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內(nèi)容提要：為加強(qiáng)體外診斷試劑的全生命周期管理，強(qiáng)化審評(píng)全過程的質(zhì)量控制，文章從技術(shù)審評(píng)視角，對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)受理前、技術(shù)審評(píng)中、注冊(cè)上市后的安全風(fēng)險(xiǎn)問題進(jìn)行梳理分析，并提出了化解風(fēng)險(xiǎn)的處置措施，以有效實(shí)現(xiàn)審評(píng)質(zhì)量和效率的提升。
 

關(guān) 鍵 詞：體外診斷試劑 審評(píng) 全生命周期 安全風(fēng)險(xiǎn)

近年來，國家藥品監(jiān)督管理局全面貫徹關(guān)于藥品安全的重要指示批示精神，認(rèn)真落實(shí)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)會(huì)商制度。圍繞醫(yī)療器械全生命周期管理，按季度從多個(gè)維度排查監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的安全風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，共同會(huì)商研判，并建立風(fēng)險(xiǎn)清單銷號(hào)制度，實(shí)行動(dòng)態(tài)管理和閉環(huán)管理。其中，技術(shù)審評(píng)作為醫(yī)療器械全生命周期的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是風(fēng)險(xiǎn)管理的重要控制點(diǎn)[1,2]。與其他醫(yī)療器械相比，體外診斷試劑在基于風(fēng)險(xiǎn)的分類原則、驗(yàn)證與確認(rèn)方法等方面具有特殊性，基于此，本文結(jié)合技術(shù)審評(píng)工作及相關(guān)咨詢、輔導(dǎo)和調(diào)研中收集的問題與建議，從技術(shù)審評(píng)視角梳理分析體外診斷試劑的安全風(fēng)險(xiǎn)問題。

1.產(chǎn)品注冊(cè)受理前的風(fēng)險(xiǎn)

體外診斷試劑根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行分類管理?！扼w外診斷試劑分類規(guī)則》[3] 中明確指出，影響體外診斷試劑風(fēng)險(xiǎn)程度的因素包括：①產(chǎn)品預(yù)期用途、適應(yīng)證以及預(yù)期使用環(huán)境和使用者的專業(yè)知識(shí)；②檢驗(yàn)結(jié)果信息對(duì)醫(yī)學(xué)診斷和治療的影響程度；③檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)個(gè)人和/ 或公共健康的影響。體外診斷試劑在產(chǎn)品注冊(cè)受理前可能存在以下風(fēng)險(xiǎn)。

1.1 分類管理不明確的風(fēng)險(xiǎn)

近年來，體外診斷試劑高速增長，產(chǎn)品數(shù)量和種類急劇上升，存在被測物相同但在臨床上用于不同預(yù)期用途、且根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》屬于不同管理類別的情形，極易出現(xiàn)分類管理不明確的問題?！秶宜幈O(jiān)局關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑分類目錄的公告（2024 年第58 號(hào)）》[4] 發(fā)布后對(duì)分類管理已有相應(yīng)的規(guī)定，但仍有部分問題需要進(jìn)一步細(xì)化。如長三角分中心納入?yún)^(qū)域重點(diǎn)產(chǎn)品輔導(dǎo)的病理質(zhì)控片，配套一類備案抗體試劑用于免疫組化產(chǎn)品的質(zhì)量控制，按照《體外診斷試劑分類規(guī)則》中“與第一類體外診斷試劑配合使用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，按照第二類體外診斷試劑管理”的要求應(yīng)為第二類體外診斷試劑，但根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)管理中心分類界定結(jié)果該產(chǎn)品為第三類體外診斷試劑，同類產(chǎn)品分類不明確，可能導(dǎo)致注冊(cè)人按錯(cuò)誤類別進(jìn)行申報(bào)。

1.2 注冊(cè)單元?jiǎng)澐植灰?guī)范的風(fēng)險(xiǎn)

基于臨床需求，多項(xiàng)聯(lián)檢體外診斷試劑的申報(bào)數(shù)量顯著增加，如多病原體檢測試劑、多基因突變檢測試劑等。但部分注冊(cè)人考慮商業(yè)因素，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)希望盡可能多地納入可檢測的靶標(biāo)和排列組合，因此存在注冊(cè)單元?jiǎng)澐植灰?guī)范的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則（2017 年第187 號(hào)）》[5]，對(duì)于多項(xiàng)聯(lián)檢試劑盒不同的排列組合，原則上劃分為同一注冊(cè)單元。但產(chǎn)品設(shè)計(jì)還應(yīng)考慮對(duì)特定適應(yīng)證的協(xié)同診斷意義，不能隨意進(jìn)行排列組合。如有產(chǎn)品將上呼吸道病原體和下呼吸道病原體放在同一注冊(cè)單元聯(lián)檢，有產(chǎn)品將病毒、細(xì)菌、支原體等放在同一注冊(cè)單元聯(lián)檢。這就導(dǎo)致注冊(cè)受理時(shí)，由于預(yù)期用途不存在協(xié)同診斷意義、適用人群不一致等原因，部分產(chǎn)品需要修改產(chǎn)品設(shè)計(jì)。

