藥品委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查常見缺陷分析
審評(píng)核查南京分中心藥品
2025.12.5
一、機(jī)構(gòu)與人員
1.部分人員生產(chǎn)或檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)不足，培訓(xùn)不到位：
（1）現(xiàn)有QC3人，均無細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、微生物限度檢查的檢驗(yàn)經(jīng)歷，也未進(jìn)行相應(yīng)培訓(xùn)，現(xiàn)場提問無菌檢查方法，培養(yǎng)條件及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查環(huán)境等均回答不出；現(xiàn)場提問成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中乳粒的檢查方法，負(fù)責(zé)審核批檢驗(yàn)記錄的質(zhì)量負(fù)責(zé)人及QC人員均回答不出。
（2）生產(chǎn)人員對(duì)于灌裝過程環(huán)境監(jiān)測項(xiàng)目及監(jiān)測位點(diǎn)情況不熟悉，對(duì)除菌過濾器濾芯的完整性檢測情況不夠熟悉。
2.部分人員缺少資質(zhì)證明：
（1）質(zhì)量負(fù)責(zé)人兼質(zhì)量受權(quán)人無菌生產(chǎn)工作經(jīng)歷不足，自述在某制藥廠工作一年，現(xiàn)場提問注射劑滅菌要求F0大于多少，回答不準(zhǔn)。
（2）質(zhì)量受權(quán)人未能提供從事相關(guān)劑型生產(chǎn)管理及過程控制的資質(zhì)證明材料。
（3）配備現(xiàn)場監(jiān)督員1人，該人員無藥品生產(chǎn)企業(yè)工作經(jīng)歷，僅在純B證企業(yè)工作近二年。
3.部分人員承擔(dān)職責(zé)過多：
企業(yè)目前在研品規(guī)13個(gè)，在產(chǎn)品種1個(gè)，生產(chǎn)部除生產(chǎn)負(fù)責(zé)人外，僅有1名生產(chǎn)技術(shù)員，查看生產(chǎn)技術(shù)員崗位職責(zé)，包含工藝規(guī)程和驗(yàn)證方案等資料的審核、生產(chǎn)過程監(jiān)督檢查、參與產(chǎn)品轉(zhuǎn)移、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等驗(yàn)證過程工作；查看“項(xiàng)目責(zé)任人清單”，該生產(chǎn)技術(shù)員還承擔(dān)3個(gè)項(xiàng)目的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，該生產(chǎn)技術(shù)員承擔(dān)職責(zé)過多。
二、共線生產(chǎn)管理
1.持有人對(duì)受托方共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告審核不到位：
（1）PDE計(jì)算方面：
1）某生產(chǎn)線含在研和在產(chǎn)品種12個(gè)，僅計(jì)算評(píng)估了STA01的PDE值（1.25mg/day）和 GY01的PDE值（5.0mg/day），其他品種僅進(jìn)行了毒性評(píng)分評(píng)估。
2）GY01品種PDE值評(píng)估報(bào)告中F5的取值為1，而F5（定義為：未確定無反應(yīng)水平時(shí)可應(yīng)用的可變因子）的取值范圍為1-10，取值為1與實(shí)際可能的風(fēng)險(xiǎn)未經(jīng)持有人審核和評(píng)估。
3）經(jīng)查看受托生產(chǎn)企業(yè)2024年7月和2025年2月提供給持有人的共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，兩次報(bào)告中關(guān)于共線品種的PDE值差異較大，現(xiàn)場檢查未見持有人與受托方關(guān)于兩次PDE值差異的溝通或評(píng)估報(bào)告。
2.共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容不全面：
