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摘要

低水溶性導(dǎo)致的口服生物利用度低下是藥物開(kāi)發(fā)中的常見(jiàn)難題。然而，水溶性極低的脂質(zhì)卻能通過(guò)乳化、脂解等一系列生理過(guò)程實(shí)現(xiàn)高達(dá)95%的吸收效率，該特性為提升難溶性藥物的吸收提供了重要的啟示。本文系統(tǒng)探討脂質(zhì)策略在難溶性藥物遞送中的應(yīng)用機(jī)制，包括①脂基制劑通過(guò)提供脂溶性環(huán)境，提高藥物的溶解度和生物利用度；②脂質(zhì)前藥通過(guò)將藥物與脂質(zhì)分子進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，通過(guò)模擬脂質(zhì)生理代謝途徑，實(shí)現(xiàn)藥物的高效吸收；③離子液體通過(guò)將藥物與特定親脂性離子配對(duì)形成親脂性鹽，降低藥物晶格能，或者直接將藥物溶解于離子液體，提高藥物的溶出和吸收。本文通過(guò)多維度案例分析，闡明上述策略的增效機(jī)制及臨床轉(zhuǎn)化潛力，為難溶性藥物的口服優(yōu)化開(kāi)發(fā)提供有價(jià)值的理論參考。

關(guān)鍵詞

低水溶性藥物；脂基制劑；脂質(zhì)前藥；離子液體；口服生物利用度

口服給藥具有安全性、便捷性、患者依從性好及醫(yī)療成本低優(yōu)勢(shì)，是小分子藥物臨床給藥的首選方式。尤其在醫(yī)療資源緊張（如公共衛(wèi)生事件或偏遠(yuǎn)落后地區(qū)），口服產(chǎn)品可有效降低冷鏈運(yùn)輸、專業(yè)操作及醫(yī)療廢棄物處理等復(fù)雜性，對(duì)保障區(qū)域及全球藥物可及性具有重要意義。然而，藥物口服生物利用度受多重因素制約，其中難溶性（低水溶性）問(wèn)題尤為突出，是口服藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的主要瓶頸之一。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（biopharmaceutics classification system，BCS），若藥物在37℃、pH在1.0~7.5內(nèi)，其臨床使用的最大推薦劑量在250mL（或更少）的水溶性介質(zhì)中無(wú)法完全溶解，則該藥物被界定為難溶性藥物，并進(jìn)一步被劃分為BCSⅡ類（低溶解度、高滲透性）和BCSⅣ類（低溶解度、低滲透性）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)藥典收錄的約33%藥物、處于臨床前及臨床開(kāi)發(fā)階段的約75%候選化合物以及約90%新化學(xué)實(shí)體存在難溶性特征。此類藥物因難溶性導(dǎo)致口服生物利用度低下，常需增加給藥劑量以達(dá)到有效血藥濃度（會(huì)增加毒性風(fēng)險(xiǎn)）或采用腸外給藥（會(huì)增加治療成本），嚴(yán)重制約了臨床用藥安全性與可及性。針對(duì)上述挑戰(zhàn)，藥學(xué)工作者開(kāi)發(fā)了多種策略，包括改變劑型、制備納米晶體、制備固體分散體、使用助溶劑等藥劑學(xué)手段，以及改變藥物分子結(jié)構(gòu)、篩選晶型/鹽型、合成前體藥物等藥物化學(xué)手段。以脂質(zhì)輔料為主體所構(gòu)成的脂基制劑（lipid-based formulation）是較為常用的藥劑學(xué)方法，低水溶性、高親脂性藥物通過(guò)溶解于油脂，可借助脂質(zhì)在胃腸道消化吸收過(guò)程中形成的特定乳滴、囊泡和膠束等結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的增溶，從而增加藥物的口服吸收。當(dāng)藥物本身的親脂性或在脂基制劑中的溶解度有限時(shí)，通過(guò)前體藥物或離子液體等形式對(duì)藥物分子進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠H脂化改造，即合成共價(jià)的脂-藥衍生物或形成非共價(jià)結(jié)合的親脂性離子液體鹽，也是優(yōu)化藥物口服吸收的有效手段。鑒于脂質(zhì)策略在助力藥物口服吸收中的廣泛應(yīng)用和顯著優(yōu)勢(shì)，本文深入探討了3種脂質(zhì)策略的作用機(jī)制，并系統(tǒng)歸納了近年來(lái)的研究案例，旨在為難溶性藥物口服產(chǎn)品研發(fā)提供堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)和實(shí)用的技術(shù)參考。

