產(chǎn)品 使用說明中可能存在導(dǎo)致用藥錯誤的問題，如因藥 物的黏度而難以注射全部劑量，美國 FDA 建議修訂使用說明，以指示患者如何緩慢而穩(wěn)定地注射藥物， 確保給藥劑量準(zhǔn)確。Cantharidin( 斑蝥素外用溶液) 的CRL中還提到了產(chǎn)品使用時“折斷安瓿”存在的 困難和風(fēng)險，由于斑蝥素本身的毒性，這可能因意外 接觸造成嚴(yán)重傷害。這類問題在產(chǎn)品開發(fā)中往往最 容易被忽視，應(yīng)引起重視。

6 總結(jié)
美國 FDA 本次公開的 CRL 中提出了很多頗具參考價值的問題信息和富有成效的意見建議。除本文提到的問題之外，還包括場地 / 設(shè)施檢查、專利、藥 械 組 合 、輔 料 安 全 性 、亞 硝 胺 雜 質(zhì) 、粒 徑 及 分 布 等 問 題。本文對 CRL 中的關(guān)鍵缺陷進(jìn)行了分析，并提出了基本的評價考量。通過對這些問題的分析，我們可以窺探美國 FDA 在藥品審評時的關(guān)注點(diǎn)，這與我國目前的審評理念和尺度高度一致，從另一方面也說明了審評審批制度改革以來，我國監(jiān)管能力已經(jīng) 達(dá)到了較高水平，這為我國從制藥大國向制藥強(qiáng)國 邁進(jìn)提供了堅(jiān)強(qiáng)保障。