（1）共線評(píng)估報(bào)告評(píng)估內(nèi)容未列明共線品種的具體用藥人群、用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥信息，評(píng)估范圍不完善。
（2）共線的8個(gè)品種中有5個(gè)品種PDE值小于100微克/天，但企業(yè)未對(duì)該類品種防止污染和交叉污染的措施進(jìn)行評(píng)估分析。
（3）未體現(xiàn)同一品種是否存在多個(gè)持有人；本次檢查品種存在同品種不同委托方，評(píng)估報(bào)告未對(duì)該共線風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別并采取控制措施。
（4）評(píng)估報(bào)告中顯示代碼E品種為兒童禁用，代碼A、B、F等多個(gè)品種用藥對(duì)象包括成人及兒童，未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別并采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
（5）評(píng)估范圍未包含清潔方法及清潔驗(yàn)證；共線品種包含最終滅菌及非最終滅菌產(chǎn)品，產(chǎn)品工藝流程圖僅有最終滅菌產(chǎn)品。
三、委托生產(chǎn)管理
1.現(xiàn)場審計(jì)報(bào)告常見缺陷分類：
（1）生產(chǎn)管理方面：未明確委托生產(chǎn)品種所在車間的生產(chǎn)線劃分，所涉及的功能間，所用設(shè)備情況。
（2）公用系統(tǒng)方面：未明確委托生產(chǎn)品種涉及功能間對(duì)應(yīng)的空調(diào)機(jī)組；純化水系統(tǒng)未體現(xiàn)儲(chǔ)罐大小、制水量、用水點(diǎn)的監(jiān)測頻率等。
（3）物料管理方面：未明確委托生產(chǎn)品種相關(guān)物料，成品（陰涼或冷藏）等具體儲(chǔ)存的倉庫位置。
（4）共線生產(chǎn)方面：未明確共線品種及清潔驗(yàn)證情況，污染控制措施的執(zhí)行情況。
（5）質(zhì)量控制方面：未明確穩(wěn)定性考察及留樣情況，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)權(quán)限管理及數(shù)據(jù)可靠性情況。
（6）審計(jì)時(shí)效方面：現(xiàn)場審計(jì)在工藝驗(yàn)證之后，未評(píng)估相關(guān)公用系統(tǒng)，生產(chǎn)設(shè)備在工藝驗(yàn)證前是否已完成確認(rèn)與驗(yàn)證并達(dá)到預(yù)期結(jié)果。
2.對(duì)受托方的現(xiàn)場審計(jì)報(bào)告存在以下不足：
（1）委托產(chǎn)品采用吹灌封技術(shù)生產(chǎn)，未對(duì)生產(chǎn)設(shè)備及灌裝背景環(huán)境的環(huán)境監(jiān)測項(xiàng)目，操作人員的培訓(xùn)和著裝，設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作規(guī)范性進(jìn)行描述。
（2）規(guī)定產(chǎn)品滅菌未滿載的采用陪滅品填充，委托產(chǎn)品為無色藥液，未描述灌裝產(chǎn)品與空白水樣防混淆差錯(cuò)的措施；未描述無菌檢查的取樣要求。
（3）對(duì)受托方計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)及數(shù)據(jù)可靠性的管理審計(jì)內(nèi)容不完整，未包含權(quán)限分級(jí)，滅菌設(shè)備時(shí)間戳管理等內(nèi)容。
（4）對(duì)于吹灌封設(shè)備的審核內(nèi)容不完整，如無灌裝速度、設(shè)備類型（開放式或封閉式型坯，往復(fù)式或旋轉(zhuǎn)式）、密封性試機(jī)檢測等內(nèi)容。
3.質(zhì)量協(xié)議不完善，部分內(nèi)容未約定或不明確：
（1）與受托方簽訂的《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議》部分內(nèi)容未根據(jù)國家局第132號(hào)公告進(jìn)行修訂，如未明確規(guī)定受托方存在不良信用記錄應(yīng)如何向持有人反饋，以及持有人基于受托方不良信用記錄所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制要求；雙方共線管理職責(zé)，定期對(duì)物料入廠檢驗(yàn)結(jié)果抽查審核等。
