在眼科疾病治療領(lǐng)域，滴眼劑作為直接作用于眼部的無(wú)菌制劑，因其使用便捷、局部起效快等特點(diǎn)，成為不可或缺的給藥方式。隨著我國(guó)藥品審評(píng)審批制度改革的深化，化學(xué)仿制藥的研發(fā)與上市對(duì)于提高藥品可及性、降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)具有重要意義。然而，滴眼劑，尤其是溶液型之外的混懸型、乳狀型等特殊劑型，其質(zhì)量屬性與體內(nèi)行為受處方工藝影響顯著，仿制研發(fā)面臨更高挑戰(zhàn)。CDE近年來(lái)相繼發(fā)布并更新了相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，為行業(yè)提供了清晰、科學(xué)的研發(fā)路徑。本文將基于《化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2023年2月）、《化學(xué)仿制藥滴眼劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》及《化學(xué)仿制藥特殊滴眼劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》（后兩者均為2025年12月），系統(tǒng)梳理與解析化學(xué)仿制藥滴眼劑研發(fā)的核心技術(shù)要求與策略演變。
01指導(dǎo)原則體系構(gòu)建：從“溶液型”到“全覆蓋”
我國(guó)滴眼劑仿制藥技術(shù)指導(dǎo)體系的建設(shè)呈現(xiàn)出從具體到一般、從單一到系統(tǒng)的發(fā)展脈絡(luò)。
1.專項(xiàng)突破：2023年發(fā)布的《化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》首次針對(duì)溶液這一最常見(jiàn)劑型，系統(tǒng)提出了詳盡的藥學(xué)研究要求，涵蓋了處方、工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性等各個(gè)環(huán)節(jié)，為溶液型滴眼劑的仿制樹立了明確標(biāo)桿。
2.系統(tǒng)整合與升級(jí)：2025年的《化學(xué)仿制藥滴眼劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》在整合既往經(jīng)驗(yàn)、參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（如ICH、FDA、EMA）的基礎(chǔ)上，將適用范圍擴(kuò)展至所有化學(xué)仿制藥滴眼劑（包括溶液、混懸液、乳狀液），并涵蓋了上市許可申請(qǐng)、一致性評(píng)價(jià)及上市后變更。它構(gòu)成了滴眼劑仿制研發(fā)的“總綱”，提出了總體要求、參比制劑選擇、以及藥學(xué)、非臨床、臨床研究的整體框架。
3.特殊劑型補(bǔ)充：同步發(fā)布的《化學(xué)仿制藥特殊滴眼劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》則作為重要補(bǔ)充，專門針對(duì)混懸型和乳狀型滴眼劑等復(fù)雜制劑，聚焦其區(qū)別于溶液型滴眼劑的特殊考量點(diǎn)，形成了“一般原則+特殊補(bǔ)充”的立體指導(dǎo)體系。
這三份文件共同構(gòu)建了一個(gè)層次分明、覆蓋全面的技術(shù)指導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，標(biāo)志著我國(guó)滴眼劑仿制藥研發(fā)監(jiān)管進(jìn)入了更加科學(xué)化、精細(xì)化、國(guó)際化的新階段。
02溶液型與特殊滴眼劑：差異化的技術(shù)路徑
指導(dǎo)原則清晰地劃分了溶液型滴眼劑與特殊滴眼劑（混懸型、乳狀型）在研發(fā)策略和技術(shù)要求上的不同，核心在于對(duì)質(zhì)量與性能一致性的證明路徑。
對(duì)于溶液型滴眼劑，其研發(fā)路徑相對(duì)清晰。指導(dǎo)原則指出，如果仿制藥能與參比制劑（RLD）保持輔料種類和用量一致，并且通過(guò)全面的質(zhì)量對(duì)比研究（如pH、滲透壓、雜質(zhì)譜、黏度、含量等）證明與多批參比制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）一致，則可以支持其與參比制劑在質(zhì)量和療效上的一致性，通常無(wú)需再進(jìn)行復(fù)雜的臨床生物等效性研究。這體現(xiàn)了基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）理念，通過(guò)嚴(yán)格的藥學(xué)等同來(lái)推定治療等同的策略。