1.3 創(chuàng)新產(chǎn)品成果轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)

以企業(yè)為主導(dǎo)的醫(yī)療器械產(chǎn)品設(shè)計(jì)、研發(fā)、驗(yàn)證、確認(rèn)，正逐步轉(zhuǎn)變?yōu)橐援a(chǎn)品預(yù)期的臨床用途為出發(fā)點(diǎn)，建立以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的產(chǎn)品研發(fā)與評(píng)價(jià)思路，因此，越來越多的科研院所和臨床機(jī)構(gòu)作為注冊(cè)人，積極開展創(chuàng)新產(chǎn)品的成果轉(zhuǎn)化[6]。醫(yī)療器械注冊(cè)相關(guān)政策法規(guī)眾多、專業(yè)性強(qiáng)，且隨著醫(yī)療器械行業(yè)的快速發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容不斷更新完善，但科研院所和臨床機(jī)構(gòu)的專家工作繁重，對(duì)于注冊(cè)申報(bào)政策法規(guī)、審評(píng)審批相關(guān)要求缺乏認(rèn)識(shí)或理解有偏差，浪費(fèi)大量資源和時(shí)間開展不必要或與最新政策法規(guī)要求不一致的研究工作。此外，科研院所和醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺乏與藥品監(jiān)管部門的溝通交流，不能及時(shí)解決轉(zhuǎn)化過程中的難點(diǎn)、堵點(diǎn)，直接影響以臨床為導(dǎo)向的創(chuàng)新產(chǎn)品落地。

2.產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)中的風(fēng)險(xiǎn)

體外診斷試劑除產(chǎn)品本身的物理、化學(xué)和生物特性，還應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)注冊(cè)人聲稱的適用于預(yù)期用途的分析性能和臨床性能指標(biāo)，同時(shí)考慮適用患者人群、預(yù)期使用者和使用環(huán)境，使用合理的、經(jīng)驗(yàn)證的、先進(jìn)的技術(shù)方法，以確定產(chǎn)品的性能特征，避免產(chǎn)生假陰性結(jié)果可能使患者不能得到及時(shí)的治療或處置，或假陽性結(jié)果可能使患者接受不必要的治療或處置[7]。其在產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)中可能存在以下風(fēng)險(xiǎn)：

2.1 申報(bào)資料局限性的風(fēng)險(xiǎn)

審評(píng)是依據(jù)法律法規(guī)，基于科學(xué)認(rèn)知，通過注冊(cè)人提交的申報(bào)資料對(duì)其安全性、有效性和質(zhì)量可控性等審查的過程，但注冊(cè)申報(bào)資料，尤其是臨床前的性能研究資料，是由注冊(cè)人篩選整理后提交的，可能無法全面、真實(shí)地體現(xiàn)產(chǎn)品的性能特征[8]。體外診斷試劑還應(yīng)與配套使用的設(shè)備/軟件進(jìn)行聯(lián)合評(píng)價(jià)，但試劑與設(shè)備/ 軟件適用不同的法規(guī)要求，安全有效的評(píng)價(jià)路徑不同，申報(bào)資料的要求也有所差異，可能會(huì)影響對(duì)整個(gè)檢測系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。如檢測試劑與其配套軟件作為兩個(gè)產(chǎn)品分別提交注冊(cè)申請(qǐng)，但檢測試劑的資料側(cè)重對(duì)檢測性能的研究，而軟件的資料更側(cè)重對(duì)數(shù)據(jù)庫的建立和算法的研究。此外，審評(píng)員僅對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行審查，缺乏對(duì)產(chǎn)品的直觀認(rèn)識(shí)，也會(huì)造成對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)把握不全面的問題。

2.2 審評(píng)能力不足的風(fēng)險(xiǎn)