1脂質(zhì)遞送系統(tǒng)概述

我國(guó)居民膳食，以三酰甘油（triglyceride，TG）為主的脂質(zhì)（還包含少量的磷脂、膽固醇及其衍生物等）平均每日攝入約為50g。這些比常規(guī)口服藥物劑量高出若干數(shù)量級(jí)的油脂可被機(jī)體高效吸收（>95%），而完全不受TG極低水溶性（遠(yuǎn)低于5μg·mL-1，甚至低于多數(shù)難溶性小分子藥物）的限制。TG的高效吸收利用主要依賴其一系列特有的消化吸收過(guò)程，具體包括乳化、消化、吸收、重合成及經(jīng)脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)等。如圖1所示，攝入的TG在胃部與消化液基本是油-水相互分離的兩相，在經(jīng)歷胃部蠕動(dòng)物理混合與脂肪酶的初步分解后，原先自成一相的油脂開(kāi)始分散為油滴；進(jìn)入小腸后，在膽鹽、磷脂與胰脂肪酶（及輔酶）的共同作用下，TG進(jìn)一步分散成細(xì)小的乳滴并被水解為單甘油酯（monoglyceride，MG）和游離脂肪酸（fatty acid，F(xiàn)A）；MG和FA借助膽鹽和磷脂等成分形成十余納米至數(shù)十納米的超微混合膠束結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)其在消化液中的高效分散與擴(kuò)散，進(jìn)而被小腸上皮細(xì)胞吸收。在腸細(xì)胞內(nèi)，短鏈脂質(zhì)和中鏈脂質(zhì)（碳原子數(shù)量<12的MG和FA）通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散穿越腸上皮細(xì)胞進(jìn)入固有層，經(jīng)腸系膜毛細(xì)血管流入門靜脈，最終通過(guò)肝臟進(jìn)入體循環(huán)。而長(zhǎng)鏈脂質(zhì)（碳原子數(shù)量≥12的MG和FA）則在腸細(xì)胞內(nèi)遷移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在其中重新酯化為TG，隨后與載脂蛋白等組裝成乳糜微粒。這些乳糜微粒通過(guò)胞吐作用分泌至腸上皮細(xì)胞外，經(jīng)腸系膜淋巴管吸收轉(zhuǎn)運(yùn)至胸導(dǎo)管，最終匯入鎖骨下靜脈進(jìn)入體循環(huán)。這一淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)途徑使藥物繞過(guò)肝臟，顯著降低首過(guò)效應(yīng)[6，8-9]。

脂質(zhì)獨(dú)特的吸收途徑為提升難溶性藥物的口服吸收提供了重要啟示：通過(guò)構(gòu)建脂溶性環(huán)境有望促進(jìn)藥物溶解和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。例如，阿比特龍、灰黃霉素、瑞戈非尼等難溶性藥物與食物同服時(shí)吸收顯著增強(qiáng)，這很可能歸功于食物中的油脂攝入后刺激膽汁和胰液分泌增加，進(jìn)而促進(jìn)混合膠束、囊泡或油珠等的形成，實(shí)現(xiàn)藥物分子的增溶及腸上皮細(xì)胞吸收增強(qiáng)。脂基制劑策略在提高難溶性藥物口服吸收方面的應(yīng)用，正是基于對(duì)該生理機(jī)制的理解和利用。