（2）附件3責(zé)任清單中部分職責(zé)劃分不合理，如執(zhí)行OOS調(diào)查，生產(chǎn)結(jié)束后批生產(chǎn)和批包裝記錄的審核，確定留樣量及留樣時(shí)限，建立產(chǎn)品的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅列為受托方責(zé)任，委外檢測被列為受托方責(zé)任。
（3）未明確受托方制定的與產(chǎn)品有關(guān)的糾正預(yù)防措施需經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。
四、與委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南相關(guān)缺陷
1.檢驗(yàn)管理要求
（1）《注射用***檢驗(yàn)方法轉(zhuǎn)移方案》中未列明轉(zhuǎn)移方法所需實(shí)驗(yàn)用品和試劑清單（包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)）所需的設(shè)備清單，未包含品名、批號(hào)、儲(chǔ)存條件等檢驗(yàn)樣品信息。
（2）《注射用***分析方法轉(zhuǎn)移報(bào)告》未統(tǒng)計(jì)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)數(shù)據(jù)及判定結(jié)果；《***分析方法確認(rèn)報(bào)告》中定量限溶液信噪比為3.21，小于可接受標(biāo)準(zhǔn)10，持有人審核不到位。
（3）微生物限度方法驗(yàn)證報(bào)告中限度為需氧菌總數(shù)不得過1000cfu/g，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過100cfu/g，后分別修訂為：不得過100cfu/g和10cfu/g，未對(duì)已完成的微生物限度驗(yàn)證進(jìn)行重新評(píng)估。
2.工藝驗(yàn)證要求
（1）工藝驗(yàn)證報(bào)告及工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)記錄審核不全面：
1）壓片過程中出現(xiàn)33次警告診斷，警告內(nèi)容為超過相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差壓力，但企業(yè)未對(duì)此類報(bào)警信息進(jìn)行評(píng)估和處理。
2）壓片工序填料深度項(xiàng)設(shè)定值為4-6mm，實(shí)際監(jiān)測結(jié)果最大值為7.0mm，工藝驗(yàn)證報(bào)告結(jié)論“壓片工序的生產(chǎn)參數(shù)均在預(yù)期范圍內(nèi)”，企業(yè)未對(duì)上述情況進(jìn)行分析。
3）***口服液驗(yàn)證批批記錄配液工序的取樣記錄與工藝驗(yàn)證取樣計(jì)劃存在不一致，CF-0小時(shí)-Xml，按計(jì)劃應(yīng)取Yml，持有人和受托方均未進(jìn)行核對(duì)和說明。
3.穩(wěn)定性考察要求
（1）質(zhì)量協(xié)議未明確工藝驗(yàn)證批穩(wěn)定性考察的責(zé)任方及工藝驗(yàn)證批穩(wěn)定性考察報(bào)告的起草方；未明確由受托方負(fù)責(zé)的穩(wěn)定性考察項(xiàng)目檢驗(yàn)記錄移交的時(shí)限要求。
（2）穩(wěn)定性試驗(yàn)記錄部分內(nèi)容不完善：如溶液顏色檢驗(yàn)項(xiàng)下未記錄標(biāo)準(zhǔn)比色液的來源，批號(hào)等信息；Y231104-1（倒放）水分檢驗(yàn)結(jié)果有修改痕跡，但未記錄修改原因。
（3）《***片穩(wěn)定性研究方案》顯示高溫影響因素實(shí)驗(yàn)放置條件為40℃和60℃，考察時(shí)間為5天、10天、30天，考察項(xiàng)目包括水分、晶型；實(shí)際放置條件40℃的樣品未進(jìn)行水分考察，放置條件60℃的樣品僅在30天考察晶型項(xiàng)目。
4.具體品種責(zé)任管理要求
（1）針對(duì)該品種的生產(chǎn)和質(zhì)量管理，未明確其直接負(fù)責(zé)的主管人員和其它責(zé)任人員并形成文件。
