在新藥研發(fā)的賽道上，IND（臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）是連接實(shí)驗(yàn)室與臨床的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）2025 年第八期 “藥審云課堂” 中，化藥藥學(xué)一部史芳老師圍繞《IND 申報(bào)藥學(xué)審評(píng)常見問題及案例分析》展開分享，系統(tǒng)梳理了 IND 申報(bào)中藥學(xué)審評(píng)的核心要點(diǎn)、常見問題及解決方案。本文將結(jié)合此次分享內(nèi)容，為醫(yī)藥研發(fā)從業(yè)者提供一份清晰的 “申報(bào)指南”。
一、IND 申報(bào)的法規(guī)背景與趨勢(shì)：鼓勵(lì)創(chuàng)新，規(guī)范前行
新藥研發(fā)離不開法規(guī)的引導(dǎo)與規(guī)范。《藥品管理法》明確提出 “國(guó)家鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥”，尤其支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向、具有新治療機(jī)理、針對(duì)嚴(yán)重疾病或罕見病的藥物創(chuàng)新，同時(shí)特別鼓勵(lì)兒童用藥研制?！端幤纷?cè)管理辦法》則進(jìn)一步建立加快上市注冊(cè)制度，為藥物創(chuàng)新提供制度保障。
從申報(bào)數(shù)據(jù)來看，自 2018 年臨床試驗(yàn)申請(qǐng)實(shí)行 “默示許可制度” 以來，化藥 IND 申請(qǐng)量持續(xù)增長(zhǎng)：2020 年 946 件、2021 年 1500 件、2022 年 1328 件、2023 年 1778 件、2024 年 1785 件。其中，創(chuàng)新化學(xué)藥品 IND 占比達(dá) 75%，改良型化學(xué)藥品 IND 占 24%，5.1 類化學(xué)藥品 IND 占 1%，反映出我國(guó)新藥研發(fā)以創(chuàng)新為核心的鮮明特點(diǎn)。
藥學(xué)審評(píng)并非 “一刀切”，而是強(qiáng)調(diào) “研究與研發(fā)階段相適應(yīng)”。史芳老師指出，新藥的藥學(xué)研究是一個(gè)動(dòng)態(tài)深入的過程，不同階段（臨床前、I 期、II 期、III 期、上市申請(qǐng)）有不同的研究目的，核心始終是保障臨床試驗(yàn)中受試者的安全性。
具體而言：
臨床前研究需關(guān)注動(dòng)物安全性相關(guān)藥學(xué)信息；
I 期臨床側(cè)重探索性研究，需提供與人體試驗(yàn)樣品的可比性數(shù)據(jù)；
II、III 期臨床為確證性研究，藥學(xué)信息需逐步完善，關(guān)注與關(guān)鍵臨床樣品的銜接；
上市申請(qǐng)則需符合全面的上市申報(bào)要求。
此外，對(duì)于采用新技術(shù)（如發(fā)酵、合成多肽）、復(fù)雜制劑（如微球、脂質(zhì)體）、無菌生產(chǎn)或特殊給藥途徑的品種，審評(píng)要求會(huì)更細(xì)致，需提前做好充分的研究與控制。
三、常見問題及案例解析：避開這些 “申報(bào)坑”
1. 處方工藝與樣品試制：細(xì)節(jié)決定合規(guī)性
常見問題：申報(bào)資料中處方工藝信息簡(jiǎn)單，尤其對(duì)復(fù)雜原料藥（如多肽、小分子核酸）、復(fù)雜制劑（如吸入制劑、透皮制劑）的生產(chǎn)步驟、設(shè)備參數(shù)描述不足；無菌制劑未詳細(xì)說明滅菌工藝及保障措施。
案例警示：某眼玻璃體內(nèi)植入劑采用環(huán)氧乙烷滅菌，但未說明圓柱狀制劑內(nèi)部是否能達(dá)到無菌要求，及滅菌工藝選擇的合理性。審評(píng)要求補(bǔ)充無菌保障措施及工藝依據(jù)。
關(guān)鍵要求：
復(fù)雜品種需詳細(xì)描述重要生產(chǎn)步驟、設(shè)備及參數(shù)；
無菌制劑必須明確無菌生產(chǎn)條件、除菌 / 滅菌方法及保障措施；
I 期臨床申報(bào)時(shí)，建議在擬定生產(chǎn)地點(diǎn)完成至少 1 批樣品試制，提供試制信息及檢驗(yàn)報(bào)告。
2. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與分析方法：數(shù)據(jù)支撐是關(guān)鍵
常見問題：僅提供簡(jiǎn)單質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，缺少關(guān)鍵項(xiàng)目（如有關(guān)物質(zhì)、溶出度）的分析方法及驗(yàn)證信息（如專屬性、靈敏度）；未提交關(guān)鍵批次（安全性研究、穩(wěn)定性研究用）的檢驗(yàn)報(bào)告。
