摘 要：基于氣相色譜法建立了同時快速測定經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后醫(yī)療器械產(chǎn)品中環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇?xì)埩袅康姆治龇椒ā０?.5 g的樣品質(zhì)量加入5 mL乙醇浸提介質(zhì)，在40 ℃的浸提溫度下對樣品中殘留物質(zhì)進(jìn)行浸提，浸提時間為4 h。采用液體進(jìn)樣方式，經(jīng)DB-WAX毛細(xì)管色譜柱分離，使用氫火焰離子化檢測器進(jìn)行測定。升溫條件為40 ℃保持5 min，40 ℃/min升溫至120 ℃保持5 min，6 ℃/min升溫至200 ℃保持2 min，載氣氮氣，流速為3 mL/min，采用外標(biāo)法定量。環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇在其相應(yīng)的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)均大于0.99，檢出限為0.10~0.40 μg/g，定量限為0.30~1.20 μg/g，不同加標(biāo)水平下的回收率為91.08%~116.08%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（n=6）為0.56%~8.45%。該分析方法靈敏、快速、準(zhǔn)確，可用于科學(xué)有效評價環(huán)氧乙烷滅菌的一次性使用醫(yī)療器械產(chǎn)品中環(huán)氧乙烷相關(guān)殘留物質(zhì)的風(fēng)險。關(guān)鍵詞：醫(yī)療器械；氣相色譜法；環(huán)氧乙烷；2-氯乙醇；乙二醇
環(huán)氧乙烷滅菌法具有成本低、低溫低濕以及穿透性強的優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于一次性無菌醫(yī)療器械的滅菌[1-3]。但環(huán)氧乙烷（ethylene oxide, EO）是一種中樞神經(jīng)抑制劑，與皮膚接觸后會迅速發(fā)生紅腫，若長期接觸，會造成神經(jīng)衰弱綜合征和植物神經(jīng)功能紊亂[4,5]。美國國家衛(wèi)生研究院已將EO歸為“已知的人類致癌物[6]。為保障醫(yī)療器械使用的安全性，對于環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，EO殘留量是必檢項目。
與此同時，醫(yī)療器械產(chǎn)品經(jīng)EO滅菌后，在存儲、運輸、使用等環(huán)節(jié)，殘留的EO還存在生成其他副產(chǎn)物的可能。一方面，若殘留的EO發(fā)生水解，進(jìn)而與產(chǎn)品本身或環(huán)境中的氯離子反應(yīng)生成2-氯乙醇（ethylene chlorohydrin, ECH）[7]。ECH是一種刺激體表、具有急性毒性，并且可以通過皮膚快速吸收的易燃性液體[8]。ECH具有輕微的致突變性，存在對肺、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)造成損傷的風(fēng)險[8]。另一方面，若殘留的EO與水反應(yīng)，則會生成乙二醇（ethylene glycol，EG）。雖然EG性質(zhì)穩(wěn)定，不易揮發(fā)且毒性較低，但EG的代謝產(chǎn)物為乙醛酸和草酸。二者對人體的毒性較高，乙醛酸會抑制三羧酸循環(huán)，草酸則能引起代謝性酸中毒和腎損傷[9]。
目前，針對EO、ECH和EG 3種物質(zhì)的單獨檢測，多采用氣相色譜法（gas chromatography, GC）[10-11]和氣相色譜-質(zhì)譜法(gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS）[12-15]。例如，閆順華等[16]建立了頂空-氣相色譜法檢測口罩、防護(hù)服等醫(yī)療防護(hù)用品中EO的殘留量，其方法檢出限可以達(dá)到0.1 mg/kg。付步芳等[17]建立了GC-MS分析ECH殘留量，并對經(jīng)皮經(jīng)動脈血管成形術(shù)（percutaneous translumininal angioplasty, PTA）球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的ECH殘留量水平進(jìn)行了安全性評價。范晨亮等[18]建立了測定工業(yè)用EG純度及其中有機雜質(zhì)的氣相色譜方法，可用于乙二醇的產(chǎn)品檢測及生產(chǎn)控制等。
