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摘要

法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)是核受體超家族的一員, 主要在肝臟和腸道中高度表達(dá)。FXR作為一種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控多種靶基因的表達(dá), 不僅通過(guò)多種不同代謝通路調(diào)節(jié)膽汁酸、糖脂和微生物代謝, 還在炎癥、細(xì)胞增殖分化凋亡、癌癥生長(zhǎng)的過(guò)程中扮演重要角色。FXR現(xiàn)已被認(rèn)為是多種消化系統(tǒng)疾病如原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)、代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)及炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)治療的潛在靶點(diǎn)。近年來(lái), 靶向FXR的激動(dòng)劑與拮抗劑研發(fā)進(jìn)展顯著, 但其臨床應(yīng)用仍面臨療效與安全性平衡的挑戰(zhàn)。本文基于FXR調(diào)控膽汁酸代謝、糖脂穩(wěn)態(tài)及炎癥反應(yīng)的核心生理功能, 系統(tǒng)梳理新型FXR激動(dòng)劑與拮抗劑的作用機(jī)制及臨床轉(zhuǎn)化現(xiàn)狀, 重點(diǎn)剖析其在PSC、PBC、MASLD及IBD等消化系統(tǒng)疾病中的治療潛力, 并對(duì)基于FXR精準(zhǔn)調(diào)控策略的藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)行前瞻性展望。

 

關(guān)鍵詞

法尼醇X受體; 核受體; 腸肝循環(huán); 膽汁酸代謝; 法尼醇X受體激動(dòng)劑; 法尼醇X受體拮抗劑; 消化系統(tǒng)疾病

 

1法尼醇X受體簡(jiǎn)介

法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)是核受體超家族的重要成員, 其命名源自1995年的研究發(fā)現(xiàn)——該受體最初作為孤兒核受體被鑒定, 能夠被甲羥戊酸代謝途徑中的代謝中間體法尼醇衍生物特異性激活, 后續(xù)研究證實(shí)膽汁酸是FXR的天然配體, 所以FXR也被稱為膽汁酸受體。

FXR具有典型的核受體結(jié)構(gòu), 包括DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DNA binding domain, DBD)、配體結(jié)合域(ligand binding domain, LBD)、N末端配體非依賴性的轉(zhuǎn)錄活化域(N-terminal activation function domain, AF-1)、C末端配體依賴性的轉(zhuǎn)錄激活域(C-terminal activation function domain, AF-2)。作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子, FXR與配體結(jié)合后, 與視黃醇X受體(retinoid X receptor, RXR)形成異源二聚體, 從而調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)。

FXR在機(jī)體多種組織中均有不同水平的表達(dá), 但主要在肝臟和腸道高表達(dá), 在腎臟、脂肪組織和腎上腺中也有較低的表達(dá)。因此, 基于FXR的生理功能, 當(dāng)前研究聚焦肝腸FXR在肝膽及腸道疾病中的核心作用, 重點(diǎn)探索其對(duì)原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)、代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic dysfunction associated steatotic liver disease, MASLD)、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH)及炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)的病理機(jī)制及治療潛力。

 

2 FXR的生理功能

2.1 FXR與膽汁酸代謝

研究表明, 膽汁酸是FXR的內(nèi)源性配體, 而FXR作為膽汁酸受體通過(guò)調(diào)控膽汁酸代謝相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)膽汁酸的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和肝腸循環(huán), 從而維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)(圖1)。

膽固醇在肝臟中轉(zhuǎn)化為膽汁酸有兩種途徑, 分別是經(jīng)典途徑和替代途徑。其中經(jīng)典途徑是膽汁酸合成的主要途徑, 膽固醇經(jīng)過(guò)7α-羥化酶(cholesterol-7αhydroxylase, CYP7A1)催化變成7α-羥基甾醇, 再經(jīng)12α-羥化酶(sterol-12αhydroxylase, CYP8B1)和27α-羥化酶(sterol-27α-hydroxylase, CYP27A1)這兩種酶的作用分別合成膽酸(cholic acid, CA)和鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid, CDCA)。在替代途徑中, 膽固醇在CYP27A1和過(guò)氧固醇7α-羥化酶(oxysterol7α-hydroxylase, CYP7B1)作用下依次生成27α-羥基膽固醇和CDCA。這些初級(jí)膽汁酸被分泌進(jìn)入腸道之后, 還會(huì)經(jīng)歷腸道微生物的進(jìn)一步代謝修飾形成次級(jí)膽汁酸, 增加了膽汁酸庫(kù)的多樣性和整體的疏水性(表1)。

FXR在胃腸道中廣泛分布, 介導(dǎo)膽汁酸合成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。在肝臟中, 過(guò)量的膽汁酸會(huì)激動(dòng)FXR, 從而誘導(dǎo)小異源二聚體伴侶(small heterodimer partner, SHP)表達(dá)增加, 與肝受體同系物1(liver receptor homolog-1, LRH-1)和肝細(xì)胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor4α, HNF4α)結(jié)合形成異二聚體從而下調(diào)CYP7A1和CYP8B1的表達(dá), 減少膽汁酸合成。另一方面, 膽汁酸激動(dòng)腸道FXR并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15/19(fibroblast growth factor15/19, 人類FGF19, 小鼠同源物FGF15, 稱為FGF15/19)分泌, 進(jìn)一步結(jié)合并激動(dòng)肝臟中的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4(fibroblast growth factor receptor4, FGFR4)及其輔助受體蛋白(β-klotho, KLβ)形成的復(fù)合物, 觸發(fā)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)和c-Jun N-末端激酶(JNK)信號(hào), 下調(diào)CYP7A1的表達(dá), 并抑制膽汁酸合成。最新研究表明, 除了腸道FXR-FGF15/19負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)餐后或異常的腸內(nèi)膽汁酸通量外, FXR的肝內(nèi)靶點(diǎn)FGF4通過(guò)其旁分泌信號(hào)下調(diào)CYP7A1和CYP8B1表達(dá), 經(jīng)由FGFR4-LRH-1信號(hào)節(jié)點(diǎn)介導(dǎo)非餐后肝臟膽汁酸穩(wěn)態(tài)。