體外診斷試劑的創(chuàng)新產(chǎn)品數(shù)量不多，但同品種首個(gè)的產(chǎn)品數(shù)量逐年增長，且此類產(chǎn)品無相應(yīng)的指導(dǎo)原則、審評(píng)要點(diǎn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等審評(píng)依據(jù)，審評(píng)員可能對(duì)產(chǎn)品的關(guān)鍵指標(biāo)和臨床適應(yīng)證的認(rèn)識(shí)不足。如納米孔單分子測序技術(shù)作為一種新型測序技術(shù)，具有測序讀長較長、可快速實(shí)時(shí)測序、設(shè)備簡單便攜、可直接對(duì)核糖核酸測序等特點(diǎn)，但通量偏低、價(jià)格偏高、準(zhǔn)確度偏低等因素嚴(yán)重限制了其應(yīng)用場景[9]。此外，近幾年審評(píng)員隊(duì)伍迅速壯大，但部分審評(píng)員經(jīng)驗(yàn)不足，也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。只有緊跟行業(yè)動(dòng)態(tài)，加強(qiáng)專業(yè)素養(yǎng)，不斷優(yōu)化科學(xué)審評(píng)，準(zhǔn)確識(shí)別新產(chǎn)品的個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)與有效性評(píng)價(jià)的需求，才能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全有效性，助推研發(fā)成果轉(zhuǎn)化。

2.3 新產(chǎn)品審評(píng)要求不明確的風(fēng)險(xiǎn)

隨著新技術(shù)、新方法、新靶標(biāo)不斷涌現(xiàn)，越來越多的“全球新”“國內(nèi)新”體外診斷試劑產(chǎn)品擬申報(bào)注冊(cè)，但這些產(chǎn)品一般風(fēng)險(xiǎn)較大、臨床成本較高，既沒有明確的審評(píng)要求也沒有可參考的同類產(chǎn)品，對(duì)如何進(jìn)行科學(xué)合理的安全有效性評(píng)價(jià)暫不清晰，無法給出明確的指導(dǎo)意見。如類器官檢測試劑可用于類器官培養(yǎng)、功能分析及藥物篩選，已有分類界定結(jié)果屬于第Ⅲ類醫(yī)療器械，這類試劑依托于類器官培養(yǎng)，試劑性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法暫不明確，臨床試驗(yàn)比對(duì)系統(tǒng)的選擇暫無先例，目前僅可參照藥敏試驗(yàn)試劑，但二者仍存在較大差異，其創(chuàng)新性及新穎性給技術(shù)審評(píng)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

3.產(chǎn)品注冊(cè)上市后的風(fēng)險(xiǎn)

體外診斷試劑的檢測系統(tǒng)是由樣本處理用產(chǎn)品、檢測試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、檢測設(shè)備等構(gòu)成，完成樣本從處理到最終結(jié)果報(bào)告所有階段的組合[10]。整個(gè)檢測系統(tǒng)經(jīng)過充分的安全有效性評(píng)價(jià)并獲得批準(zhǔn)。在產(chǎn)品注冊(cè)上市后可能存在以下風(fēng)險(xiǎn)：

3.1 產(chǎn)品變更引起的風(fēng)險(xiǎn)

體外診斷試劑上市后的變更管理屬于產(chǎn)品全生命周期管理的一部分，當(dāng)發(fā)生任何可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性的改變時(shí)，注冊(cè)人均應(yīng)在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，科學(xué)評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行相應(yīng)的管理。目前僅涉及醫(yī)療器械注冊(cè)證及產(chǎn)品技術(shù)要求和產(chǎn)品說明書載明的內(nèi)容發(fā)生變化的情況需要進(jìn)行變更注冊(cè)，其余變更事項(xiàng)可通過質(zhì)量管理體系進(jìn)行控制，但由于已上市體外診斷試劑變更的復(fù)雜性和多樣性，某些非注冊(cè)證載明事項(xiàng)的變更仍可能存在一定風(fēng)險(xiǎn)。如近來隨著高劑量生物素的攝入以及更高劑量生物素的治療措施，生物素對(duì)體外診斷試劑的干擾以及對(duì)臨床檢驗(yàn)造成的風(fēng)險(xiǎn)引起人們廣泛關(guān)注。FDA先后出臺(tái)了應(yīng)對(duì)生物素干擾的警示信息及相應(yīng)指南。羅氏開發(fā)了專利抗體清除樣本中的游離生物素，并對(duì)多個(gè)相關(guān)產(chǎn)品提交變更注冊(cè)。雖然此類變更添加的抗體不參與產(chǎn)品的核心反應(yīng)，但仍需要綜合考慮該變化對(duì)產(chǎn)品性能的影響，并通過充分的性能驗(yàn)證保證變更后產(chǎn)品的安全有效[11]。

3.2 不能滿足現(xiàn)有臨床要求的風(fēng)險(xiǎn)

隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，審評(píng)要求也在不斷更新，基于原有法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)時(shí)認(rèn)知水平下注冊(cè)上市后的產(chǎn)品，可能不能滿足現(xiàn)有臨床要求。疫情期間，為確認(rèn)我國已上市新型冠狀病毒核酸檢測試劑對(duì)變異株的檢測性能，監(jiān)管部門要求注冊(cè)人持續(xù)關(guān)注病毒變異情況，配合新型冠狀變異株檢出能力評(píng)價(jià)工作組，主動(dòng)進(jìn)行新型冠狀變異株檢出能力的評(píng)價(jià)，并定期提交評(píng)價(jià)資料。如評(píng)價(jià)表明試劑對(duì)變異株會(huì)發(fā)生漏檢，建議修改產(chǎn)品設(shè)計(jì)，并重新進(jìn)行產(chǎn)品評(píng)價(jià)。

3.3 上市后使用不規(guī)范的風(fēng)險(xiǎn)

體外診斷試劑的預(yù)期用途、使用方法、檢測系統(tǒng)的其他組成部分均在醫(yī)療器械注冊(cè)證及其附件中予以明確，但由于體外診斷試劑的特殊性，在實(shí)際使用過程中仍存在如超出產(chǎn)品預(yù)期用途、未使用配套的儀器、自測產(chǎn)品使用不當(dāng)?shù)葐栴}。如目前已有批準(zhǔn)的可用于消費(fèi)者自測用途的甲乙流病毒抗原檢測試劑，其產(chǎn)品設(shè)計(jì)更易操作，說明書編寫更為通俗，適合無專業(yè)背景的人使用。但也有僅用于專業(yè)人員使用的甲乙流病毒抗原檢測試劑，不可用于消費(fèi)者自測。如患者錯(cuò)誤使用專業(yè)人員用的檢測試劑，或未按照消費(fèi)者自測用檢測試劑說明書進(jìn)行操作，均可能存在使用不當(dāng)導(dǎo)致診斷結(jié)果不正確的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，對(duì)于目前尚未批準(zhǔn)的體外診斷試劑，尤其是以二代測序及質(zhì)譜技術(shù)為代表的產(chǎn)品，可作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢測實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目或科研試劑，其安全性和有效性也存在一定風(fēng)險(xiǎn)。

4.化解風(fēng)險(xiǎn)的處置措施

體外診斷試劑的全生命周期風(fēng)險(xiǎn)會(huì)商應(yīng)該在產(chǎn)品注冊(cè)受理前提前預(yù)判風(fēng)險(xiǎn)、在產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)中嚴(yán)格把控關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)、在產(chǎn)品注冊(cè)上市后動(dòng)態(tài)跟蹤風(fēng)險(xiǎn)變化，技術(shù)審評(píng)應(yīng)及時(shí)采取化解風(fēng)險(xiǎn)的處置措施，確保體外診斷試劑產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)收益比始終處于可控范圍。

一是持續(xù)加強(qiáng)安全形勢分析與風(fēng)險(xiǎn)隱患排查，重點(diǎn)關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)高的、“全球新”或“國內(nèi)新”的、注冊(cè)申報(bào)量大的產(chǎn)品類別，提前介入以掌握產(chǎn)品在研發(fā)、生產(chǎn)、安全有效性評(píng)價(jià)等方面的問題，分析其可能存在的安全風(fēng)險(xiǎn)。二是積極開展監(jiān)管科學(xué)研究，聚焦技術(shù)前沿方向，建立創(chuàng)新產(chǎn)品的安全性有效性評(píng)價(jià)方法，加快推進(jìn)形成審評(píng)要求，及時(shí)制定產(chǎn)品指導(dǎo)原則或?qū)徳u(píng)要點(diǎn)，并做好解讀工作。三是暢通溝通交流渠道，通過受理前咨詢、區(qū)域重點(diǎn)產(chǎn)品和創(chuàng)新產(chǎn)品輔導(dǎo)、調(diào)研座談等方式，指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)，收集問題并及時(shí)反饋。四是要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和研制機(jī)構(gòu)的培訓(xùn)，提高注冊(cè)人對(duì)體外診斷試劑審評(píng)要求的認(rèn)識(shí)。五是要通過培訓(xùn)和實(shí)訓(xùn)相結(jié)合的方式全面開展審評(píng)員的能力建設(shè)。此外，還應(yīng)加強(qiáng)質(zhì)量管理體系建設(shè)，完善審評(píng)技術(shù)規(guī)范體系，為體外診斷試劑的上市后監(jiān)管提供技術(shù)支撐[12]。體外診斷試劑行業(yè)的發(fā)展日新月異，技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)應(yīng)不斷強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，主動(dòng)提升風(fēng)險(xiǎn)控制，有效提高審評(píng)質(zhì)量，切實(shí)保障人民群眾用械安全。