1.1 脂基制劑概述

脂基制劑，作為基于脂質(zhì)載體的藥物遞送系統(tǒng)，通常由脂質(zhì)、表面活性劑、助表面活性劑和/或有機(jī)溶劑等組成。該類制劑通過(guò)將藥物分子溶解或分散于脂質(zhì)基質(zhì)中，形成膠束、微乳或者納米乳等自組裝結(jié)構(gòu)，顯著提升難溶性藥物在胃腸道中的溶解度與吸收效率。此外，制劑中的脂質(zhì)（如TG）在消化吸收進(jìn)入腸細(xì)胞并經(jīng)過(guò)再酯化并組裝乳糜微粒的過(guò)程中，部分藥物分子有可能被動(dòng)吸附至乳糜微粒，隨乳糜微粒經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收，繞過(guò)肝臟首關(guān)代謝，進(jìn)一步提高口服生物利用度。脂基制劑涵蓋多種形式，包括脂質(zhì)體（liposome）、固體脂質(zhì)納米顆粒（solid lipid nanoparticle，SLN）、自乳化藥物遞送系統(tǒng)（self-emulsifying drug delivery system，SEDDS）[包括自微乳化藥物遞送系統(tǒng)（SMEDDS）和自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)（SNEDDS）]以及納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（nanostructured lipid carrier，NLC）等。這些制劑在提高藥物溶解度、增強(qiáng)穩(wěn)定性及優(yōu)化生物利用度方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，已被廣泛應(yīng)用于藥物遞送領(lǐng)域。研究表明，自首款口服脂基制劑上市20余年來(lái)，其制備過(guò)程中最常用的輔料主要為中鏈TG（medium chain triglyceride，MCT）或長(zhǎng)鏈TG（long chain triglyceride，LCT）。其中MCT通常來(lái)源于椰子油和棕櫚籽油，而LCT常來(lái)源于玉米油、花生油、芝麻油和大豆油等。

1.2 脂質(zhì)前藥概述

脂質(zhì)前藥，通過(guò)將藥物分子與脂質(zhì)分子共價(jià)結(jié)合，以模擬天然脂質(zhì)的吸收途徑。其主要類型包括TG前藥、磷脂前藥和脂肪酸前藥等（如圖2所示）。TG的吸收途徑前文已詳述，主要通過(guò)水解、吸收、再酯化及組裝成乳糜微粒，從而經(jīng)腸系膜淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)（如圖1所示）。磷脂的吸收與TG類似，口服攝入后，經(jīng)胰磷脂酶A2催化水解，生成相應(yīng)的脂肪酸和sn-1溶血磷脂。這些水解產(chǎn)物被腸上皮細(xì)胞吸收后，部分sn-1溶血磷脂在溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶作用下重新酯化為磷脂分子。隨后，新合成的磷脂被整合到脂蛋白組裝途徑中，參與乳糜微粒的形成，最終也通過(guò)腸淋巴系統(tǒng)進(jìn)入全身循環(huán)。脂肪酸的吸收則根據(jù)具體的脂肪酸類型（例如不同碳鏈長(zhǎng)度），存在兩種吸收途徑：短鏈脂肪酸（如碳原子數(shù)量<12）在腸細(xì)胞內(nèi)可直接穿越細(xì)胞進(jìn)入肝門靜脈，經(jīng)肝臟匯入體循環(huán)；長(zhǎng)鏈脂肪酸（如碳原子數(shù)量≥12）則參與TG的再酯化，進(jìn)而整合至乳糜微粒，通過(guò)腸系膜淋巴系統(tǒng)吸收再進(jìn)入體循環(huán)。采用脂質(zhì)前藥設(shè)計(jì)策略后，藥物有望被引入脂質(zhì)吸收通路，進(jìn)而顯著增強(qiáng)其口服生物利用度和靶向遞送效率，特別是實(shí)現(xiàn)淋巴系統(tǒng)靶向，為提升藥物療效提供了重要的技術(shù)途徑。

1.3 離子液體概述

離子液體，由有機(jī)陽(yáng)離子和有機(jī)/無(wú)機(jī)陰離子構(gòu)成的鹽類液體（亦稱親脂性鹽），其陰陽(yáng)離子體積龐大且高度不對(duì)稱。這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)賦予其在室溫或接近室溫條件下呈現(xiàn)液態(tài)的性質(zhì)，因?yàn)閺?qiáng)大的空間位阻使陰陽(yáng)離子能夠自由振動(dòng)、轉(zhuǎn)動(dòng)甚至平動(dòng)，從而破壞有序的晶體結(jié)構(gòu)（以桂利嗪為例，見(jiàn)圖3）。起初，離子液體在天然產(chǎn)物活性成分的提取中作為綠色溶劑方面得到廣泛應(yīng)用，顯著減少了制藥過(guò)程中的環(huán)境污染，并有效滿足了原料藥及中間體合成對(duì)有機(jī)溶劑的需求。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)離子液體在藥物制劑領(lǐng)域展現(xiàn)出多重功能：首先，其可通過(guò)與藥物分子形成離子對(duì)或共晶結(jié)構(gòu)，顯著提升藥物溶解度；其次，能保護(hù)藥物分子免受酶降解或pH值變化的影響，提高藥物在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性；此外，還可以增強(qiáng)藥物分子的親脂性，使其更容易透過(guò)細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層。通過(guò)上述多重作用，離子液體為顯著提高藥物的口服生物利用度提供了新的策略和途徑。