除此之外, FXR在調(diào)節(jié)膽汁酸肝腸循環(huán)中也具有重要作用。在肝臟中, 激動(dòng)FXR通過(guò)下調(diào)?；悄懰徕c協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP)的表達(dá)減少膽汁酸的重吸收, 并且誘導(dǎo)膽鹽輸出泵(bile salt export pump, BSEP)將甘氨酸或?；撬嵝徒Y(jié)合膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁中, 從而將肝細(xì)胞中的膽汁酸維持在非常低的水平, 同時(shí)誘導(dǎo)多藥耐藥蛋白3(multidrug resistance protein3, MDR3)表達(dá), 促進(jìn)磷脂分泌到膽汁中。另一方面, 肝臟還會(huì)產(chǎn)生少量膽汁酸的磺酸鹽和葡萄糖醛酸苷, 然后通過(guò)多藥耐藥相關(guān)蛋白2(multidrug resistance-related protein2, MRP2)排泄到膽汁或尿液中。同時(shí), 腸道FXR被膽汁酸激動(dòng)后會(huì)下調(diào)鈉鹽依賴的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(apical sodium dependent bile acid transporter, ASBT)的表達(dá), 減少膽汁酸重吸收進(jìn)入腸上皮細(xì)胞, 并上調(diào)回腸膽汁酸結(jié)合蛋白(ileum bile acid binding protein, IBABP)和有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體α/β(organic solute transporterα/β, OSTα/β)表達(dá), 從而增加膽汁酸重吸收及其向門靜脈血中分泌, 防止大量膽汁酸在腸上皮細(xì)胞中積聚, 維持腸道屏障功能。

2.2 FXR與糖脂代謝

近年來(lái), 大量證據(jù)表明FXR不僅可以調(diào)節(jié)膽汁酸代謝穩(wěn)態(tài), 而且在脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中也起著重要作用(圖2)。研究表明, 全身Fxr基因敲除小鼠血清膽固醇和甘油三酯水平升高, 并且肝臟中脂肪過(guò)度蓄積; 肝臟Fxr特異性敲除小鼠在僅接受1%膽固醇干預(yù)的情況下出現(xiàn)肝腫大、脂肪變性、胞內(nèi)脂滴堆積、糖代謝紊亂和血清脂質(zhì)水平升高等現(xiàn)象, 并表現(xiàn)出更強(qiáng)的肥胖易感性與胰島素抵抗。而激動(dòng)肝臟FXR能夠改善肥胖癥、2型糖尿病、血脂異常、MASLD等代謝性疾病, 被認(rèn)為是治療代謝性疾病的潛在靶點(diǎn)。肝臟FXR在被激動(dòng)后上調(diào)SHP表達(dá)水平, 并抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(sterol regulatory element-binding protein-1c, SREBP-1c)的表達(dá), 減少甘油三酯的合成; 同時(shí)增加過(guò)氧化物酶體增殖體激動(dòng)受體α(peroxisome proliferator-activated receptor-α, PPARα)的表達(dá), 促進(jìn)脂肪酸β氧化分解, 加速甘油三酯的分解。此外, 激動(dòng)FXR后載脂蛋白ApoC-Ⅲ(脂蛋白脂肪酶的抑制劑)表達(dá)水平被下調(diào), 載脂蛋白ApoC-Ⅱ(脂蛋白脂肪酶的激動(dòng)劑)表達(dá)水平被上調(diào), 促進(jìn)脂蛋白脂肪酶水解甘油三酯。另有研究表明, 激動(dòng)FXR還能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(fibroblast growth factor21, FGF21)表達(dá), 調(diào)控糖脂代謝和能量代謝, 改善肝臟脂肪蓄積和胰島素抵抗。FGF19和FGF21類似物在MASH模型和臨床研究中均表現(xiàn)出減少脂肪變性、炎癥和纖維化的作用。

FXR同樣也在維持全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用, Ma等的研究指出Fxr基因敲除小鼠血清葡萄糖水平升高、葡萄糖和胰島素耐量受損, 具體表現(xiàn)為胰島素抑制肝臟糖異生能力降低, 且外周葡萄糖處置減少。在進(jìn)食狀態(tài)下, 激動(dòng)FXR一方面能夠增加肝糖原合成、增強(qiáng)糖原儲(chǔ)存來(lái)改善葡萄糖代謝, 進(jìn)而降低血糖水平; 另一方面通過(guò)抑制葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase, G6-pase)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)、果糖-1, 6二磷酸酶1(fructose-1, 6-bisphosphatase1, FBP1)等肝臟糖異生相關(guān)基因, 增強(qiáng)胰島素敏感性。腸道FXR-FGF15/19信號(hào)通路通過(guò)作用于肝臟FGFR4和KLβ, 進(jìn)而激動(dòng)肝糖原合成酶, 增加肝臟糖原合成, 也通過(guò)去磷酸化作用以及激動(dòng)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic AMP response binding protein, CREBP), 抑制糖原異生基因。

