在藥品上市許可持有人（MAH）制度背景下，“申請放開、轉(zhuǎn)讓放開、委托生產(chǎn)放開”的政策導向有力推動了我國藥品研發(fā)創(chuàng)新與行業(yè)資源優(yōu)化，提升了整體監(jiān)管效能。然而，以研發(fā)機構(gòu)為主的MAH在實際運作中，普遍面臨商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗不足、委托生產(chǎn)管理能力薄弱、質(zhì)量主體責任意識不強等現(xiàn)實挑戰(zhàn)，與“藥品安全第一責任人”的法定要求仍存在一定差距。
本文聚焦MAH在委托生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵質(zhì)量管理環(huán)節(jié)，結(jié)合江蘇省藥監(jiān)局審評核查南京分中心于2025年12月發(fā)布的藥品委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查常見缺陷分析報告，梳理典型問題與監(jiān)管關(guān)注要點，探討MAH應(yīng)如何切實履行質(zhì)量主體責任，旨在為MAH開展自查自糾、完善質(zhì)量管理體系、提升合規(guī)水平提供參考。
01新政下藥品委托生產(chǎn)如何滿足行業(yè)監(jiān)管
藥品委托生產(chǎn)在新政背景下需全面回應(yīng)行業(yè)監(jiān)管要求。隨著2019年新版《中華人民共和國藥品管理法》的實施與MAH制度的全面落地，委托生產(chǎn)已成為行業(yè)常態(tài)，但也暴露出人員資質(zhì)不足、協(xié)議執(zhí)行形式化、全鏈條質(zhì)量追溯體系不健全、責任界定模糊等系統(tǒng)性挑戰(zhàn)。為此，MAH需以法規(guī)為遵循，從三個維度系統(tǒng)構(gòu)建合規(guī)體系：
1.建立覆蓋藥品全生命周期的質(zhì)量保證體系，明確關(guān)鍵崗位資質(zhì)與職責，配強質(zhì)量安全專業(yè)團隊；
2.嚴控委托生產(chǎn)關(guān)鍵節(jié)點，從受托方資質(zhì)審核、質(zhì)量協(xié)議精細化簽訂到生產(chǎn)過程動態(tài)監(jiān)督，實現(xiàn)閉環(huán)管理；
3.依法落實主體責任，嚴格履行上市放行、藥物警戒等法定義務(wù)，確保藥品在研發(fā)、生產(chǎn)、流通及上市后各階段均處于受控狀態(tài)。只有通過體系化、流程化、責任化的管理實踐，才能真正實現(xiàn)從“形式合規(guī)”到“實質(zhì)合規(guī)”的跨越，持續(xù)保障藥品安全、有效與質(zhì)量可控。
02藥品委托生產(chǎn)的監(jiān)管要求與常見不合規(guī)項分析
藥品委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是確保上市許可持有人（MAH）履行主體責任的關(guān)鍵監(jiān)管手段，其要求覆蓋機構(gòu)人員、共線生產(chǎn)、委托管理、檢驗、工藝驗證、穩(wěn)定性考察等全流程關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前常見缺陷主要集中在人員資質(zhì)不足與職責不清、共線風險評估不全面、現(xiàn)場審計與質(zhì)量協(xié)議不完善、方法學驗證與工藝審核不嚴、文件與記錄管理缺失等方面。這些缺陷反映出部分MAH體系運行與責任落實仍存在短板，亟須通過細化流程、強化審核、完善協(xié)議、明確責任等方式系統(tǒng)提升合規(guī)水平，確保藥品全生命周期質(zhì)量可控，藥品委托生產(chǎn)的監(jiān)管要求與常見不合規(guī)項分析梳理如下：
1.機構(gòu)與人員：
要求：人員應(yīng)具備相應(yīng)資質(zhì)、經(jīng)驗，職責合理，培訓到位。
缺陷分析：1.部分人員經(jīng)驗不足、培訓不到位，如QC人員無細菌內(nèi)毒素、無菌、微生物限度檢驗經(jīng)驗;；2. .部分人員缺少資質(zhì)證明，如質(zhì)量負責人無菌生產(chǎn)經(jīng)驗不足，現(xiàn)場監(jiān)督員無藥品生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)歷;3. 部分人員職責過多，如生產(chǎn)技術(shù)員兼任多個項目負責人，職責過重。
2.共線生產(chǎn)管理：
要求：持有人審核受托方共線風險評估報告，確保評估全面、PDE 計算合理、風險控制到位。
缺陷分析：
-
PDE 計算不全面，部分品種未計算 PDE 值，F(xiàn)5 取值不合理，兩次報告差異未評估；
-
風險評估內(nèi)容不全面，未列明用藥人群、禁忌、聯(lián)合用藥等信息，未評估高風險品種污染控制措施，未識別多持有共線風險。