對(duì)于特殊滴眼劑（混懸型、乳狀型），情況則復(fù)雜得多。由于這些制劑中存在固體顆?；蛉榈危淞６扰c粒度分布、晶型、Zeta電位、體外釋放行為等特性，不僅直接影響制劑的物理穩(wěn)定性（如沉降、再分散性），更可能顯著影響活性成分在眼部的釋放、分布及藥代動(dòng)力學(xué)行為，進(jìn)而影響安全有效性。因此，指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)采用 “逐步遞進(jìn)”的對(duì)比研究策略：
1.第一層：深入的藥學(xué)研究。除常規(guī)項(xiàng)目外，必須增加對(duì)上述特殊質(zhì)量屬性的研究與對(duì)比。例如，混懸型需關(guān)注粒度分布、沉降體積比、再分散性；乳狀型需關(guān)注粒度分布、包封率、藥物相分布等。處方工藝的微小差異都可能帶來(lái)顯著影響。
2.第二層：必要的非臨床研究。在藥學(xué)研究顯示基本一致的基礎(chǔ)上，通常需進(jìn)行與參比制劑對(duì)比的眼刺激性試驗(yàn)。若藥學(xué)研究提示可能存在體內(nèi)行為差異的風(fēng)險(xiǎn)，還需考慮開展眼組織分布和/或非臨床藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比研究，以評(píng)估在靶部位暴露的一致性。
3.第三層：確證性的臨床研究。當(dāng)藥學(xué)和非臨床研究不足以充分證明一致性時(shí)，必須進(jìn)一步開展臨床對(duì)比研究。鑒于局部給藥的特性，淚液或血漿藥物濃度可能無(wú)法真實(shí)反映眼靶部位濃度，指導(dǎo)原則建議審慎選擇研究終點(diǎn)：可開發(fā)科學(xué)的局部PK/PD方法，或直接進(jìn)行以臨床指標(biāo)為終點(diǎn)的生物等效性研究（即臨床療效和安全性對(duì)比試驗(yàn)）。
03藥學(xué)研究的核心要素：貫穿全程的精準(zhǔn)控制
藥學(xué)研究是滴眼劑仿制成功的基石，三大指導(dǎo)原則對(duì)此提出了系統(tǒng)且嚴(yán)格的要求。
1. 處方：力求一致，合理論證差異
·規(guī)格與裝置：原則上與參比制劑一致，規(guī)格建議采用“濃度（裝置:裝量）”的表述方式。
·輔料：種類和用量通常要求相同（用量允許±5%范圍）。對(duì)于滲透壓調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑的用量差異，允許提交但需充分論證不影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性（滲透壓、pH、緩沖容量）及安全有效性。其他輔料的任何不一致，均可能要求提供非臨床或臨床研究證據(jù)。
·抑菌劑：多劑量制劑通常需添加，其效力須符合《中國(guó)藥典》要求，確保產(chǎn)品整個(gè)使用期間的無(wú)菌保障。明確提示通常不應(yīng)使用含銀或汞的抑菌劑。
2. 生產(chǎn)工藝：無(wú)菌保障是生命線
·生產(chǎn)工藝：滴眼劑屬無(wú)菌制劑，普遍采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝。工藝研究、驗(yàn)證及控制必須圍繞“無(wú)菌”核心展開。
·關(guān)鍵驗(yàn)證：必須進(jìn)行并提交除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證、無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)（培養(yǎng)基灌裝）、包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證、內(nèi)包材滅菌驗(yàn)證、保持時(shí)間驗(yàn)證等報(bào)告。
·過(guò)程控制：明確除菌過(guò)濾/滅菌前料液的微生物負(fù)荷監(jiān)控，以及過(guò)濾參數(shù)、滅菌參數(shù)、關(guān)鍵步驟時(shí)間等控制要求。
·相容性研究：需對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中直接接觸藥液的過(guò)濾器、管路、密封件等進(jìn)行相容性研究。
3. 原輔包質(zhì)量控制：源頭把控質(zhì)量
·原料藥：需根據(jù)滴眼劑要求進(jìn)行深度評(píng)估，可能需增加溶液澄清度與顏色、微生物限度等檢查。對(duì)高分子聚合物原料藥，需重點(diǎn)關(guān)注分子量及其分布、聚合度、黏度等功能性指標(biāo)。
·輔料：制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)注復(fù)雜輔料（如高分子材料）的功能性指標(biāo)對(duì)制劑性能的影響。
·包裝系統(tǒng)：選擇不低于參比制劑保護(hù)性的包材。必須開展包材相容性研究，考察藥液與膠塞、標(biāo)簽油墨等的相互作用，穩(wěn)定性研究中需增加倒置、平放等考察方式。
4. 質(zhì)量研究與控制：全面對(duì)比，聚焦關(guān)鍵
·研究項(xiàng)目：涵蓋性狀、鑒別、澄清度與顏色、pH、滲透壓、黏度、有關(guān)物質(zhì)、元素雜質(zhì)、無(wú)菌、含量、滴出量等。處方中含抑菌劑/抗氧劑的，需對(duì)其含量進(jìn)行全程監(jiān)控。