有研究表明, 腸道FXR缺失常常伴隨血清高GLP-1水平。激動(dòng)L細(xì)胞中的FXR通過(guò)干擾葡萄糖反應(yīng)因子碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrate response element-binding protein, ChREBP)和抑制糖酵解來(lái)降低GLP-1分泌, 而Fxr基因敲除則會(huì)顯著增強(qiáng)L細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激的響應(yīng)能力, 促進(jìn)GLP-1基因表達(dá)和分泌, 最終改善葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)。多種調(diào)控途徑可靶向腸道FXR以影響GLP-1水平。豬膽酸(hyocholic acid, HCA)通過(guò)同時(shí)激動(dòng)G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(G-protein coupled bile acid receptor1, GPBAR1, 又稱TGR5)和抑制FXR增加GLP-1的產(chǎn)生和分泌。甲狀腺激素亦被證實(shí)可通過(guò)激動(dòng)肝臟甲狀腺素受體b而抑制CYP8B1表達(dá), 升高具有FXR拮抗作用的膽汁酸水平, 從而間接抑制腸道FXR信號(hào), 增強(qiáng)GLP-1的分泌并促進(jìn)胰島素釋放。此外, 拮抗腸道FXR可通過(guò)下調(diào)神經(jīng)酰胺合成相關(guān)基因的表達(dá), 減少回腸和血清中神經(jīng)酰胺的水平, 進(jìn)而緩解由飲食或遺傳因素造成的糖脂代謝紊亂。近期研究還表明, 敲除小鼠腸道干細(xì)胞Fxr可促進(jìn)其增殖, 導(dǎo)致分化成的L細(xì)胞增多, 進(jìn)而增加GLP-1分泌并升高血清GLP-1水平。值得注意的是, 腸道菌群代謝產(chǎn)物胍丁胺的病理作用與上述機(jī)制相反——其通過(guò)激動(dòng)腸道FXR信號(hào)抑制L細(xì)胞分泌GLP-1, 進(jìn)而誘發(fā)胰島素抵抗及卵巢功能障礙, 提示FXR-GLP-1軸在多囊卵巢綜合征等代謝性疾病中的潛在調(diào)控意義。

盡管大量研究表明腸道FXR缺失或抑制可通過(guò)上調(diào)GLP-1分泌改善代謝, 但部分研究得出了相反結(jié)論。如有報(bào)道指出, 激動(dòng)腸道FXR可通過(guò)激動(dòng)TGR5受體促進(jìn)腸L細(xì)胞中GLP-1分泌, 進(jìn)而增加胰島素的釋放來(lái)改善血糖。綜上, 腸道FXR信號(hào)對(duì)代謝的調(diào)控作用存在爭(zhēng)議, 這種矛盾性或與FXR和TGR5協(xié)同/拮抗為代表的受體互作及疾病模型下的信號(hào)反饋差異相關(guān), 這提示腸道FXR對(duì)代謝的調(diào)控作用具有“雙刃劍”特性, 明確其風(fēng)險(xiǎn)與獲益邊界是未來(lái)轉(zhuǎn)化研究的核心挑戰(zhàn)。

2.3 FXR與炎癥反應(yīng)

除了參與膽汁酸和糖脂代謝以外, FXR也在免疫細(xì)胞中表達(dá)并發(fā)揮調(diào)控作用。臨床前動(dòng)物模型的研究結(jié)果一致表明, 激動(dòng)先天性免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞中的FXR能促進(jìn)肝臟和腸道的炎癥耐受表型, 并減少結(jié)腸炎、急性肝炎和肝纖維化模型中浸潤(rùn)白細(xì)胞的數(shù)量。最新研究還發(fā)現(xiàn), FXR拮抗劑能夠抑制人T細(xì)胞的增殖和激活, 激動(dòng)FXR則促進(jìn)供體T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)(圖3)。

研究發(fā)現(xiàn), FXR缺失小鼠中肝臟炎癥和腫瘤發(fā)展加重, 實(shí)驗(yàn)表明激動(dòng)FXR后, 核因子κB(nuclear factor kappa‐B, NF-κB)相關(guān)炎癥通路被抑制, 進(jìn)而抑制中性粒細(xì)胞積累和促炎介質(zhì)分泌, 包括干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα, TNF-α)等細(xì)胞因子以及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)和環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)等。Fiorucci等發(fā)現(xiàn)當(dāng)FXR被激動(dòng)時(shí), SHP可作為包括白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和TNF-α在內(nèi)的多種細(xì)胞因子的輔阻遏物發(fā)揮作用。同時(shí), 在高膽固醇血癥小鼠模型中, 與對(duì)照組相比, 全身Fxr基因敲除組的小鼠肝臟會(huì)出現(xiàn)炎癥浸潤(rùn), 提示FXR缺乏與高脂飲食共同作用是MASH發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素, FXR激動(dòng)還會(huì)下調(diào)與MASH發(fā)展密切相關(guān)的關(guān)鍵趨化因子單核趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein1, MCP-1/CCL2), 研究發(fā)現(xiàn)SHP可直接與CCL2啟動(dòng)子結(jié)合, 抑制NF-κB通路, 提示FXR在MASH中的關(guān)鍵作用。而在非SHP依賴途徑中, FXR的激動(dòng)會(huì)穩(wěn)定核受體輔抑制因子1(nuclear receptor corepressor1, NCOR1)復(fù)合物, 阻止NF-κB結(jié)合并下調(diào)iNOS和IL-1β的表達(dá)。此外, FXR激動(dòng)被證明可直接與核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NOD-, LRR-and pyrin domain-containing3, NLRP3)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase1, caspase-1)相互作用, 抑制NLRP3炎癥小體活性, 從而減少肝細(xì)胞損傷、肝臟炎癥和纖維化。

 

3 FXR激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用

基于FXR的生理功能和其對(duì)代謝的改善作用, FXR激動(dòng)劑的研發(fā)具有良好的應(yīng)用前景。迄今為止, FXR激動(dòng)劑的研究較為成熟, 多個(gè)FXR激動(dòng)劑已步入臨床研究階段, 根據(jù)結(jié)構(gòu)大致可以分為甾體類和非甾體類, 相應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和臨床試驗(yàn)進(jìn)程總結(jié)于表2。

3.1 甾體類FXR激動(dòng)劑

膽汁酸是FXR的內(nèi)源性激動(dòng)劑, 其中CDCA對(duì)FXR的激動(dòng)效果最好(EC50=10μmol·L-1)。鑒于FXR對(duì)一系列生理過(guò)程如膽汁酸代謝、糖脂穩(wěn)態(tài)和炎癥的有益作用, 人們開(kāi)始聚焦于基于膽汁酸結(jié)構(gòu)的高效且強(qiáng)選擇性的FXR激動(dòng)劑開(kāi)發(fā)。CDCA被用作開(kāi)發(fā)合成膽汁酸衍生物類FXR激動(dòng)劑的骨架, 6-乙基-CDCA(6-ECDCA)是2002年通過(guò)在CDCA的C6位引入乙基而得到的一種新型衍生物, 對(duì)于FXR的激動(dòng)效力是CDCA的100倍, 也就是奧貝膽酸(obeticholic acid, OCA)。