3.委托生產(chǎn)管理：
要求：現(xiàn)場審計應(yīng)全面覆蓋生產(chǎn)、公用系統(tǒng)、物料、共線、質(zhì)量控制等方面，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)明確雙方責任，審計報告內(nèi)容應(yīng)完整。
缺陷分析：
1.現(xiàn)場審計報告不完整，如未明確生產(chǎn)線、空調(diào)機組、倉庫位置等；
2.審計內(nèi)容缺失，如未描述灌封設(shè)備操作規(guī)范、環(huán)境監(jiān)測、防混淆措施、計算機系統(tǒng)管理等內(nèi)容；
3.質(zhì)量協(xié)議未按 132 號公告修訂，責任劃分不合理，未明確糾正預(yù)防措施審批流程。
4.檢驗管理要求：
要求：應(yīng)通過質(zhì)量協(xié)議明確檢驗責任，方法學驗證、轉(zhuǎn)移或確認方案與報告應(yīng)經(jīng)持有人審核批準。
缺陷分析：
1.檢驗方法轉(zhuǎn)移方案內(nèi)容不全，未列明實驗用品、設(shè)備、樣品信息；
2.分析方法轉(zhuǎn)移報告未統(tǒng)計系統(tǒng)適用性數(shù)據(jù)，定量限信噪比不達標，審核不到位；
3.微生物限度方法修訂后未重新評估已完成驗證。
5.工藝驗證要求：
要求：
-
應(yīng)在受托方完成廠房設(shè)施、設(shè)備、公用系統(tǒng)確認驗證后，再進行工藝驗證；工藝驗證方案與報告應(yīng)經(jīng)雙方批準。
缺陷分析：
1. 工藝驗證報告審核不全；
2. 壓片監(jiān)測值超范圍卻判定合規(guī)；
3. 驗證批取樣記錄與計劃不一致。
6.穩(wěn)定性考察要求：
要求：質(zhì)量協(xié)議明確穩(wěn)定性考察責任，方案 / 報告經(jīng)雙方審核。
缺陷分析：
1.工藝驗證報告審核不全面，如未對壓片過程警告信息進行評估；
2.壓片工序?qū)嶋H監(jiān)測值超出預(yù)設(shè)范圍，但結(jié)論仍為 “在預(yù)期范圍內(nèi)”；
3.驗證批取樣記錄與計劃不一致，雙方未核對說明。
7.具體品種責任管理：
要求：應(yīng)明確各品種直接負責的主管人員及其他責任人員，并形成文件。
缺陷分析：
1. 未明確品種主管人員及責任人員；
2.授權(quán)管理規(guī)程未規(guī)定在研品種主管人員指定要求，已完成驗證品種未指定主管人員；
3.產(chǎn)品管理員設(shè)立時間及資質(zhì)要求不明確；
4.項目負責人非 MAH 體系內(nèi)人員。
8.委托檢驗要求：
要求：應(yīng)對委托檢驗第三方機構(gòu)進行資質(zhì)審核，簽訂協(xié)議，并建立可操作的審計機制。
缺陷分析：
1. 委托檢驗管理規(guī)程未明確持有人主體責任；
2.審計條款可操作性差，未明確審計情形、時機、內(nèi)容、頻次等；
3.第三方機構(gòu)資質(zhì)過期或未收集，未簽訂質(zhì)量協(xié)議。
9.供應(yīng)商管理要求：
要求：應(yīng)評估、批準供應(yīng)商，建立定期審核制度，將合格供應(yīng)商目錄提供給受托方。
缺陷分析：
1.供應(yīng)商質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容不全，未包含物料名稱、登記號、標準等信息；
2.供應(yīng)商審計報告不完善，未體現(xiàn)共線、潔凈區(qū)、共線品種等信息；
3.供應(yīng)商目錄更新未及時通知受托方，清單內(nèi)容缺失。
10文件記錄管理要求：
要求：應(yīng)建立文件與記錄管理程序，明確歸檔形式、保存方式、流轉(zhuǎn)責任等。
缺陷分析：
1.文件管理流程不細化，未明確紙質(zhì) / 電子歸檔形式及電子文件保存?zhèn)浞莘绞剑?/span>
2.文件流轉(zhuǎn)責任不明確，OOS 過程中未見雙方溝通記錄；
3.偏差 / OOS/OOT 臺賬內(nèi)容不全，未包含受托方偏差。
11返工重新加工要求：
要求：應(yīng)確認受托方制定返工、重新加工 SOP，并經(jīng)雙方審核批準，實際操作前應(yīng)書面批準。
缺陷分析：
1.未對受托方返工、重新加工 SOP 進行審核批準；
2.受托方規(guī)程未明確持有人審批要求；
3.收集的規(guī)程未明確受托品押送返工流程。
12留樣管理要求：
要求：應(yīng)通過質(zhì)量協(xié)議明確留樣責任，持有人對受托方留樣數(shù)量、期限、條件進行審核批準。
缺陷分析：
1.受托方留樣數(shù)量、條件未經(jīng)過持有人審核批準；
2.成品及物料留樣時限與協(xié)議不一致。
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