核心要求：
參照《新藥 I 期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》，提供關(guān)鍵項(xiàng)目的具體分析方法及必要驗(yàn)證信息（無需全面驗(yàn)證）；
提交安全性研究、穩(wěn)定性研究等關(guān)鍵批次的檢驗(yàn)報(bào)告，關(guān)注樣品質(zhì)量 “橋接性”，避免安全性風(fēng)險(xiǎn)。
3. 雜質(zhì)研究：嚴(yán)控安全邊界
常見問題：雜質(zhì)譜分析簡(jiǎn)單，未匯總有毒有害試劑、金屬催化劑等殘留；未說明雜質(zhì)限度擬定依據(jù)；臨床樣品雜質(zhì)水平超出動(dòng)物安全性試驗(yàn)支持范圍。
案例參考：某片劑臨床樣品中雜質(zhì) B（0.65%）和雜質(zhì) RRT0.98（0.42%）含量高于毒理批次，經(jīng)評(píng)估，基于毒理試驗(yàn) NOAEL 劑量計(jì)算，臨床雜質(zhì)水平仍在安全范圍內(nèi)（雜質(zhì) B 最大可接受限度 1.11%-2.13%，雜質(zhì) RRT0.98 為 0.85%-1.62%）。
要點(diǎn)提示：
匯總工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)、殘留溶劑等，按 ICH Q3A/Q3B 規(guī)范記錄；
臨床樣品雜質(zhì)水平不得超出動(dòng)物安全性試驗(yàn)支持的限度。
4. 致突變雜質(zhì)：警惕 “隱形風(fēng)險(xiǎn)”
常見問題：未分析致突變雜質(zhì)，或僅憑經(jīng)驗(yàn)界定；未提供分析方法、驗(yàn)證信息及檢測(cè)數(shù)據(jù)。
規(guī)范要求：
參照 ICH M7，用 (Q) SAR 方法篩查結(jié)構(gòu)已知雜質(zhì)，控制 1 類、2 類雜質(zhì)不超過可接受限度或 TTC 值；
關(guān)注亞硝胺類雜質(zhì)，參照 FDA、EMA 清單完善研究。
5. 穩(wěn)定性研究：保障臨床期間質(zhì)量
常見問題：穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不足，無法支持臨床試驗(yàn)期間質(zhì)量；注射劑未提供配伍穩(wěn)定性研究。
關(guān)鍵建議：
提供至少 1 批代表性批次（如臨床樣品）的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)及后續(xù)研究方案，明確貯藏條件；
需配伍使用的制劑（如注射劑），需研究配伍后雜質(zhì)增長(zhǎng)、不溶性微粒等安全性指標(biāo)。
6. 安慰劑、輔料與包材：細(xì)節(jié)不可忽視
安慰劑：若臨床試驗(yàn)需使用，需提供處方、工藝、生產(chǎn)廠信息及質(zhì)量控制結(jié)果（如無菌、微生物限度）。
輔料與包材：全新輔料（國(guó)內(nèi)外未使用過）或新材料包材，需關(guān)聯(lián)申報(bào)或隨制劑提交研究資料；兒童用藥需特別關(guān)注輔料在目標(biāo)年齡段的安全性。
四、臨床試驗(yàn)通知書的 “必看要點(diǎn)”
CDE 在臨床試驗(yàn)通知書中會(huì)明確藥學(xué)要求，核心包括：
1.臨床樣品雜質(zhì)水平不得超出動(dòng)物安全性數(shù)據(jù)支持范圍，按 ICH M7 控制致突變雜質(zhì)，評(píng)估亞硝胺類雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)；
2.每年提交藥學(xué)研究年度報(bào)告，不同臨床階段需有對(duì)應(yīng)資料支持；
3.關(guān)鍵臨床前（如 III 期）需與 CDE 溝通藥學(xué)問題；
4.留存試制記錄、批分析報(bào)告等，便于后續(xù)橋接研究。
五、結(jié)語(yǔ)：以動(dòng)態(tài)思維推進(jìn)藥學(xué)研究
新藥研發(fā)是一個(gè) “螺旋上升” 的過程，藥學(xué)研究需與研發(fā)階段同步深化。對(duì)于復(fù)雜品種（如復(fù)雜制劑、藥械組合產(chǎn)品）或采用創(chuàng)新技術(shù)的藥物，建議提前與 CDE 進(jìn)行 pre-IND 溝通，確保研究方向合規(guī)、高效。
牢記 “審好藥，為人民” 的初心，以科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度做好每一步藥學(xué)研究，才能讓創(chuàng)新藥更安全、更高效地走向臨床，惠及患者。
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