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摘要

近期，美國FDA公開了大量已上市產(chǎn)品的完全回應函，其中涉及許多審評過程中關注的缺陷問題及解決問題的意見建議，具有很好的參考價值。本文在前期對美國FDA完全回應函分析梳理的基礎上進一步聚焦特殊制劑，以美國FDA上市產(chǎn)品Rykindo?微球為例，通過分析美國FDA對體外藥物釋放方法、藥動學異常峰值、劑量傾瀉風險、臨床和商業(yè)產(chǎn)品橋接、其他規(guī)格生物等效性豁免等問題的多學科評價思路，提出了特殊制劑在變更橋接、產(chǎn)品開發(fā)與評價、標準建立等多學科評價方面的理解與思考，具有一定的借鑒意義。

關鍵詞

完全回應函; 特殊制劑; 多學科評價; 理解與思考; 借鑒意義

微球制劑是一種新型藥物遞送技術，《中華人民共和國藥典》2025年版四部通則9014微粒制劑指導原則[1]稱其是將藥物溶解或分散在載體輔料中形成的微小球狀實體，粒徑一般在幾微米到幾百微米，根據(jù)粒徑大小還可細分為微球、亞微球、納米微球。微球制劑通常存在釋放周期長、體內(nèi)吸收和釋放行為復雜，且關鍵輔料存在某些壟斷、質(zhì)量差異及批間穩(wěn)定性不確定等問題[2]，同時其制備工藝一般較為復雜，這都極大增加了微球制劑開發(fā)的復雜性?！蹲⑸溆美嗤⑶蚺R床應用專家共識》[3]指出，注射用利培酮微球?qū)⒗嗤裼诟叻肿硬牧媳货?乙交酯聚合物內(nèi)形成微粒，以水為載體注射，減輕了注射部位的疼痛感。注射后通過水合作用、藥物擴散及聚合物溶蝕3個階段實現(xiàn)藥物穩(wěn)定釋放。注射用利培酮微球以其獨特的藥動學(phar- macokinetics，PK)特征和藥效學優(yōu)勢，在精神分裂癥患者的全病程治療中展現(xiàn)出良好的療效和安全性，可降低再住院率，并有助于改善患者依從性。

本文在對前期美國FDA已公開完全回應函(Complete Response Letters，CRL)分析梳理的基礎上進一步聚焦復雜的特殊制劑，以美國FDA上市產(chǎn)品Rykindo?微球為例，詳細梳理了其CRL和公開審評報告，對多學科審評中涉及的主要典型問題進行歸納總結，具有很好的借鑒意義。

1產(chǎn)品概述

Rykindo?(注射用利培酮微球，規(guī)格: 12.5，25，37.5，50mg)是一種組合包裝的無菌注射劑。包括利培酮緩釋微球注射用粉末(白色至類白色)、內(nèi)含2mL無菌稀釋劑的預灌封注射器、一個小瓶適配器和一個安全針頭，利培酮微球注射前需用稀釋劑稀釋后劇烈振搖20~30s直到無沉積，然后通過臀部肌內(nèi)注射(1次/2周)，用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其他各種精神病性狀態(tài)的明顯陽性癥狀和明顯陰性癥狀，可減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀。含有利培酮微球和稀釋劑的最終包裝藥品的有效期以2個小瓶中較短者為準，在冷藏條件下(2~8℃)有效期為24個月。本品為在Janssen Pharma ceuticals公司Risperdal CONSTA?(利培酮長效注射劑)的基礎上，以505(b)(2)改良型新藥申報途徑提交的品種。劑型、規(guī)格、適應證、包裝形式與對照制劑相同，只是本品的組合包裝中僅包含一個針頭用于臀部肌內(nèi)注射，不含三角肌注射的針頭。

本品處方信息為: ①注射用利培酮微球粉末。利培酮、甘露醇、聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]5050和PLGA7525; ②稀釋劑。一水合檸檬酸、無水磷酸氫二鈉、聚山梨酯、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉、氫氧化鈉和水。資料顯示，本品采用乳化揮發(fā)法制備工藝，通過改變剪切力制備所需尺寸的顆粒[4]。利培酮原料藥幾乎不溶于水，在pH8.0時極微溶、pH6.8時微溶、pH4.5時可溶、pH3.0時易溶; 原料藥多晶型和粒度由生產(chǎn)商控制，經(jīng)審評未提出缺陷問題。