OCA最初獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)加速批準(zhǔn)用于治療對(duì)熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)無(wú)效的PBC。2014年II期臨床試驗(yàn)(FLINT, NCT01265498)顯示其可改善MASH組織學(xué)特征, 推動(dòng)III期臨床試驗(yàn)(REGENERATE, NCT02548351)。結(jié)果顯示, 18個(gè)月治療后, OCA25mg組23%患者(P=0.0002)達(dá)到纖維化改善且MASH未惡化的主要終點(diǎn), 但未實(shí)現(xiàn)MASH消退。在安全性上, 25mg組51%患者出現(xiàn)瘙癢(安慰劑組19%)。2019年Intercept制藥公司提交MASH上市申請(qǐng), 但FDA以療效不足、肝損傷風(fēng)險(xiǎn)高為由兩次拒絕(2020、2023年), 質(zhì)疑替代終點(diǎn)可靠性。同時(shí), OCA在PBC領(lǐng)域遇挫: 2024年歐盟撤銷其上市許可, FDA以臨床獲益不抵風(fēng)險(xiǎn)”駁回補(bǔ)充申請(qǐng), 并指出其增加非肝硬化PBC患者肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。最終, OCA退出MASH及PBC市場(chǎng), 成為首個(gè)折戟MASH治療的藥物。

TC-100是一種新型OCA衍生物, 由C11β位羥基化得到, 其FXR激動(dòng)能力與OCA相當(dāng), 且對(duì)TGR5無(wú)作用, 選擇性更好, 毒性更小。在膽管結(jié)扎模型中, 給予TC-100能夠激動(dòng)腸−肝軸中的FXR, 導(dǎo)致膽汁酸池的大小顯著減小, 膽汁酸組成更具親水性, 且未出現(xiàn)腸黏膜損傷。研究發(fā)現(xiàn), TC-100處理使改善腸道穩(wěn)態(tài)和免疫功能相關(guān)的腸道菌群豐度增加, 表明該化合物能夠激動(dòng)肝臟和腸道FXR, 從而調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)和微生物組成。

另一種基于甾核骨架設(shè)計(jì)的非膽汁酸類FXR激動(dòng)劑EDP-305, 其創(chuàng)新性結(jié)構(gòu)摒棄與甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合可能導(dǎo)致肝毒性的傳統(tǒng)膽汁酸分子特征性羧酸基團(tuán), 在增強(qiáng)FXR激動(dòng)效力的同時(shí)保持較好的選擇性。EDP-305表現(xiàn)出抗炎、抗纖維化和抗脂肪攝取積累的作用, 在MASH小鼠模型中也觀察到肝臟脂肪變性和血脂異常的緩解, 且減輕膽管結(jié)扎和缺乏膽堿的高脂飲食模型下的肝臟纖維化進(jìn)程。在一項(xiàng)為期12周的雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)中, EDP-305可顯著降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)水平及肝臟脂肪含量, 但也存在一定不良反應(yīng), 最常見(jiàn)(≥5%)的不良反應(yīng)是瘙癢、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛和頭暈。

Soisson等通過(guò)創(chuàng)新性構(gòu)建基于均相時(shí)間分辨熒光的高通量篩選平臺(tái), 對(duì)百萬(wàn)級(jí)化合物庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)性篩選, 并鑒定出一種名為MFA-1的具有甾體結(jié)構(gòu)的FXR激動(dòng)劑, 效力比天然膽汁酸激動(dòng)劑CDCA高出近500倍。此外, MFA-1對(duì)受體的激動(dòng)與膽汁酸不同, 它依賴于配體與螺旋H11和螺旋H12中的殘基之間的直接相互作用。MFA-1是否可以通過(guò)激動(dòng)FXR對(duì)代謝性疾病起到治療效果還需要后續(xù)的進(jìn)一步研究。

綜上, 甾體類FXR激動(dòng)劑如OCA的臨床不良反應(yīng)(嚴(yán)重瘙癢、血脂紊亂、肝損傷等)可能與其甾體骨架的固有特性密切相關(guān)。研究顯示, 甾體分子中關(guān)鍵的3-羥基(3-OH)結(jié)構(gòu)可通過(guò)直接激動(dòng)人類背根神經(jīng)節(jié)中的G蛋白偶聯(lián)受體MRGPRX4(hX4)誘發(fā)瘙癢, 通過(guò)去除激動(dòng)hX4所必需的3-OH基團(tuán), 可以達(dá)到改善肝病而不導(dǎo)致瘙癢的目的, 上述成果仍然需要臨床驗(yàn)證。

3.2 非甾體類FXR激動(dòng)劑

為突破甾體類FXR激動(dòng)劑的局限性, 研究者轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)非甾體類小分子激動(dòng)劑, 其中以異惡唑骨架為核心的GW4064及其衍生物最具里程碑意義。GW4064作為首個(gè)報(bào)道的非甾體FXR完全激動(dòng)劑(EC50=65nmol·L-1), 其結(jié)合模式通過(guò)晶體學(xué)證實(shí)可精準(zhǔn)嵌入FXR配體結(jié)合域的疏水口袋，誘導(dǎo)H12螺旋構(gòu)象穩(wěn)定化, 然而其較差的生物利用度、體內(nèi)半衰期、光不穩(wěn)定性和潛在毒性限制了GW4064的進(jìn)一步應(yīng)用。所以后續(xù)基于GW4064結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造, 衍生出一系列其他有效的FXR激動(dòng)劑。PX-104是由GW4064衍生出的一種口服非甾體FXR激動(dòng)劑, 在II期臨床試驗(yàn)中, PX-104改善了非糖尿病的MASLD患者的胰島素敏感性和肝酶活性, 但2名患者出現(xiàn)短暫心律失常而導(dǎo)致試驗(yàn)終止。

