【摘要】吡侖帕奈片為美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的首個高選擇性非競爭性離子型 α－氨基-３-羥基-５-甲基－４－異噁唑丙酸(AMPA)受體拮抗劑,治療癲癇療效明確且耐受性良好,近年來逐漸成為臨床一線用藥,其國內(nèi)仿制藥申報逐漸成為熱點。 本文通過調(diào)研相關(guān)文獻,總結(jié)吡侖帕奈片國內(nèi)外批準(zhǔn)上市情況,對該品種藥學(xué)研究以及多規(guī)格生物等效性豁免的主要關(guān)注點進行討論,旨在為相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)提供一定的借鑒。
吡侖帕奈片為美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的第一個非競爭性離子型α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)谷氨酸受體拮抗劑，該藥對谷氨酸受體具有高度選擇性[I]。谷氨酸為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與神經(jīng)元過度興奮引起的許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，谷氨酸激活A(yù)MPA受體被認(rèn)為是大腦中大多數(shù)快速興奮性突觸傳遞的基礎(chǔ)。在體外研究中，吡侖帕奈不與AMPA競爭結(jié)合AMPA受體，但可被非競爭性AMPA受體拮抗劑置換，表明毗侖帕奈屬于非競爭性AMPA受體拮抗劑。該藥物在體外能抑制AMPA誘導(dǎo)的細胞內(nèi)鈣離子濃度升高；在體內(nèi)AMPA誘導(dǎo)的驚厥模型中，吡侖帕奈可顯著延長驚厥潛伏期，但吡侖帕奈在人體內(nèi)發(fā)揮抗癲癇作用的確切機制目前尚不明確[2]。本文通過調(diào)研相關(guān)文獻，總結(jié)吡侖帕奈片在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市情況，結(jié)合審評實踐對該品種藥學(xué)研究重點關(guān)注問題進行探討，旨在為后續(xù)研發(fā)提供一定借鑒。本文相關(guān)內(nèi)容僅為個人觀點，如有與相關(guān)指導(dǎo)原則不一致處，請以官方發(fā)布的文件為準(zhǔn)。
01國內(nèi)外制劑批準(zhǔn)情況
吡侖帕奈片最先在歐洲藥品管理局(EMA)獲得批準(zhǔn)上市，目前已在全球超過50個國家或地區(qū)獲批上市，本文對其在EMA、FDA以及在中國的申報批準(zhǔn)情況進行總結(jié)概述。
Eisai Europe公司在2011年5月通過集中程序向EMA提交了吡侖帕奈片的上市申請，于2012年7月獲批上市，規(guī)格包括2、4、6、8、10、12mg,商品名為FYCOMPA。批準(zhǔn)上市時適應(yīng)證為12歲及以上癲癇部分性發(fā)作患者(伴有或不伴有繼發(fā)全面性發(fā)作)的加用治療，目前最新批準(zhǔn)適應(yīng)證為4歲及以上癲癇部分性發(fā)作患者(伴有或不伴有繼發(fā)全面性發(fā)作)的加用治療和7歲及以上原發(fā)性全面性強直-陣攣發(fā)作患者的加用治療[2-3]。
Eisai,Ine公司于2011年5月以New Drug Ap-plication(NDA,編號：202834)按照505(bl)途徑向FDA申報吡侖帕奈片，于2012年10月獲得FDA批準(zhǔn)上市，獲批規(guī)格、適應(yīng)證、商品名與EMA一致。后續(xù)在2015、2017、2018年新增適應(yīng)證，最新批準(zhǔn)適應(yīng)證為4歲及以上癲癇部分性發(fā)作患者(伴有或不伴有繼發(fā)全面性發(fā)作)的治療和12歲及以上原發(fā)性全面性強直-陣攣發(fā)作患者的加用治療[4-5]。
Eisai Europe Limited公司于2018年10月在中國按照5.1類提交吡侖帕奈片進口上市申請，申報規(guī)格為2、4mg,于2018年12月納人優(yōu)先審評程序，理由為具有明顯治療優(yōu)勢的創(chuàng)新藥，于2019年9月獲批上市，商品名為衛(wèi)克泰。后續(xù)多次獲批新增適應(yīng)證，目前在中國獲批的適應(yīng)證與EMA略有不同，但與FDA獲批適應(yīng)證一致[6-7]。
02藥學(xué)研究探討
2.1 原料藥理化性質(zhì)