（2）《授權(quán)管理規(guī)程》規(guī)定產(chǎn)品獲批后一周內(nèi)，由企業(yè)負(fù)責(zé)人指定該產(chǎn)品直接負(fù)責(zé)的生產(chǎn)主管人員、質(zhì)量主管人員和其他責(zé)任人員，未對(duì)擬開展工藝驗(yàn)證的在研品種是否指定主管人員進(jìn)行規(guī)定；注射用***已完成工藝驗(yàn)證，暫未指定主管人員。
（3）《職責(zé)授權(quán)委托管理規(guī)程》未明確設(shè)立產(chǎn)品管理負(fù)責(zé)人的時(shí)間及產(chǎn)品管理負(fù)責(zé)人的資質(zhì)要求。
（4）本次檢查三個(gè)品種的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人均為研發(fā)部或注冊(cè)部的，非MAH體系內(nèi)的。
5.委托檢驗(yàn)要求
（1）《委托檢驗(yàn)管理規(guī)程》規(guī)定“對(duì)于受托生產(chǎn)企業(yè)不具備檢驗(yàn)條件的，受托方不得自行委托第三方檢驗(yàn)，委托第三方檢驗(yàn)應(yīng)取得持有人批準(zhǔn)”，不滿足由持有人進(jìn)行委托檢驗(yàn)的要求。
（2）《委托檢驗(yàn)管理規(guī)程》規(guī)定“必要時(shí)，對(duì)受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行現(xiàn)場考察”，可操作性較差，未明確如審計(jì)情形、審計(jì)時(shí)機(jī)、審計(jì)人員組成、審計(jì)內(nèi)容、審計(jì)頻次等。
（3）廣州標(biāo)際檢測技術(shù)有限公司CMA證書有效期至2024年8月29日，持有人未重新收集CMA證書：未收集上海復(fù)達(dá)檢測技術(shù)集團(tuán)有限公司獲得資質(zhì)認(rèn)定的檢測項(xiàng)目，且雙方未在檢測前簽訂質(zhì)量協(xié)議。
6.供應(yīng)商管理要求
（1）與供應(yīng)商簽訂的質(zhì)量協(xié)議未包含物料的名稱、登記號(hào)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等信息。
（2）供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告不完善，如未體現(xiàn)物料所在車間生產(chǎn)線、潔凈區(qū)面積、共線生產(chǎn)品種等信息。
（3）持有人于2024年12月更新了注射用***的供應(yīng)商目錄，但未及時(shí)通知受托生產(chǎn)企業(yè)，且更新后的清單中缺少濾芯。
7.文件記錄管理總要求
（1）對(duì)于委托生產(chǎn)品種的文件管理流程不夠細(xì)化：
1）未明確何種文件或記錄以紙質(zhì)版形式歸檔，何種文件或記錄以電子版形式歸檔；
2）未明確電子版文件如何進(jìn)行保存，備份管理。
（2）對(duì)委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量管理體系相關(guān)文件，記錄控制不到位：
1）《質(zhì)量信息溝通管理規(guī)程》中未明確文件、記錄固化的流轉(zhuǎn)方式和具體責(zé)任人；
2）OOS執(zhí)行過程中未見委托雙方信息溝通表。
3）企業(yè)建立的***氣霧劑偏差，OOS/OOT臺(tái)賬內(nèi)容不全，未包含受托方發(fā)生的偏差及OOS/OOT。
8.返工重新加工要求
（1）未對(duì)受托方返工、重新加工的標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行審核批準(zhǔn)。
（2）查看經(jīng)持有人簽批的受托方《產(chǎn)品回收、重新加工、返工管理規(guī)程》，未明確受托產(chǎn)品返工需經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。
（3）持有人收集了受托方《產(chǎn)品返工管理》，但該規(guī)程并未明確受托生產(chǎn)品種的返工流程。
9.留樣管理要求
（1）持有人未對(duì)本次檢查品種注射用***受托方留樣數(shù)量、留樣期限、留樣條件等進(jìn)行審核批準(zhǔn)。
（2）成品及物料留樣時(shí)限與質(zhì)量協(xié)議規(guī)定不一致。
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