脂基制劑、脂質(zhì)前藥和離子液體作為提升難溶性藥物口服生物利用度的三種策略，各自展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和局限性。脂基制劑憑借其制備過(guò)程的便利性和較低的成本，已成為改善難溶性藥物成藥性的常用方法。然而，其應(yīng)用范圍受限，尤其對(duì)于既難溶于水又難溶于油的高晶格能藥物或需要高劑量的情況，效果并不理想。此外，脂質(zhì)在消化道內(nèi)的乳化、消化過(guò)程中常伴隨從油相到乳滴、再到微分散膠束體系等界面性質(zhì)的巨大變化，可能導(dǎo)致原先溶解在脂質(zhì)體系中的藥物在消化道內(nèi)再次析出，從而導(dǎo)致口服吸收遠(yuǎn)低于預(yù)期。相比之下，脂質(zhì)前藥通過(guò)共價(jià)修飾顯著提高藥物的親脂性，進(jìn)而改善藥物的溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度，對(duì)藥物分子原有的親脂性無(wú)特定要求，且還具有靶向性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，能夠?qū)崿F(xiàn)淋巴系統(tǒng)靶向，提高藥物療效。但是，脂質(zhì)前藥的合成過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，成本較高，且活性原藥的釋放速率可能受個(gè)體酶活性差異的影響，導(dǎo)致療效波動(dòng)。離子液體作為一種新興策略，不僅能夠提高藥物溶解度，還能保護(hù)藥物免受酶降解和pH值變化的影響，同時(shí)增強(qiáng)藥物的親脂性。盡管如此，離子液體在應(yīng)用中存在生物相容性隱患（可能對(duì)細(xì)胞膜或生物分子產(chǎn)生毒性）、代謝和清除機(jī)制的不明確性（可能導(dǎo)致在特定組織或器官中的積累），以及缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等問(wèn)題，其安全性和有效性尚未得到充分驗(yàn)證。

綜上所述，脂基制劑、脂質(zhì)前藥和離子液體在提升難溶性藥物口服生物利用度方面各有優(yōu)缺點(diǎn)。在選擇適宜的藥物遞送策略時(shí)，需綜合考慮藥物特性、制備成本、療效穩(wěn)定性和生物安全性等因素，以實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果。

2脂質(zhì)遞送系統(tǒng)應(yīng)用

為進(jìn)一步闡述脂基制劑、脂質(zhì)前藥和離子液體在提升難溶性藥物口服生物利用度方面的實(shí)際應(yīng)用與效果，本文詳細(xì)剖析各策略的代表性案例，旨在通過(guò)具體實(shí)例展示這些技術(shù)的應(yīng)用及特點(diǎn)，并為未來(lái)藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供實(shí)踐指導(dǎo)。

2.1 脂基制劑策略

脂基制劑除了在生物相容性和提升生物利用度方面的優(yōu)勢(shì)，還具備可控的藥物釋放特性、被動(dòng)/主動(dòng)靶向能力以及減少毒副作用的潛力，使得脂基制劑成為一種高效的藥物遞送系統(tǒng)。表1總結(jié)了多種藥物通過(guò)脂基制劑形式實(shí)現(xiàn)口服生物利用度顯著提升的實(shí)例（模型藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖4）。本文選擇脂質(zhì)體、SLN、SEDDS和NLC等中的代表性例子，介紹脂基制劑在難溶性藥物遞送中的廣泛適用性和顯著優(yōu)勢(shì)。

脂質(zhì)體是由一個(gè)或多個(gè)同心脂質(zhì)雙層組成的磷脂囊泡，具有較好的生物相容性、較強(qiáng)的自組裝能力、較高的載藥量及可調(diào)控特性。利用這些特性，研究人員開(kāi)發(fā)了基于海藻酸鈉（sodium alginate，SA）和殼聚糖（chitosan，CH）的納米復(fù)合材料、采用逐層涂層技術(shù)制備的負(fù)載羥基-α-山椒醇（hydroxy-α-sanshool，HAS）的脂質(zhì)體（SA/CH-HAS脂質(zhì)體），旨在改善HAS的口服遞送效率。HAS是花椒中的一種親脂性羥基烷酰胺，具有抗氧化、抗炎和抗糖尿病等多種藥理活性，但其低水溶性和在低pH環(huán)境下的不穩(wěn)定性限制了口服吸收。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，與游離HAS相比，SA/CH-HAS脂質(zhì)體的相對(duì)口服生物利用度顯著提升至433.04%。