經(jīng)由PX-104進(jìn)一步修飾得到的化合物GS9674, 即cilofexor, 是一種具有較高選擇性和效力的FXR激動(dòng)劑。在一項(xiàng)針對(duì)PSC患者的為期12周的II期雙盲安慰劑對(duì)照研究中, 100mg cilofexor的治療具有良好的耐受性, 與對(duì)照組相比顯著改善了患者的肝臟生化指標(biāo), 包括血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transferase, GGT)、ALT和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino transferase, AST), 并且降低了血清膽汁酸水平。但在后續(xù)評(píng)估cilofexor在非肝硬化PSC患者中的療效(就纖維化進(jìn)展而言)和安全性的III期PRIMIS試驗(yàn)中, 中期無(wú)效性分析顯示, 達(dá)到主要終點(diǎn)的概率小于10%, 因此該項(xiàng)試驗(yàn)被提前終止。另一方面, 在針對(duì)MASH的II期臨床試驗(yàn)中, 140名患者接受了為期24周的不同劑量的cilofexor或安慰劑治療, 結(jié)果表明, cilofexor耐受性良好, 顯著降低了肝臟脂肪變性和血清膽汁酸水平、改善肝臟生化指標(biāo), 但不良反應(yīng)有一定劑量依賴性, 與cilofexor 30mg(4%)和安慰劑(4%)的患者相比, cilofexor 100mg(14%)的患者更容易出現(xiàn)中度至重度瘙癢。

在早期合成的非甾體類FXR激動(dòng)劑中, 與cilofexor一起入圍臨床候選藥物的還有TERN-101。TERN-101在動(dòng)物模型中顯著降低了甘油三酯和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL), 并提升了高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)。I期研究結(jié)果表明, TERN-101在健康志愿者群體中總體耐受良好, 未報(bào)告瘙癢。拓臻生物也公布了TERN-101的IIa期LIFT臨床試驗(yàn)的陽(yáng)性頂線結(jié)果, 在非肝硬化MASH成人患者中觀察到10和15mg劑量組ALT、磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-estimated proton density fat fraction, MRI-PDFF)、GGT顯著降低, 所有劑量組患者的cT1在第6周時(shí)顯著下降, 僅在15mg劑量下觀察到低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)顯著升高和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)降低。所有劑量組發(fā)生瘙癢等不良反應(yīng)均為輕度/中度, 且沒(méi)有明顯的劑量關(guān)系。

在非甾體FXR激動(dòng)劑TERN-101的核心骨架基礎(chǔ)上, 研究者通過(guò)系統(tǒng)性結(jié)構(gòu)優(yōu)化開(kāi)發(fā)了新一代化合物tropifexor(LJN452), 其關(guān)鍵修飾包括: 哌啶環(huán)乙烯橋嵌入及苯并噻唑取代吲哚。Tropifexor是目前激動(dòng)能力最強(qiáng)的非甾體FXR激動(dòng)劑(EC50=0.2nmol·L-1), 在小鼠MASH模型中顯示出優(yōu)于OCA的療效, 顯著逆轉(zhuǎn)纖維化、降低肝臟甘油三酯和非酒精性脂肪性肝病活動(dòng)評(píng)分。I期臨床試驗(yàn)表明在健康受試者中耐受性良好, 藥代動(dòng)力學(xué)特征適合每日一次給藥, 在健康志愿者中顯示出劑量依賴性靶標(biāo)結(jié)合, 且不會(huì)改變血漿脂質(zhì)。在后續(xù)針對(duì)MASH的IIa/b期試驗(yàn)中, 152名患者隨機(jī)分配接受了tropifexor(140、200μg)或安慰劑治療48周, 結(jié)果顯示tropifexor組在12周時(shí)ALT和肝脂肪分?jǐn)?shù)(hepatic fat fraction, HFF)顯著降低, 且降幅在48周持續(xù), 未見(jiàn)AST的類似趨勢(shì), 常見(jiàn)不良反應(yīng)為瘙癢, 且在高劑量組更加明顯。此外, 后續(xù)還通過(guò)數(shù)字化和人工智能分析該試驗(yàn)中纖維化F2和F3期患者接受tropifexor治療的情況, 觀察到纖維化程度顯著減少。

另外一類具有良好FXR激動(dòng)劑活性的結(jié)構(gòu)是圍繞WAY-362450建立的, WAY-362450在2009年被鑒定為一種有效的選擇性FXR激動(dòng)劑(EC50=4nmol·L-1, 效力為149%), 并且具有降低血脂的能力。在MASH模型小鼠中, WAY362450通過(guò)激動(dòng)FXR顯著降低了由甲硫氨酸和膽堿缺乏飲食引起的血清ALT和AST水平升高, 減少了肝臟免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化。沒(méi)有游離的可電離基團(tuán)導(dǎo)致WAY-450的水溶性不足, 科學(xué)家試圖通過(guò)引入更多的極性元素和嗎啉末端以改善水溶性并保留其生物活性。

值得一提的還有化合物vonafexor(EYP001), 目前正處于MASH和乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)的II期臨床試驗(yàn)中。在LIVIFY試驗(yàn)中, 120名疑似纖維化MASH患者接受了不同劑量的FXR激動(dòng)劑vonafexor治療, 12周后相比安慰劑組肝脂肪含量顯著降低, 體重、肝酶及腎功能也有所改善。同時(shí), 在安慰劑、100和200mg治療組中, 分別有6.3%、9.7%和18.2%的患者出現(xiàn)輕度至中度全身瘙癢。

諾華公司的nidufexor是新一代非甾體FXR部分激動(dòng)劑, 其創(chuàng)新性分子設(shè)計(jì)通過(guò)平衡受體激動(dòng)程度與信號(hào)偏向性, 在MASH治療中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì): 顯著減輕MASH小鼠脂肪變性、炎癥和纖維化。I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示出nidufexor降低HDL的能力。在MASH和腎功能紊亂患者中進(jìn)行了為期12周的II期臨床試驗(yàn), 結(jié)果表明藥物耐受性良好, 可以顯著降低ALT水平、肝臟脂肪含量和體重, 但總膽固醇、甘油三酯和LDL-C沒(méi)有明顯變化, HDL-C有一定下降。最常見(jiàn)不良反應(yīng)為瘙癢, 高劑量組比例更高。