在同時檢測方面，現(xiàn)有的研究文獻(xiàn)多集中于EO和ECH二者的共同測定，且多集中在食品和藥品領(lǐng)域[19-22]。例如，周靜等[23]采用頂空-氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)，實現(xiàn)對乳及乳制品（液態(tài)乳、發(fā)酵乳、嬰幼兒配方乳粉、冰淇淋）中EO和ECH的準(zhǔn)確定性和定量。周云婷等[24]采用氣相色譜法建立了同時測定EO和ECH殘留量的方法，可用于明膠空心膠囊中EO和ECH的同時控制。
目前尚未檢索到同時測定醫(yī)療器械產(chǎn)品中EO、ECH和EG的相關(guān)報道。與此同時，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)尚無適用于醫(yī)療器械產(chǎn)品的EO、ECH和EG3者的同時檢測。因此如何實現(xiàn)3種物質(zhì)的快速有效檢測對醫(yī)療器械的監(jiān)管檢測意義重大。
本文基于氣相色譜法建立了同時快速測定EO、ECH和EG殘留量的分析方法，并采用建立的方法對典型一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行了3種物質(zhì)殘留量的檢測，為醫(yī)療器械相關(guān)產(chǎn)品中環(huán)氧乙烷殘留物質(zhì)的判斷提供技術(shù)評價依據(jù)，為監(jiān)管部門的監(jiān)督檢測提供參考。
1 實驗部分
1.1儀器、試劑與材料
8890B氣相色譜儀（美國Agilent公司），配有HA-300氫空一體機（北京中惠分析技術(shù)研究所）和7693A液體進(jìn)樣器（美國Agilent公司）；Milli-Q超純水機（美國Millipore公司）；MS104TS電子天平（美國Mettler Toledo公司）；SHP080生化培養(yǎng)箱（海精宏實驗設(shè)備有限公司）。
EO標(biāo)準(zhǔn)品（質(zhì)量濃度為50000 mg/L）購自上海安譜璀世標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)服務(wù)有限公司；ECH標(biāo)準(zhǔn)品（100 mg/支）購自美國Panphy chemicals公司；EG標(biāo)準(zhǔn)品（色譜純）購自上海阿拉丁試劑有限公司；乙醇（色譜純）、丙酮（分析純）均購自天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，乙腈（色譜純）購自上海麥克林生化科技股份有限公司。
本試驗醫(yī)療器械產(chǎn)品檢測階段涉及到以下產(chǎn)品，均經(jīng)EO滅菌。按產(chǎn)品主要實驗部位材質(zhì)分類如下：聚氯乙烯材質(zhì)，一次性使用鼻氧管、一次性使用濕化鼻氧管、一次性使用吸氧管、一次性使用濕化吸氧管、一次性使用聚氯乙烯導(dǎo)尿管、一次性使用無菌組織沖洗器、一次性使用輸液器、一次性使用輸液器（帶針）；高分子硅橡膠材質(zhì)，一次性使用子宮測量管；聚丙烯材質(zhì)，一次性醫(yī)用包布、一次性使用無菌包布；聚乙烯材質(zhì)，一次性使用超低密度聚乙烯輸液器；硅膠材質(zhì)，一次性使用硅膠導(dǎo)尿管；熱塑性彈性體材質(zhì)，一次性使用輸液器；聚苯乙烯：一次性使用無菌陰道擴(kuò)張器。
1.2標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制
1000 μg/mL混合貯備液配制：精密量取2.0 mL 50000 mg/L的EO標(biāo)準(zhǔn)品，精密稱重100.0 mg ECH標(biāo)準(zhǔn)品和100.0 mg EG，置于100 mL容量瓶中（已加約80 mL乙醇），用乙醇稀釋至刻度，得到質(zhì)量濃度為1000 μg/mL的EO、ECH與EO混合貯備液。
將1000 μg/mL的混合貯備液用乙醇逐級稀釋，得到質(zhì)量濃度為0.15、0.30、0.60、1.20、1.50、3.00、6.00、10.00 μg/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別取15種未經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品樣品2.5 g，依次加入各標(biāo)準(zhǔn)溶液5.0 mL，于40 ℃下放置4 h，將樣品與液體分離，過濾后取1.0 mL溶液于樣品瓶中，立即密封，得到含量分別為0.30、0.60、1.20、2.40、3.00、6.00、12.00、20.00 μg/g的EO、ECH與EG的基質(zhì)校對標(biāo)準(zhǔn)溶液。