原料藥的理化性質(zhì)對制劑的處方及生產(chǎn)工藝開發(fā)具有重要指導(dǎo)意義，尤其對于固體制劑，原料藥的溶解性、粒度及晶型等與制劑的質(zhì)量控制及生物等效性研究直接相關(guān)，應(yīng)對原料藥理化性質(zhì)進行充分研究。
根據(jù)EMA評估報告，吡侖帕奈幾乎不溶于水，無吸濕性[3]。吡侖帕奈為pH值依賴性藥物，在低pH值溶液中有較高的溶解度，隨pH值升高，溶解度迅速下降。由于吡侖帕奈在高pH值介質(zhì)中溶解度較低，制劑中原料藥的溶解和釋放行為可能受粒度分布影響較大。此外，由于制劑處方中原料藥的比例較低，原料藥在制劑工藝過程中混合不均勻的風(fēng)險較高。因此建議在進行處方工藝開發(fā)時，重點對原料藥粒徑可能對制劑工藝及質(zhì)量的影響進行充分的研究(如溶出曲線、混合均勻性/含量均勻度等)。原料藥粒度對制劑溶出曲線影響的考察需選擇適當(dāng)?shù)膮^(qū)分力條件，申報資料中常見申請人在研究粒度對溶出曲線的影響時，選擇在高溶解性溶出介質(zhì)或者在其他溶出介質(zhì)中加入過量的表面活性劑，導(dǎo)致原料藥在較短時間內(nèi)幾乎完全溶出，沒有達到考察原料藥粒度對制劑溶出行為影響的目的。建議在充分研究的基礎(chǔ)上，制定合理的粒度控制范圍，保證商業(yè)生產(chǎn)中產(chǎn)品的質(zhì)量一致性。粒度分布制定依據(jù)主要參考BE批/工藝驗證批生產(chǎn)時所用原料藥粒度分布測定結(jié)果。
不同晶型的原料藥物理和化學(xué)性質(zhì)可能存在差異，對原料藥及制劑穩(wěn)定性、生產(chǎn)工藝、體外釋放特性及生物利用度等可能產(chǎn)生影響[8],研究原料藥晶型及其在制劑中穩(wěn)定性是保證制劑質(zhì)量的重要內(nèi)容和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。根據(jù)EMA評估報告，毗侖帕奈以不同的多晶型形式存在，包括五種無水物形式和一種水合物，其中3種無水物形式和水合物已被分離出來，而吡侖帕奈的生產(chǎn)過程始終提供水合物形式3。由此可見，原研制劑所使用的原料藥晶型為水合物晶型，EMA審評報告中提供的原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)也顯示為水合物晶型。根據(jù)原研公司專利CN101544599中所述制備方法得到的水合物結(jié)晶由單一晶型構(gòu)成，晶型穩(wěn)定且不易轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌?，也無吸濕性等良好的性質(zhì)[9]。上述專利文獻中通過研究指出，無水物晶型在一定的濕度條件下可轉(zhuǎn)晶型為水合物形式，可見水合物晶型為相對穩(wěn)定的晶型。雖然仿制藥與參比制劑生物等效性研究，可以選擇與參比制劑不一致的晶型，但對本品而言，選擇水合物晶型無疑是風(fēng)險最低的。需要在制劑生產(chǎn)及穩(wěn)定性過程中考察原料藥的晶型穩(wěn)定性，由于吡侖帕奈片規(guī)格較小，晶型研究時應(yīng)充分考慮輔料的干擾。
2.2 處方開發(fā)
仿制藥在處方開發(fā)過程中可在充分調(diào)研相關(guān)文獻基礎(chǔ)上，對輔料的種類、用量及加入方式等進行研究。根據(jù)FDA、EMA評估報告，原研2、4mg片芯處方輔料為乳糖、低取代羥丙纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂，原研的2mg和4mg規(guī)格的處方一致。6、8、10、12mg處方中還包括了微晶纖維素，其中微晶纖維素作為崩解劑使用，說明原研可能在不同規(guī)格開發(fā)過程中調(diào)整了處方組成，并采用生物等效性試驗(bioequivaleney,BE)進行了橋接[1-2]。另外阿根廷藥監(jiān)局官網(wǎng)可查詢原研在阿根廷上市品種的輔料具體用量，在處方開發(fā)時可參考。
輔料的種類需要提供充分的依據(jù)。例如某品種申報資料顯示，在原輔料相容性研究中，原料藥與處方中某種輔料在高溫高濕條件下出現(xiàn)含量較高的未知雜質(zhì)，而全處方在相同考察條件下未出現(xiàn)上述雜質(zhì)，申請人以自制品輔料種類與參比制劑一致為由未進行深入研究。從風(fēng)險控制角度考慮，盡管與參比制劑輔料種類一致，但可能存在自制品與參比制劑輔料的質(zhì)量或者型號的差異導(dǎo)致未知雜質(zhì)的增長，建議申請人對申報處方進行進一步研究，剖析未知雜質(zhì)出現(xiàn)的原因，必要時調(diào)整處方或者工藝，避免在穩(wěn)定性考察后期出現(xiàn)未知雜質(zhì)超限的風(fēng)險。