盡管基于非甾體骨架的FXR激動(dòng)劑通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)創(chuàng)新規(guī)避了甾體類藥物的部分毒性, 但其臨床應(yīng)用仍面臨靶標(biāo)相關(guān)毒性的挑戰(zhàn): 其系統(tǒng)性激動(dòng)FXR仍可能通過(guò)下游信號(hào)通路引發(fā)瘙癢及肝功能異常。因此, 瘙癢并非由類固醇骨架誘導(dǎo), 而是源于FXR自身的生物學(xué)特性。最新研究發(fā)現(xiàn), OCA和cilofexor等FXR激動(dòng)劑可誘導(dǎo)肝臟表達(dá)并分泌致瘙癢細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-31(interleukin-31, IL-31)——該因子在特應(yīng)性皮炎中起關(guān)鍵作用。機(jī)制研究表明, 在人源化肝臟的嵌合小鼠模型中, OCA給藥后血清IL-31水平升高約13倍, 同時(shí)伴隨肝臟和血漿中IL-31基因水平顯著增加。這一機(jī)制在人體中得到驗(yàn)證: 針對(duì)MASH患者的試驗(yàn)顯示, cilofexor劑量與IL-31表達(dá)呈劑量−反應(yīng)關(guān)系, 而其他潛在致癢機(jī)制如自分泌運(yùn)動(dòng)因子介導(dǎo)的溶血磷脂酸合成則未觀察到類似關(guān)聯(lián)。這表明, 非甾體藥物雖降低了結(jié)構(gòu)依賴性不良反應(yīng), 但FXR信號(hào)通路的廣泛生理調(diào)控特性仍可能導(dǎo)致“靶標(biāo)毒性”, 提示需進(jìn)一步優(yōu)化作用模式。

3.3 腸選擇性FXR激動(dòng)劑

除結(jié)構(gòu)改造外, 另一潛在對(duì)策是開(kāi)發(fā)腸道限制性FXR激動(dòng)劑。此類藥物通過(guò)分子極性修飾限制其吸收, 僅在腸道局部激動(dòng)FXR, 減少全身暴露, 從而降低肝損傷和神經(jīng)受體激動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。

Fexaramine(Fex)作為早期發(fā)現(xiàn)的非甾體FXR激動(dòng)劑, 其分子骨架突破傳統(tǒng)膽汁酸或異惡唑類結(jié)構(gòu)框架, 通過(guò)雙苯胺基團(tuán)與噻唑環(huán)的巧妙偶聯(lián), 實(shí)現(xiàn)較天然配體CDCA約100倍的FXR親和力。盡管其自身因成藥性缺陷未能進(jìn)入臨床, 但基于其骨架的優(yōu)化策略(如引入極性基團(tuán)提升溶解度、替換苯胺基團(tuán)降低基因毒性)催生出新一代腸道限制性激動(dòng)劑, 并且被證明可以起到改善代謝同時(shí)避免激動(dòng)肝臟FXR的不良反應(yīng)。Fang等發(fā)現(xiàn)Fex干預(yù)后的小鼠在體重控制、葡萄糖穩(wěn)態(tài)及胰島素抵抗方面均優(yōu)于普通肥胖小鼠。除此之外, 灌胃Fex特異性激動(dòng)腸道FXR, 并顯著緩解高脂飲食引起的腸炎加重。

后續(xù)人們對(duì)Fex進(jìn)行更深一步的研究, 通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾得到一種臨床候選藥物MET409。一項(xiàng)為期12周的IIa臨床試驗(yàn)顯示, MET409在MASH患者中顯著降低肝臟脂肪含量, 升高LDL-C并降低HDL-C水平, 并且隨劑量上升出現(xiàn)瘙癢的患者比例增加。

 

4腸道特異性FXR拮抗劑的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用

相比FXR激動(dòng)劑的快速發(fā)展, FXR拮抗劑的研究較為滯后。隨著對(duì)FXR組織特異性表達(dá)認(rèn)識(shí)的加深, 人們發(fā)現(xiàn)抑制腸道FXR對(duì)MASLD等代謝性疾病也具有改善作用, 目前有關(guān)FXR拮抗劑的藥物開(kāi)發(fā)及研究逐漸增多。相應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和臨床試驗(yàn)進(jìn)程總結(jié)于表3。

迄今為止, 在FXR拮抗劑領(lǐng)域主要還是以內(nèi)源性膽汁酸類為主。甘氨熊去氧膽酸(glycol ursodeoxycholic acid, GUDCA)、?；蛆Z去氧膽酸(tauro chenodeoxycholic acid, TCDCA)、?；切苋パ跄懰?tauro ursodeoxycholic acid, TUDCA)和?；?β-鼠膽酸(tauro-β-muricholic acid, T-β-MCA)等被鑒定為FXR拮抗劑。2013年, T-β-MCA被發(fā)現(xiàn)是一種FXR拮抗劑, 并且腸道菌群可以通過(guò)調(diào)節(jié)T-β-MCA拮抗腸道FXR受體, 從而抑制FXR促進(jìn)肝臟膽汁酸生成。同時(shí), Li等也發(fā)現(xiàn)腸道中T-β-MCA的積累通過(guò)拮抗FXR減少高脂飲食導(dǎo)致的肥胖, 并提出腸道FXR可作為抗肥胖藥物的靶點(diǎn)。然而, T-β-MCA等結(jié)合型膽汁酸會(huì)被體內(nèi)的膽鹽水解酶(bile salt hydrolase, BSH)降解, 減弱其拮抗作用。因此, 科學(xué)家開(kāi)發(fā)了難以被BSH水解的甘氨酸-β-鼠膽酸(glycine-β-muricholic acid, Gly-MCA), 通過(guò)選擇性拮抗腸道FXR信號(hào)改善小鼠模型中的肥胖相關(guān)代謝功能, 包括高脂飲食引起的肥胖、胰島素抵抗和肝脂肪變性, 并且相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其也具有治療MASH的潛力。最新研究發(fā)現(xiàn), Gly-MCA還可以通過(guò)抑制腸道FXR顯著改善壞死性小腸結(jié)腸炎的癥狀。此外, UDCA是治療慢性膽汁淤積性肝病的主要藥物, 也是用作治療PBC的一線藥物, 同時(shí)還發(fā)現(xiàn)其可以保護(hù)肝臟氧化損傷、降低MASH患者ALT水平和減輕肝臟炎癥和纖維化。而UDCA的衍生物TUDCA和GUDCA都被證明通過(guò)抑制腸道FXR改善肥胖小鼠的多種代謝指標(biāo)。最新研究發(fā)現(xiàn), 骨關(guān)節(jié)炎患者血清UDCA系列膽汁酸水平顯著降低, 且與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān), 而使用UDCA治療的PBC患者關(guān)節(jié)置換率顯著下降, 具體機(jī)制與抑制腸道干細(xì)胞FXR通過(guò)促進(jìn)腸道干細(xì)胞增殖, 增加L細(xì)胞數(shù)量, 進(jìn)而促進(jìn)GLP-1分泌有關(guān)。