·有關(guān)物質(zhì)：重點(diǎn)研究降解產(chǎn)物，而非原料藥工藝雜質(zhì)。方法需科學(xué)驗(yàn)證，限度制定需參考參比制劑及藥典。
·特殊屬性：對(duì)特殊滴眼劑，必須將粒度分布、Zeta電位、體外釋放等列為關(guān)鍵研究項(xiàng)目；對(duì)含高分子聚合物的制劑，需深入研究黏度、分子量及其分布。
·質(zhì)量對(duì)比：必須與多批次（通常至少3批）參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比，證明一致性。滴出量應(yīng)在參比制劑的±10%范圍內(nèi)。
5. 穩(wěn)定性研究：模擬真實(shí)，關(guān)注特殊
·試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮滴眼劑包裝（多為半滲透性容器）的特點(diǎn)，參照ICH Q1A增加低濕條件下的失水率考察。
·需設(shè)置合理的樣品放置方式（如倒置），考察包材相容性。
·必須進(jìn)行使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)，模擬實(shí)際使用過(guò)程，對(duì)于多劑量包裝還需確定開啟后使用期限。
·仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。
04非臨床與臨床研究：基于風(fēng)險(xiǎn)的遞進(jìn)策略
指導(dǎo)原則明確了非臨床與臨床研究并非所有項(xiàng)目的必選項(xiàng)，而是基于藥學(xué)研究的風(fēng)險(xiǎn)判斷所采取的遞進(jìn)式驗(yàn)證手段。
·非臨床研究：眼刺激性對(duì)比試驗(yàn)是常規(guī)要求。對(duì)于特殊滴眼劑，當(dāng)藥學(xué)差異可能影響局部藥代時(shí)，才需考慮進(jìn)行更深入的眼組織分布對(duì)比研究。
·臨床研究：（1）溶液型滴眼劑：若達(dá)到嚴(yán)格的藥學(xué)一致，通常可豁免臨床生物等效性研究。（2）特殊滴眼劑：則很可能需要。終點(diǎn)選擇是難點(diǎn)：基于血藥濃度的傳統(tǒng)PK研究往往不適用。指導(dǎo)原則鼓勵(lì)開發(fā)局部PK/PD方法，或采用以臨床療效和安全性為終點(diǎn)的對(duì)比試驗(yàn)，并需精心設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案（人群、終點(diǎn)、等效界值等）。
05總結(jié)與展望
綜合上述指導(dǎo)原則可見(jiàn)，我國(guó)對(duì)于化學(xué)仿制藥滴眼劑的研發(fā)監(jiān)管，已建立起一套以參比制劑為標(biāo)尺、藥學(xué)研究為核心、風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別為驅(qū)動(dòng)的成熟科學(xué)框架。其核心思想是：通過(guò)最全面的藥學(xué)對(duì)比來(lái)最大程度地降低不確定性，對(duì)于無(wú)法通過(guò)藥學(xué)充分證明一致的復(fù)雜制劑，則遞進(jìn)式地引入非臨床和臨床證據(jù)，以確保仿制藥與參比制劑真正的“質(zhì)量、療效與安全性”一致。
未來(lái)，隨著對(duì)眼部藥物遞送系統(tǒng)認(rèn)識(shí)的加深和分析技術(shù)的進(jìn)步，特殊滴眼劑的研發(fā)挑戰(zhàn)有望通過(guò)更先進(jìn)的體外釋放/滲透模型、更精準(zhǔn)的局部生物分析方法等得到緩解。對(duì)于企業(yè)而言，深刻理解這些指導(dǎo)原則的精神，在研發(fā)早期就進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量屬性分析與對(duì)比，采取科學(xué)穩(wěn)健的“逐步遞進(jìn)”策略，并與監(jiān)管部門保持良好溝通，將是成功開發(fā)高質(zhì)量滴眼劑仿制藥、惠及廣大患者的必由之路。
參考文獻(xiàn)
[1] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.《化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》.2023年2月.
[2] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.《化學(xué)仿制藥滴眼劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》.2025年12月.
[3] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.《化學(xué)仿制藥特殊滴眼劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》.2025年12月.
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