2申報歷史

Rykindo最早于2019年3月提交新藥注冊申請(new drug application，NDA)，同時申請豁免12.5，37.5和50mg規(guī)格的生物利用度(bioavailability，BA)/生物等效性(bioequivalency，BE)研究。2020年1月收到美國FDA的CRL[5]，因為25mg規(guī)格的關鍵BE研究中觀察到PK異常峰值相關的臨床安全性問題而被臨床藥理學辦公室(Office of Clinical Pharmacology，OCP)認為不可接受。申請人于2021年8月提交了上述問題的說明，但OCP認為不充分，并因為不能排除劑量傾瀉的可能性于2022年2月發(fā)出了另一份CRL，要求申請人提供額外的PK和安全性數(shù)據(jù)以評估與利培酮相關的安全性問題。2022年7月申請人提供了在歐盟和中國進行的更大規(guī)模的PK研究和安全性數(shù)據(jù)，證明利培酮的濃度峰值風險不高于對照制劑，且整體安全性可控，最終獲批。

3問題及分析

除下文重點討論的問題外，美國FDA還對本品NDA申報中的過量灌裝(研究樣品組成未知，不具有代表性)、容器密封完整性(微生物侵入法未置于壓力條件)、產(chǎn)品再分散性/給藥劑量準確性(易沉降導致劑量不準)、保持時間以及生產(chǎn)場地檢查等問題提出了意見。因公開文件中未對上述問題進行詳細闡述，且這些問題相對較易整改，本文不再一一贅述。

3.1 體外藥物釋放方法

首輪申報資料中使用未經(jīng)復溶的20mg微球樣品對所有規(guī)格樣品進行體外藥物釋放研究，美國FDA不認為該方法可用于成品的批放行和穩(wěn)定性研究，原因主要有以下2點。①本品溶出風險很高: 本品為使用PLGA的注射用微球特殊制劑，尚未獲得基于人體PK數(shù)據(jù)的體內(nèi)外相關性(in vitro-in vivo correlation，IVIVC)。雖然對照制劑同樣使用了未經(jīng)復溶的20mg微球樣品對所有規(guī)格樣品進行體外藥物釋放研究，但對照制劑建立了體外釋放與體內(nèi)行為的IVIVC。對照制劑Risperdal Consta的審評報告[6]顯示，申請人通過使用一個已知體外釋放更快的批次證實了體外釋放測試方法能夠有效預測其在體內(nèi)的釋放行為，特別是初始快速釋放的差異。因此，其所建立的體外釋放方法可以作為保證產(chǎn)品質(zhì)量和批間一致性的有效控制策略。②建議修訂接受標準: 在72h增加一個額外的取樣時間點，以控制藥物釋放曲線的中間階段，接受標準限值為BE批平均值±10%; 56h點擬定的接受范圍比美國FDA推薦的更寬，建議將此取樣時間點的接受范圍修訂為BE批平均值±10%。申請人參照美國FDA意見建立了新的釋放方法，并結合同一生產(chǎn)地點、相同生產(chǎn)規(guī)模和工藝下生產(chǎn)的11個主要穩(wěn)定性批次的數(shù)據(jù)修訂了接受標準: 56，72h的接受標準均接近BE批次平均值。具體釋放方法見表1。