許多天然產(chǎn)物中也有一些具有FXR拮抗能力。沒(méi)藥是橄欖科植物地丁樹(shù)和哈地丁樹(shù)的干燥樹(shù)脂, 從沒(méi)藥中提取的主要成分沒(méi)藥甾酮(guggulsterone, GS)是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的天然FXR拮抗劑。GS可以降低高膽固醇飲食喂養(yǎng)的野生型小鼠的肝臟膽固醇和血中LDL-C水平, 對(duì)Fxr基因缺陷的小鼠無(wú)效。白樺脂酸及其衍生物被報(bào)道為TGR5和FXR受體激動(dòng)劑, 通過(guò)將白樺酸的C3β−OH轉(zhuǎn)變?yōu)?alpha;構(gòu)象可以模擬膽汁酸結(jié)構(gòu), 而基于C3α−OH白樺脂酸支架開(kāi)發(fā)得到的F6被證明能夠選擇性拮抗腸道FXR, 減少肥胖和改善葡萄糖敏感性, 并調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)合成、炎癥和纖維化, 改善小鼠MASH表型。傳統(tǒng)中藥川西獐牙菜的主要成分之一齊墩果酸通過(guò)拮抗FXR顯著減少膽道結(jié)扎小鼠由膽道阻塞引起的肝臟病理變化, 并降低血清ALT、AST、ALP、總膽紅素和總膽汁酸水平。Theonellastero是從海洋海綿中分離出來(lái)的一種類固醇, 是一種具有高度選擇性的FXR拮抗劑, 能夠保護(hù)小鼠免受膽汁淤積引起的肝損傷。SIPI-7623是一種源自東方艾草的衍生小分子, 通過(guò)拮抗FXR上調(diào)CYP7A1表達(dá), 并下調(diào)SREBP-1c及IBABP的表達(dá), 降低大鼠和兔子的膽固醇和甘油三酯水平, 改善飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化。

此外, 還有一些物質(zhì)并非通過(guò)直接作用產(chǎn)生FXR拮抗效果, 而是通過(guò)影響腸道菌群改變腸道內(nèi)膽汁酸成分間接拮抗FXR, 從而達(dá)到改善代謝的作用?？寡趸瘎﹖empol、咖啡酸苯乙酯、二甲雙胍和普洱茶中的茶褐素等均可以降低分泌BSH的菌群豐度, 抑制BSH活性, 導(dǎo)致腸道內(nèi)TUDCA、GUDCA、T-β-MCA等結(jié)合型膽汁酸水平增加, 從而拮抗腸道FXR, 最終達(dá)到降低血糖和血脂的作用。

環(huán)肽具有很強(qiáng)的脂溶性, 不易穿透腸上皮, 更容易成為腸道靶向藥物。固有的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性確保了環(huán)肽抗蛋白酶水解的能力, 從而提高其在腸道內(nèi)的穩(wěn)定性和作用時(shí)間。最近, Li等開(kāi)發(fā)了一種新型環(huán)肽FXR拮抗劑DC646, 該化合物繞過(guò)傳統(tǒng)FXR拮抗劑基于LBD結(jié)合的活性調(diào)節(jié)模式, 特異性阻斷FXR與輔激活因子的蛋白相互作用, 從而實(shí)現(xiàn)腸道靶向的FXR拮抗作用, 能夠減少腸源性神經(jīng)酰胺生成, 促進(jìn)GLP-1的釋放, 在治療MASH方面有潛在療效且兼具良好的安全性。

 

5 FXR藥物開(kāi)發(fā)的前景與挑戰(zhàn)

FXR作為調(diào)控膽汁酸代謝、糖脂穩(wěn)態(tài)及炎癥反應(yīng)的核心核受體, 在PBC、PSC和MASLD治療中展現(xiàn)出重要潛力。然而, 其多效性特征導(dǎo)致藥物研發(fā)長(zhǎng)期面臨療效−安全性”矛盾的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。首個(gè)FXR完全激動(dòng)劑OCA的臨床轉(zhuǎn)化歷程深刻揭示了這一困境: 盡管OCA在改善膽汁淤積和肝纖維化方面取得一定療效, 但其系統(tǒng)性FXR過(guò)度激活引發(fā)多重不良反應(yīng)。具體而言, 瘙癢源于FXR激動(dòng)劑激活MRGPRX4受體介導(dǎo)的非組胺能瘙癢通路; LDL-C/HDL-C失衡由FXR抑制膽汁酸合成酶CYP7A1、減少膽固醇代謝轉(zhuǎn)化所致; 肝膽毒性則與FXR介導(dǎo)的膽汁酸合成抑制密切相關(guān)——膽汁酸池疏水性增強(qiáng)、膽固醇含量升高, 不僅促進(jìn)膽結(jié)石形成引起膽囊疾病, 還通過(guò)細(xì)胞毒性直接損傷肝細(xì)胞造成藥物性肝損傷。這些系統(tǒng)性毒性最終導(dǎo)致FDA拒絕OCA的NASH適應(yīng)癥申請(qǐng), 迫使全球藥企重新審視開(kāi)發(fā)策略, 推動(dòng)FXR靶向治療從強(qiáng)效廣譜”向精準(zhǔn)可控”的范式升級(jí)。