1.3樣品浸提液制備
取包裝完整的一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品，剪成約5 mm長碎塊；其中醫(yī)用包布、無菌包布和無菌陰道擴(kuò)張器剪成約0.5 cm2碎塊。取樣品2.5 g于25 mL具塞玻璃比色管中，加入5.0 mL乙醇后密封，于40 ℃下浸提4 h，將樣品與液體分離，過濾后取1.0 mL浸提液于樣品瓶中，密封。平行制備2份。
1.4氣相色譜條件
色譜柱：DB-WAX（30 m×0.53 mm×1.0 μm）；柱溫升溫程序：40 ℃保持5 min，40 ℃/min升溫至120 ℃，保持5 min，6 ℃/min升溫至200 ℃，保持2 min；進(jìn)樣口溫度：200 ℃；檢測器溫度：300 ℃；載氣：氮氣，流速：3 mL/min；分流比：5:1。
2結(jié)果與分析
2.1進(jìn)樣方式的選擇
EO的沸點低、易揮發(fā)，適用于頂空進(jìn)樣方式進(jìn)行測定[12]。ECH具有一定的揮發(fā)性，而EG沸點高不易揮發(fā)，若采用頂空進(jìn)樣的方式，容易因為平衡溫度過高而使頂空瓶內(nèi)氣壓過大導(dǎo)致破裂。因此，液體直接進(jìn)樣的方式更適用于三者的同時檢測。
2.2氣相色譜柱的選擇
目前，關(guān)于環(huán)氧乙烷殘留物質(zhì)的測定，文獻(xiàn)中普遍選用的色譜柱有強極性柱HP-INNOWAX[14,15]、DB-WAX[9]，中等極性柱DB-624[10,22,24]。分別考察了HP-INNOWAX（60 m×0.53 mm×1.0 μm）、DB-WAX（30 m×0.53 mm×1.0 μm）和DB-624（30 m×0.53 mm×3.0 μm）3種色譜柱對殘留物質(zhì)的分離效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種物質(zhì)在DB-WAX色譜柱上響應(yīng)值較高，峰形良好，分析時間較短且分離效果最好。圖1為EO、ECH與EG標(biāo)準(zhǔn)溶液的氣相色譜圖。因此，選擇DB-WAX對一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行EO、ECH與EG殘留量的測定。
圖1 EO、ECH與EG標(biāo)準(zhǔn)溶液的氣相色譜圖Fig. 1 Gas chromatograms of ethylene oxide (EO), 2-chloroethanol (ECH) and ethylene glycol (EG) standard solutions
2.3浸提條件的選擇
分別考察浸提介質(zhì)、浸提溫度、浸提時間和樣品比例對分析方法檢測結(jié)果的影響。
2.3.1 浸提介質(zhì)的確定
目前文獻(xiàn)中測定EO、ECH與EG的浸提介質(zhì)有水、乙醇、丙酮和乙腈等[9,11,20,24,25]?？紤]到ECH在水中不穩(wěn)定[26]，且EO遇水易生成EG，干擾EO和EG的真實含量；同時，當(dāng)水作為浸提介質(zhì)直接進(jìn)樣時，可能會出現(xiàn)襯管過載、色譜柱分離度和重現(xiàn)性差等問題，故水作為浸提介質(zhì)不適用于本實驗的測定。
取經(jīng)驗證含EO、ECH、EG的一次性使用輸液器樣品2.5g，依次以乙醇、丙酮和乙腈作為浸提介質(zhì)，按1.3項下操作制備樣品浸提液并測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丙酮由于沸點較低，揮發(fā)過快，無法實現(xiàn)產(chǎn)品浸提；且丙酮屬于易制毒試劑，故不選用。經(jīng)乙醇和乙腈浸提的測定結(jié)果見圖2，相比于乙醇而言，乙腈作為浸提介質(zhì)時浸出雜質(zhì)過多，容易干擾目標(biāo)物質(zhì)測定。此外，乙醇具有成本低、毒性小的優(yōu)勢，故選用乙醇作為浸提介質(zhì)。
圖2 經(jīng)滅菌樣品在不同浸提介質(zhì)中的氣相色譜譜Fig. 2 Gas chromatograms of sterilized sample in different extraction medias
2.3.2 浸提溫度和浸提時間的確定
考察了浸提溫度和浸提時間對3種殘留物質(zhì)浸提量的影響。取經(jīng)驗證含EO、ECH與EG的一次性使用輸液器，分別于20、30、40和50 ℃溫度下浸提0.5、1、2、3、4、5、7、9、10 h后測定（見圖3）。
圖3 不同溫度下EO、ECH與EG浸提量隨時間的變化
Fig. 3 Changes of EO、ECH and EG extraction amounts with time at different temperatures（a：EO；b：ECH；c：EG）