3.2 PK異常峰值和劑量傾瀉

3.2.1 PK異常峰值

2020年1月發(fā)出的首封CRL中，美國FDA在一項含51例受試制劑的關鍵BE研究(LY03004/CT-USA-102)中觀察到3例受試者出現(xiàn)了非預期的、無法解釋的異常高利培酮濃度(100ng·mL-1，比平均Cmax高約5倍)。這一比例高達6%(即51例受試者中有3例)，這意味著如果產(chǎn)品上市，按該比例計算可能大量患者會出現(xiàn)濃度異常峰值。而且，這一數(shù)據(jù)基于25mg劑量，當使用更高劑量的利培酮(如50~75mg)時，濃度可能達到200~300ng·mL-1。如此程度的暴露峰值將轉化為相當于20~30mg口服利培酮劑量的Cmax值———這可能導致嚴重的安全性問題(如QT間期延長、癲癇發(fā)作風險增加、肌張力障礙)。申請人重新分析了2例受試者的PK樣本，認為利培酮的高濃度并非因藥品質(zhì)量相關的意外藥物釋放引起，而很可能是由于外部因素———可卡因(一種CYP2D6抑制劑)所致。然而，有關利培酮產(chǎn)品的說明書和公開文獻均表明強CYP2D6抑制劑對利培酮濃度的增加值小于80%。因此美國FDA認為CYP2D6抑制劑無法解釋利培酮濃度峰值的巨大差異(3~5倍)。最重要的是，沒有可用信息表明可卡因是一種強CYP2D6抑制劑，上述2例受試者中觀察到的可卡因最大血藥濃度遠低于其IC50值，抑制潛力遠低于已知的強抑制劑(如帕羅西汀、氟西汀)。且對于第3例受試者，在整個治療期間可卡因濃度均低于定量限，申請人的假設根據(jù)不充分。同時在47例對照制劑組中未發(fā)現(xiàn)類似的無法解釋的個體內(nèi)濃度異常峰值。因此，利培酮的安全問題仍然存在，不能排除劑量傾釋的可能性。為解決上述問題，申請人在歐盟進行了更大規(guī)模(242例受試者，遠超美國的50例受試者)的PK研究和安全性分析。結果顯示: ①對照制劑PK警報的受試者數(shù)量高于受試制劑; ②對照制劑的最高絕對Cmax(約340ng·mL-1)是受試制劑(約180ng·mL-1)的約2倍; ③在歐盟和中國進行的臨床研究中，受試制劑未出現(xiàn)任何新的或意外的安全性問題，與對照制劑相似; ④在中國獲批的受試制劑上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)(超過1年)未顯示新的安全問題?；谛碌臄?shù)據(jù)，美國FDA審評團隊認為從PK角度看，受試制劑的劑量傾瀉風險不大于對照制劑。不過需要說明的是，用于歐盟臨床研究的樣品稀釋劑處方與申報美國FDA的擬商業(yè)化稀釋劑處方并不一致，但歐盟臨床研究提供了一個更大的與對照制劑相比的安全性數(shù)據(jù)庫，這很好地消除了美國FDA對上述“PK異常峰值安全性問題”的擔憂。

3.2.2 劑量傾瀉

申請人在首輪NDA申報中提交了劑量傾瀉研究的資料，然而美國FDA認為存在劑量傾瀉的風險，這與申請人的結論并不一致，問題主要集中在未使用復溶產(chǎn)品開展溫度影響的體外釋放研究、未評估在動物(犬)中施加熱量(applied heat，如對注射部位施加熱量)下劑量傾瀉的可能性?；诿绹鳩DA對劑量傾瀉的擔憂，申請人采用最終復溶產(chǎn)品，以37℃的體外釋放條件為參考進行了升高溫度的體外藥物釋放研究，見表2。

結果顯示，間歇性升高溫度(37/39℃，37/41.5℃)的體外釋放曲線與標準體外釋放曲線(37℃)相似(f2因子為60~96)。連續(xù)升高溫度下，38.5℃體外釋放曲線較37℃略快，存在劑量傾瀉風險，但受試制劑與對照制劑Risperdal Consta?相似。由于上述劑量傾瀉風險，申請人評估了受試制劑3項已完成臨床試驗中發(fā)熱患者的血漿濃度以及發(fā)熱對患者安全性的影響。結果顯示102例受試者中有10例在試驗期間體溫高于37.5℃。在這些患者中未觀察到具有臨床意義的血漿濃度增加或相應的不良事件。因此，發(fā)熱對血漿濃度的影響極小，構成的安全風險很小。另外，申請人還說明即使因發(fā)熱導致血漿濃度適度增加，接受受試制劑的受試者Css-max也遠低于120ng·mL-1的安全警戒濃度，這不會引起額外的安全問題。