輔料用量需要有充分的安全性數(shù)據(jù)。例如，紅色素3號是一種通過石油煉化得到的人工色素，常用于食品添加劑，藥品中也有使用。早在1969年，紅色素3號已經(jīng)在食品和藥品中使用，并被FDA的著色劑法規(guī)永久授權(quán)。1990年，F(xiàn)DA駁回了一份請愿書，該請愿書要求FDA永久授權(quán)在化妝品和局部藥物中使用紅色素3號，在此之前，紅色素3號被臨時批準(zhǔn)在化妝品和局部藥物中的使用，F(xiàn)DA駁回該請愿書的理由是由于有數(shù)據(jù)表明紅色素3號的使用導(dǎo)致大鼠癌癥?；谏鲜鲈诖笫笾杏^察到的影響，1992年FDA原本擬撤銷食品和藥品中使用紅色素3號的永久授權(quán)，但未執(zhí)行后續(xù)撤銷行動。2022年美國多個組織向FDA提交請愿書，理由是研究資料顯示雄性大鼠接觸高濃度的紅色素3號會患癌癥，2025年1月FDA根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C法案)的德萊尼條款撤銷了使用紅色素3號的授權(quán)。盡管對其他動物或人類的研究沒有顯示出同樣的效果，也沒有證據(jù)表明紅色素3號會導(dǎo)致人類癌癥，F(xiàn)DA仍要求食品生產(chǎn)商必須在2027年1月15日前、藥品生產(chǎn)企業(yè)必須在2028年1月18日前將其從產(chǎn)品中移除[。根據(jù)EMA審評報告，吡侖帕奈片為包衣片，其中4mg規(guī)格為紅色薄膜衣片[2]。紅色素3號可用于包衣粉組成，基于上述FDA的相關(guān)公告，建議企業(yè)在處方開發(fā)時予以高度重視，尤其是產(chǎn)品適應(yīng)證中包括嬰幼兒的產(chǎn)品，建議處方中避免使用紅色素3號。
由于吡侖帕奈片規(guī)格較小，原輔料混合不均勻的風(fēng)險較高?，F(xiàn)有申報資料顯示，多數(shù)申請人對原料藥的粒度研究較為重視，但對輔料粒度的研究不夠深入。吡侖帕奈片處方中輔料比例較高，輔料粒徑可能對混合均勻性及壓片工藝影響較大，建議在開發(fā)階段對各輔料的粒度進行充分的研究與控制。
2.3 工藝開發(fā)
原研日本Interview Form(IF)文件顯示原料藥在高溫、高濕及光照條件下較為穩(wěn)定[10]。根據(jù)EMA評估報告及相關(guān)專利，原研工藝選擇濕法制粒[3,9]。由于處方中原料藥比例較低，為保證混合均勻性，結(jié)合原料藥的穩(wěn)定性特性，建議優(yōu)先考慮濕法制粒工藝。工藝開發(fā)過程中，重點對混合均勻性進行研究，并在工藝驗證時進行充分考察。建議在工藝驗證過程中在總混粉后及轉(zhuǎn)移中、壓片過程中設(shè)計合理的且足夠多的取樣考察點。目前申報品種絕大多數(shù)采取的研究策略為在工藝驗證時，總混階段采用10個左右的取樣點，在壓片階段采用20個左右的取樣點進行檢測。上述采用的取樣檢測頻率遠達不到驗證工藝穩(wěn)健性的目的，工藝驗證是基于前期小試及中試研究基礎(chǔ)上進行的放大研究，是產(chǎn)品在上市前擬定生產(chǎn)工藝可行性的確證性研究，工藝的穩(wěn)健性及耐用性均需要在工藝驗證階段進行充分的研究，工藝驗證對于保證產(chǎn)品在上市后的質(zhì)量一致性具有重要作用。因此建議在擬定工藝驗證方案時，結(jié)合所用設(shè)備的具體情況和在風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，提高在混合及壓片步驟的取樣檢測頻率，并在工藝驗證過程中充分實施。在上述充分驗證工藝可行性的基礎(chǔ)上，可參考藥審中心發(fā)布的固體制劑混合均勻度和劑量單位均勻度研究相關(guān)指導(dǎo)原則[12]擬定商業(yè)生產(chǎn)階段的檢測取樣頻率。
2.4 質(zhì)量及穩(wěn)定性研究
目前，各國藥典均未收載吡侖帕奈片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。參考EMA審評報告，原研產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)包括性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度、微生物限度及含量測定等[3]。建議仿制藥在開發(fā)過程中參考國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)等相關(guān)的指導(dǎo)原則對產(chǎn)品進行質(zhì)量研究，合理制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項目，并提供充分的限度制定依據(jù)。質(zhì)量對比建議采用多批次仿制制劑與多批次參比制劑進行全面的對比研究，考察包括雜質(zhì)譜、含量等在內(nèi)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以證明仿制藥與參比制劑質(zhì)量一致。