由圖3可知，沸點差異較大的3種目標(biāo)物質(zhì)所展現(xiàn)出的浸提規(guī)律具有明顯的差異。首先，針對低沸點的EO而言，隨著浸提時間的延長，各溫度條件下浸提量整體呈現(xiàn)下降趨勢，說明對于沸點低的EO，不宜進(jìn)行長時間的浸提。在20~40 ℃的浸提溫度區(qū)間內(nèi)，EO整體浸提量：40 ℃＞30 ℃＞20 ℃，表明一定范圍內(nèi)溫度的提高有助于促進(jìn)EO的浸提效果。但當(dāng)溫度在50 ℃時，較高的溫度會促使EO從浸提介質(zhì)乙醇中逸出，浸提量反而降低。
其次，對于沸點介于EO和EG之間的ECH而言，隨著浸提時間越長，其峰面積先增大后趨于穩(wěn)定。另外，在浸提開始階段，浸提溫度越高，ECH峰面積的增大速率越快，說明溫度有助于提升ECH的浸提速率。當(dāng)浸提溫度為40 ℃，浸提時間為4 h時，ECH的浸提量最大。
對于沸點高的EG而言，各溫度條件下，其峰面積隨浸提時間延長均呈現(xiàn)逐漸增大的趨勢，由于其沸點較高不易揮發(fā)，浸提量隨浸提時間延長而增大。40 ℃下EG整體浸提量均高于其余溫度條件，4 h后其浸提速率放緩。3種物質(zhì)的浸提規(guī)律并非僅受溫度或時間單因素的影響，物質(zhì)之間的相互作用有待進(jìn)一步探究。
為同時實現(xiàn)3種目標(biāo)物質(zhì)較好的浸提效果，最終選擇40 ℃下平衡4 h。
2.3.3 樣品質(zhì)量的確定
取經(jīng)驗證含EO、ECH與EG的一次性使用輸液器進(jìn)行分析，分別向具塞玻璃比色管中加入0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0 g的樣品，按1.3節(jié)操作平行制備浸提液3份，使用1.4節(jié)的儀器條件進(jìn)行測定。以樣品質(zhì)量為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)繪制曲線圖（見圖4）。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EO、ECH與EG峰面積整體趨勢是隨著樣品質(zhì)量的增大而增大，但只有ECH的峰面積與樣品質(zhì)量呈線性增加關(guān)系，而對EO和EG而言，隨樣品質(zhì)量增大，峰面積增加速度先快后慢，分別在樣品質(zhì)量為3.0 g和2.5 g后峰面積緩慢增加。這表明在三種物質(zhì)共存的體系中，浸提量與樣品質(zhì)量之間并非簡單的線性關(guān)系，物質(zhì)之間存在相互影響。但考慮到當(dāng)樣品質(zhì)量大于2.5 g時，樣品所占的體積較大，乙醇不能完全浸濕樣品表面，不能代表樣品中三種物質(zhì)的真實殘留量，因此最終確定樣品質(zhì)量為2.5 g。
圖4 取樣量對EO、ECH與EG峰面積的影響（n=3）
Fig. 4 Influence of sample mass on EO、ECH and EG peak areas (n=3)
2.4線性關(guān)系、檢出限和定量限
將1.2節(jié)配制好的基質(zhì)校對標(biāo)準(zhǔn)溶液按1.4節(jié)儀器條件進(jìn)行測定，以保留時間定性，分別以標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的含量為橫坐標(biāo)（X，μg/g）、峰面積（Y）為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到不同產(chǎn)品的EO、ECH與EG的線性方程和相關(guān)系數(shù)（r），以3倍和10倍信噪比分別確定各產(chǎn)品的檢出限和定量限[21]，相關(guān)數(shù)據(jù)見表1。結(jié)果表明，3種物質(zhì)在線性范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，在不同樣品中的檢出限為0.10~0.40 μg/g，定量限為0.30~1.20 μg/g。該方法線性范圍寬，靈敏度高。
表1 EO、ECH與EG在不同產(chǎn)品中的線性范圍、線性方程、相關(guān)系數(shù)、檢出限和定量限
Table 1 Linear ranges, linear equations, correlation coefficients (r), limits of determination (LODs) and limits of quantification (LOQs) of EO, ECH and EG in different products
Y: peak area； X: content, μg/g.