3.3 臨床和商業(yè)產(chǎn)品橋接

首輪NDA提交的資料提示臨床和商業(yè)產(chǎn)品的橋接未充分建立，因為: ①臨床批與商業(yè)批樣品(微球)之間存在差異; ②盡管f2相似，但在7個商業(yè)放大批次中有3個批次在72，80h取樣時間點的累積釋放與臨床批次相比平均差異大于15%; ③未證明基于人體PK數(shù)據(jù)的IVIVC。加之臨床批與商業(yè)批樣品在生產(chǎn)工藝和批量方面存在差異[處方、生產(chǎn)場地、原料藥(active pharmaceutical ingredients，API)來源一致]，無法通過體外藥物釋放曲線對比來建立商業(yè)和臨床BE批次之間的橋接。為支持臨床和商業(yè)產(chǎn)品之間的橋接，美國FDA建議: ①提供在放大過程中對生產(chǎn)工藝所有變更的詳細信息，解釋為什么在臨床和商業(yè)批次之間存在顯著差異，證明差異不會對產(chǎn)品的PK、療效和安全性產(chǎn)生影響; ②證明在一些商業(yè)批次中觀察到的在72，80h時間點的體外藥物釋放差異不會顯著影響產(chǎn)品的PK、療效和安全性; ③作為替代方法，考慮開發(fā)一個可接受的IVIVC來支持橋接。該案例中美國FDA強烈建議申請人開發(fā)一個IVIVC以建立人體PK數(shù)據(jù)與體外藥物釋放(無須復溶)數(shù)據(jù)之間的相關性，該模型可用于支持上市后變更。之所以推薦這樣做，是因為: ①擬定的體外藥物釋放方法未反映藥品的臨床使用(即不包括將微球與稀釋劑復溶以形成最終用于肌內(nèi)注射的藥品的步驟); ②擬定的體外藥物釋放方法未包含每個規(guī)格的單獨藥物釋放測試; ③本品是可生物降解的聚合物微球產(chǎn)品，藥物體外和體內(nèi)釋放相關的質(zhì)量和臨床風險被認為很高; ④存在關于變更、批量放大和商業(yè)批次橋接、復溶有效性以及與關鍵BE研究中觀察到的PK異常峰值相關的未解決臨床安全問題的擔憂。申請人對申報工藝和釋放方法(使用復溶樣品)進行了優(yōu)化，使用新工藝生產(chǎn)的商業(yè)化藥物釋放曲線與臨床批相似(f2因子: 82~91)。美國FDA認為最終擬定的商業(yè)化工藝樣品不再有72，80h體外釋放差異的問題，因此不會對PK、療效或安全性產(chǎn)生任何不利影響。筆者認為，這一案例中基于完善后的體外釋放一致性支持了臨床和商業(yè)產(chǎn)品的橋接，但現(xiàn)有的公開信息似乎缺少進一步的體外或體內(nèi)研究證據(jù)以全面支持上述結論。

3.4 其他規(guī)格BE豁免

申請人首輪NDA申報和首次CRL回復中，美國FDA未同意申請人12.5，37.5和50mg規(guī)格的體內(nèi)BA/BE豁免請求，因為: ①25mg BE規(guī)格的PK數(shù)據(jù)因BA/BE研究中觀察到的PK異常峰值相關的臨床安全性問題而不可接受; ②根據(jù)21CFR320.22(d)(2)(iv)[7]，完全BE豁免不適用于長效注射劑的所有非生物等效規(guī)格。需要獲得臨床使用的最終上市產(chǎn)品(復溶產(chǎn)品)最低(12.5mg)和最高(50mg)規(guī)格的PK數(shù)據(jù)，以涵蓋所有非生物等效規(guī)格; ③擬定的不含商業(yè)稀釋劑的體外藥物釋放方法不能支持所有規(guī)格的橋接，因為該方法本身不能反映產(chǎn)品的臨床使用(2mL復溶混懸液產(chǎn)品)。在第2次CRL回復中，申請人按說明書中的用法制備2mL混懸液樣品進行了體外釋放研究以支持BE豁免請求。美國FDA驗證了申請人提供的f2因子，12.5，37.5和50mg規(guī)格與25mg生物等效規(guī)格的f2值(63~74)均>50，藥物釋放曲線與生物等效規(guī)格相似。筆者認為申請人提交的研究資料中包含的幾項臨床研究，似乎助力了其他規(guī)格的BE豁免。①在中國開展了一項38例成年患者的開放、單次遞增劑量的Ⅰ期PK臨床研究(LY03004/CT-1S01)，結果顯示本品在12.5~50mg的劑量范圍內(nèi)呈線性PK特征; ②在美國開展了一項隨機、開放、單劑量、平行組的Ⅰ期臨床研究(LY03004/CT-USA-104)，來比較單次肌內(nèi)注射受試制劑與對照制劑在穩(wěn)定性精神分裂癥或分裂情感障礙成年患者中的PK特征。第1部分: 受試者隨機接受單次25mg劑量的受試制劑(n=8)或?qū)φ罩苿?n=7)，第2部分: 第1部分完成后，受試者隨機接受單次50mg劑量的受試制劑(n=8)或?qū)φ罩苿?n=8)。結果顯示，單次25和50mg劑量下，受試制劑與對照制劑的PK特征相似; ③申請人提交了上述提到的歐盟研究數(shù)據(jù)?；谏鲜鲅芯亢涂山邮艿捏w外藥物釋放方法，最終獲得了其他規(guī)格的BE豁免。