原研日本IF文件顯示在影響因素、30℃/65%RH條件60個月及加速40℃/75%RH條件考察6個月，產(chǎn)品均符合標(biāo)準(zhǔn)要求[10],可見參比制劑較為穩(wěn)定。根據(jù)FDA及EMA審評報告，原研在美國上市包裝包括高密度聚乙烯瓶和泡罩，在歐洲上市包裝為PVC泡罩[1,3]。仿制藥可基于自身產(chǎn)品特性選擇合理的包裝材料，如果選擇瓶裝包材，需關(guān)注使用中穩(wěn)定性研究考察條件?，F(xiàn)有申報資料中有采用首次開瓶后旋緊瓶蓋，在使用中穩(wěn)定性考察末期再開瓶進行檢測的考察方式，明顯與實際臨床使用條件不符。建議仿制藥申請人結(jié)合說明書用法用量，合理設(shè)置考察條件、考察時間及檢測項目，確保產(chǎn)品在開瓶使用后仍符合擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
2.5 多規(guī)格豁免BE的藥學(xué)研究
吡侖帕奈片在EMA及FDA均批準(zhǔn)了6個規(guī)格，在中國獲批2個規(guī)格。目前國內(nèi)大多數(shù)申報規(guī)格與原研在國內(nèi)獲批規(guī)格一致。原研國內(nèi)獲批說明書顯示，在2~14mg范圍內(nèi)，在癲癇患者體內(nèi)吡侖帕奈的劑量和血漿濃度之間存在線性關(guān)系[13]。本品最大日劑量為12mg,因此可在充分評估基礎(chǔ)上評估原研在FDA獲批的其他規(guī)格的合理性。FDA在2024年發(fā)布的吡侖帕奈片的個藥指導(dǎo)原則指出，若同時滿足3個條件，可申請豁免其他規(guī)格制劑的人體BE研究：①12mg規(guī)格制劑符合BE研究要求；②各規(guī)格制劑體外溶出測試符合要求；③各規(guī)格制劑的處方比例應(yīng)符合相似要求[14]。如果大規(guī)格進行了BE研究，擬申請小規(guī)格豁免BE研究，處方方面應(yīng)滿足藥審中心于2022年10月發(fā)布的關(guān)于多規(guī)格豁免BE藥學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)處方比例相似性相關(guān)問答[5的要求。建議申請人參考《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》溶出曲線研究的問答》1要求進行不同規(guī)格樣品在不同溶出介質(zhì)中溶出曲線研究。吡侖帕奈溶解度隨pH升高顯著下降，大小規(guī)格樣品可能在高pH介質(zhì)中存在無法同時滿足漏槽條件的現(xiàn)象，即存在規(guī)格依賴性。如經(jīng)過研究證實存在上述情況，建議采用相同劑量按照上述溶出曲線研究問答[16]要求進行不加表面活性劑溶出介質(zhì)的溶出曲線對比研究并評估相似性。如研究證明在溶出介質(zhì)中溶出量過低，建議在對表面活性劑加入量充分研究基礎(chǔ)上，酌情考慮添加適量表面活性劑以提高溶出度，以充分評估不同規(guī)格間的差異及工藝穩(wěn)定性。
03結(jié)語
吡侖帕奈片作為第三代抗癲癇藥物[17],口服后迅速吸收且無首過效應(yīng)，體外研究數(shù)據(jù)顯示，吡侖帕奈與血漿蛋白結(jié)合率約95%[13]?；谄涿鞔_的療效及良好的耐受性，近年來廣受關(guān)注。本文在調(diào)研文獻基礎(chǔ)上，對該品種藥學(xué)研究需要關(guān)注的問題進行了探討，建議在進行該品種的開發(fā)時，不局限于上文討論的內(nèi)容，應(yīng)遵循ICH Q8及Q9的理念，充分利用風(fēng)險評估工具，在對參比制劑進行充分研究基礎(chǔ)上，結(jié)合品種原料藥理化性質(zhì)、處方特點等，進行處方及生產(chǎn)工藝開發(fā)、質(zhì)量及穩(wěn)定性研究，建立有效的中間過程控制及成品的質(zhì)量控制，從而研發(fā)并持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的仿制藥。
https://www.regulet.com/
參考文獻
[1]FDA.FYCOMPA 2028340nigh000[EB/OL].(2012-11-28)[2025-07-21].htes://www.acessdata.fla.gov/dnugsafda_docs/nla/2012/2028340nigl:000ChemRplf.