為突破單靶點(diǎn)藥物的局限性, 研發(fā)焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向組織特異性和生物節(jié)律適配。FXR在肝腸軸中的雙重調(diào)控作用為代謝性疾病治療提供了獨(dú)特的靶向策略。組織特異性FXR靶向策略通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控藥物在肝/腸等靶器官的分布及活性, 實(shí)現(xiàn)增效減毒”的治療目標(biāo)。如腸道限制性激動(dòng)劑TC-100通過(guò)親水性設(shè)計(jì)限制肝臟暴露, 在酒精性肝炎模型中顯示出低瘙癢風(fēng)險(xiǎn)和顯著抗炎效果, 其II期臨床試驗(yàn)(FRESH, NCT05639543)正在推進(jìn)。此外, 凱思凱迪/上海藥物研究所研發(fā)的生物節(jié)律適配型藥物CS0159基于膽汁酸代謝的晝夜節(jié)律特征, 采用短半衰期設(shè)計(jì)匹配生理波動(dòng), 在臨床前模型中實(shí)現(xiàn)按需激活”, 目前已在中美同步開(kāi)展針對(duì)MASH、PSC和PBC的II期臨床試驗(yàn)。

代謝性疾病的復(fù)雜病理機(jī)制催生多靶點(diǎn)聯(lián)合策略。在機(jī)制協(xié)同方面, OCA聯(lián)合PPAR-α/β激動(dòng)劑elafibranor可協(xié)同改善肝臟脂肪變性與纖維化。Firsocostat(GS-0976)是乙酰輔酶A羧化酶的變構(gòu)抑制劑, 在一項(xiàng)IIb期試驗(yàn)中接受cilofexor和firsocostat組合治療的患者在48周內(nèi)顯示出顯著減少肝臟脂肪變性和炎癥。Cilofexor和firsocostat還和GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽在一項(xiàng)MASH II期臨床試驗(yàn)中聯(lián)合應(yīng)用。與單藥治療相比, 聯(lián)合治療可使基于MRI PDFF測(cè)量的肝臟脂肪變性、肝生化指標(biāo)及纖維化非侵入性檢測(cè)上減少幅度更大, 并且均耐受良好。在不良反應(yīng)管理方面, OCA聯(lián)合阿托伐他汀(CONTROL試驗(yàn), NCT02633956)成功逆轉(zhuǎn)FXR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的LDL-C升高。這些進(jìn)展凸顯聯(lián)合治療在增效減毒中的核心地位。

盡管新一代藥物與聯(lián)合策略取得進(jìn)展, 仍需攻克精準(zhǔn)生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)、亞型與組織選擇性優(yōu)化等難題。未來(lái)方向包括基于血清IL-31、FGF19及膽汁酸譜的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體系實(shí)現(xiàn)個(gè)體化劑量調(diào)整, 對(duì)瘙癢及FXR激動(dòng)活性進(jìn)行預(yù)測(cè); 利用人工智能預(yù)測(cè)FXR配體−靶點(diǎn)互作、設(shè)計(jì)肝/腸特異性或FXRα/β亞型偏好性藥物、靶向正構(gòu)或變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)以調(diào)控共激活/共抑制因子招募、阻斷翻譯后修飾以調(diào)控FXR活性、結(jié)合腸道菌群調(diào)控和生物鐘基因靶向策略, 開(kāi)發(fā)響應(yīng)代謝節(jié)律的“智能藥物”。

一直以來(lái)研發(fā)的FXR藥物多以PSC、PBC和MASH等肝臟疾病為適應(yīng)癥, 實(shí)際上FXR相關(guān)通路異常在IBD和CRC等其他消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中也有重要作用。OCA最早在小鼠模型中展現(xiàn)出對(duì)IBD的治療潛力, 激動(dòng)FXR可以降低小鼠和人類免疫細(xì)胞中的促炎細(xì)胞因子分泌, 改善結(jié)腸炎癥狀, 抑制上皮通透性, 改善上皮屏障功能, 這為探索FXR激動(dòng)劑作為IBD新型治療策略提供了理論依據(jù)。最新研究表明, 改善腸道菌群結(jié)構(gòu)可以增加膽酸水平從而通過(guò)膽酸-FXR軸抑制NF-κB通路, 降低IL-1β、TNF-α等炎癥因子的濃度, 最終改善葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。另外。FXR通常被認(rèn)為是CRC的抑制因子, 通過(guò)調(diào)節(jié)多種代謝過(guò)程, 尤其是膽汁酸平衡、拮抗肝臟和腸道炎癥和影響癌癥相關(guān)通路的異常激活等方式抵抗腫瘤。相關(guān)研究中GW4064在腸上皮細(xì)胞中改善了緊密連接標(biāo)志物、炎癥及膽汁酸水平, 降低了結(jié)腸癌標(biāo)志物; 氫脫氧膽酸(HDCA)通過(guò)激動(dòng)FXR抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(epiregulin/epidermal growth factor receptor, EGFR)信號(hào)通路, 從而阻礙CRC細(xì)胞的生長(zhǎng), 對(duì)CRC具有腫瘤抑制作用。GW4064通過(guò)激動(dòng)FXR和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號(hào)通路, 上調(diào)CRC細(xì)胞中PD-L1的表達(dá), 與PD-L1抗體聯(lián)合使用具有更好的抗腫瘤效果。FXR在消化系統(tǒng)中的功能研究已從經(jīng)典的膽汁酸代謝調(diào)控, 拓展至腸道屏障完整性、菌群互作及神經(jīng)−免疫調(diào)節(jié)等新興領(lǐng)域, 為跨器官治療策略提供了全新視角。更好地理解FXR及其輔因子在其中的作用將有助于開(kāi)發(fā)更多選擇性調(diào)節(jié)劑和更有效的消化系統(tǒng)疾病治療方法。