4總結與思考

近期，美國FDA公開了大量已上市產(chǎn)品的CRL，其中涉及許多審評過程中關注的缺陷問題及解決問題的意見建議，具有很好的參考價值，包括本文梳理的Rykindo?微球。Rykindo?微球CRL和公開審評報告中涉及的主要問題包括: 體外藥物釋放方法、PK異常峰值、劑量傾瀉風險、臨床和商業(yè)產(chǎn)品橋接、其他規(guī)格BE豁免等，結合多學科審評意見，通過分析美國FDA對類似問題的評價思路，筆者認為有以下幾點值得思考與借鑒: ①對于特殊制劑關鍵臨床試驗后發(fā)生的變更，僅依靠體外質(zhì)量對比往往不足以評估體內(nèi)橋接的風險。如Licart(雙氯芬酸依泊胺透皮貼劑)和Adlarity(多奈哌齊透皮貼劑)的CRL中均有提出相關體內(nèi)橋接的建議; ②對于特殊制劑，當各類變更導致評價變得復雜時，美國FDA往往傾向于鼓勵申請人在產(chǎn)品開發(fā)過程中建立IVIVC以更好指導產(chǎn)品質(zhì)量控制; ③產(chǎn)品的開發(fā)與評價應以臨床價值為核心，在評價和控制產(chǎn)品質(zhì)量時除了關注產(chǎn)品開發(fā)過程中的各類變更對產(chǎn)品本身質(zhì)量屬性的影響外，還應結合變更對產(chǎn)品臨床性能(如安全性或有效性)的影響綜合評估。對復雜制劑努力建立產(chǎn)品特性和藥物釋放之間的關聯(lián)性，盡量累積可能影響產(chǎn)品體內(nèi)行為的關鍵質(zhì)量屬性和關鍵物料屬性等，建立合理的中間和過程控制措施，結合關鍵臨床研究樣品相關的實測數(shù)據(jù)制定相應的控制策略和接受標準; ④特殊制劑進行產(chǎn)品開發(fā)時應結合臨床實際使用情況合理設計試驗方案，如基于本品臨床使用設計的升高溫度、施加壓力，以及運動條件下對產(chǎn)品劑量傾瀉的影響研究。另外，建立分析方法(如體外釋放)時，同樣需要考慮臨床實際使用情況，如本品需稀釋后使用?？傊?，在產(chǎn)品開發(fā)和質(zhì)量研究與控制時應圍繞臨床使用和臨床需要，結合產(chǎn)品特性并基于科學制定符合產(chǎn)品特點的開發(fā)、控制策略，使產(chǎn)品質(zhì)量在滿足臨床需求和質(zhì)量控制之間保持良性協(xié)調(diào)。本文通過對上述問題的梳理，提出了特殊制劑在變更橋接、產(chǎn)品開發(fā)與評價、標準建立等多學科評價方面的理解與思考，以期對行業(yè)有所啟發(fā)，更好促進我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。