[2]EMA.Fycompa;EPAR-Product Infomation[EB/OL].(2023-05-10)[2025-07-21].htps://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/fyccmpa-epar-product-informatiom_en.plf.[3]EMA.Fycompa;EPAR-Publie assesment report [EB/OL].(2012-08-07)[2025-07-21].htps://www.ema.euopa.eu/en/documents/asessment-repor/fyoompa-epa-public-assessment-report_en.plf.
[4]FDA.Approal leter[EB/OL].(2023-10-22)[2025-07-21].https://www.acesedata.fda.gov/drugsafda_doeslna/2012/2028340rigl:000Approw.pdf.
[5]FDA.FYCOMPA 2028340rigl:000 LABEIING[EB/OL].(2023-12-05)[2025-(7-21].htpes://ww.acxessdaa.fla.gow/drugsafida_docs/labelV2024/2028340nigL0I9Abl.plf.
[6]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入優(yōu)先審評品種名單[EB/OL].(20L8-10-17)[225-W21].hatpes://wwwole.ongcrvmain/sul/listpge/99:74:73:0856n8f646065026l.
[7]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心吡侖帕奈片(JXHSZ00053,54)申請上市技術(shù)審評報告[EB/OL].(2022-06-29)[2025-07-21]hupes://wwwobeongcn/main/sgl/pestm-ketpage?axoeptidCODE=2N?a430DN57e?kHO?375e7aox:20H.
[8]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》的通告[EBVOL](2Y2L1-12-23)[2025-W-21].htpe://wwaleongcnmainv/new/viewlnb&Commm/B86981433972De373ecblbe5bl6fh.
[9]有本達，長戶哲，營谷杏子，等.1,2-二氫吡啶化合物結(jié)晶：101544599B[P].2012-06-06
[10]PMDA.Fycompal139014F¹022-1-09[EB/OL].(2024-02-01)[2025-07-21].htps://www.info.pmda.gojp/gav/interview/l/170033_1139014F¹022_1_009_1F.pdf.
[11]FDA.FD&C Red No.3[EB/OL].(2025-01-15)[2025-07-21].htps://www.fda gov/industry/color-adlitive/fde-red-mo-3.
[12]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》的通告[EVOL].(2022-02-18)[225-0721].htpes://www.ok.oug.cr/miv/news/viewlnfoCammm/dkbldaef5:355J67T78052Dbe10
[13]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心吡侖帕奈片(JXHSZ20053,54,55,56)說明書[FBVOL].(22-06-29)[2Y25-0W7-21].htpe://www.ok ong.cn/min/sgk/petmankepage?acepilCODE=20a4376K83HO0375e Dax20H.
[14]FDA.Draft Guidance on Perampanel[EB/OL].(2024-10-30)[2025-07-21].htps://www.accesedlata.fida.gov/dngsatfila_docs/peg/PSG_202834.pdf.[15]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《對我國《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中關(guān)
于多規(guī)格豁免BE藥學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)“處方比例相似性”相關(guān)問題的問答(試行)》的通告[EB/OL].(2022-02-10)[2025-07-21].hutps://www.obe.org.cn/main/news/viewln-foCommon/d40-931e39B3e5a80Bd77dk:31383008
[16]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《(已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》溶出曲線研究的問答》的通告[EE/OL].(2022-11-07[225-07-21].htpes://www.ok.oug.cr/miv/news/viewlnfoCammm/986791787:7D041T7831654390H3
[17]CHEN Z,BRODIE MJ,KWAN P.What has ben theimpact of new dnug treatments on epilepsy?[J].CunOpin Neurol,2020,33(2);185-190.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