2.5回收率和精密度
分別取15種未經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品樣品2.5 g，在1.20、2.40、12.00 μg/g 3個加標(biāo)水平下加入標(biāo)準(zhǔn)溶液5.0 mL，于40 ℃下放置4 h，將樣品與液體分離，過濾后取1.0 mL溶液于樣品瓶中，每個添加水平重復(fù)測定6次，通過加標(biāo)回收試驗考察方法的準(zhǔn)確度，結(jié)果見表2。EO、ECH與EG 3種物質(zhì)的平均回收率為91.08%~116.08%，RSD為0.56%~8.45%。該方法準(zhǔn)確度及精密度良好，滿足檢測要求。
表2 EO、ECH與EG在不同基質(zhì)中的回收率和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差 (n=6)
Table 2 Recoveries and relative standard deviations (RSDs) of EO, ECH and EG in different matrices (n=6)
2.5醫(yī)療器械產(chǎn)品檢測
選取經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的15種一次性使用醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行測定，結(jié)果見表3。檢出EO共5個樣品，為一次性使用鼻氧管、一次性使用無菌組織沖洗器、一次性使用輸液器（帶針）、一次性使用無菌包布和一次性使用醫(yī)用包布，以上樣品的EO殘留量均小于10 μg/g，但不同樣品的EO殘留量相差較大，這可能是由于樣品間材質(zhì)差異造成的，不同材質(zhì)對環(huán)氧乙烷的吸收、保持和釋放能力有顯著差異[8]。EO殘留量的差異進(jìn)而會影響ECH與EG的殘留量。其次，H廠家的一次性使用輸液器（帶針）同時檢出了3種殘留物質(zhì)，而未在G廠家的一次性使用輸液器中檢測到，表明不同廠家之間該類產(chǎn)品存在差異，應(yīng)著重關(guān)注該類產(chǎn)品環(huán)氧乙烷相關(guān)殘留物質(zhì)的檢測，降低安全風(fēng)險。此外，非聚氯乙烯材質(zhì)的樣品均未檢出ECH，這可能是由于樣品原材料不含氯離子，同時在生產(chǎn)規(guī)范的情況下，其他途徑未引入氯離子[17]。
表3 醫(yī)療器械產(chǎn)品中3種環(huán)氧乙烷相關(guān)殘留物質(zhì)的測定結(jié)果
Table 3 Determination results of the three ethylene oxide related residues in medical device products
3結(jié)論
本文基于氣相色譜法建立了同時快速測定經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后醫(yī)療器械產(chǎn)品中EO、ECH和EG殘留量的分析方法，并利用該方法對經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的一次性使用輸液器和一次性使用鼻氧管等共15批次的一次性使用醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行了測定。檢出EO、ECH與EG中存在不同程度的殘留。該方法操作簡單,定量準(zhǔn)確，重復(fù)性好，完全可滿足實際EO、ECH與EG殘留量的檢測需求，有助于科學(xué)有效的評價一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品中環(huán)氧乙烷殘留物質(zhì)的風(fēng)險，對于提高醫(yī)療器械質(zhì)量、保證器械使用安全十分必要，為監(jiān)管部門的監(jiān)督檢測提供參考。
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