SLN由固態(tài)脂質(zhì)和表面活性劑組成，具有生物相容性好、可降解、可提高生物利用度以及靶向遞送等多重優(yōu)勢(shì)。以辛伐他汀（simvastatin，SVA）為例，藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，與SVA混懸液相比，SVA SLN制劑可顯著延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的平均駐留時(shí)間，且相對(duì)口服生物利用度高達(dá)691.28%，有效解決了其低水溶性導(dǎo)致的生物利用度問(wèn)題。

SEDDS是由油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的各向同性混合物，能在胃腸道中自發(fā)乳化形成納米乳劑，顯著提高藥物溶解度和生物利用度。奧拉帕尼是一種高效抗腫瘤藥物，因其低水溶性和低滲透性導(dǎo)致口服生物利用度低，往往需要高劑量給藥，從而引發(fā)不良反應(yīng)和患者依從性問(wèn)題。為克服該局限，有研究人員開(kāi)發(fā)了含Capmul MCM10%、Labrasol80%和聚乙二醇（PEG）40010%的SMEDDS制劑，該制劑能形成粒徑很小的微乳液，在水中表現(xiàn)出更優(yōu)異的分散性和穩(wěn)定性，大鼠口服實(shí)驗(yàn)顯示，與奧拉帕尼粉末相比，SMEDDS制劑的峰濃度和生物利用度分別提高4.2倍和3.2倍，且生物利用度比市售Lynparza片劑高2.4倍；此外，體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)顯示，SMEDDS處理組的CT26細(xì)胞死亡率低于3%，表明該制劑在實(shí)驗(yàn)條件下安全，為臨床應(yīng)用奠定了安全保障。

NLC是由固體脂質(zhì)（70%~99%）和液體脂質(zhì)（1%~30%）組成的復(fù)合遞送系統(tǒng)，具有可調(diào)控的藥物釋放特性、卓越的載藥能力以及良好的生物相容性和可降解性。替格瑞洛是一種新型非競(jìng)爭(zhēng)性、直接作用的抗血小板藥物，通過(guò)抑制P2Y12受體預(yù)防血栓形成，因其低溶解度和低滲透性被歸為BCSⅣ類藥物，為改善其口服吸收情況，研究者將其制備成替格瑞洛NLC，并進(jìn)行體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與常規(guī)混懸液相比，替格瑞洛NLC制劑的相對(duì)口服生物利用度達(dá)254.99%，顯著改善了藥物的吸收特性。

2.2 脂質(zhì)前藥策略

脂質(zhì)前藥策略通過(guò)模擬脂質(zhì)的吸收機(jī)制，可有效提高難溶性藥物的吸收效率。表2列舉了通過(guò)TG前藥、磷脂前藥和脂肪酸前藥形式提升藥物吸收的實(shí)例（模型藥物及其前藥化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖5），充分展示了該策略的多樣性及其在改善口服生物利用度方面的潛力。本文選取其中兩個(gè)代表性例子進(jìn)行深入闡述。

拉羅他賽（larotaxel，LTX）和SB-T-1214（SBT）均為新型紫杉烷類藥物，具有廣譜抗腫瘤活性，尤其對(duì)耐藥性腫瘤效果顯著，但這兩種藥物水溶性低、膜通透性差及首過(guò)效應(yīng)嚴(yán)重限制了口服應(yīng)用。為突破這些限制，研究人員設(shè)計(jì)并合成了通過(guò)二硫鍵（S-S）橋接的LTX和SBT的TG前藥（即LTX-S-S-TG和SBT-S-S-TG），并將其溶解至SNEDDS中。大鼠藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，LTX-S-S-TG SNEDDS的相對(duì)口服生物利用度較LTX溶液和LTX SNEDDS分別提升至453.0%和171.8%，絕對(duì)口服生物利用度達(dá)到27.0%；SBT-S-S-TG SNEDDS的相對(duì)口服生物利用度較SBT溶液和SBT SNEDDS分別增至342.2%和221.2%，絕對(duì)口服生物利用度為18.5%。這些結(jié)果證實(shí)了TG前藥與SNEDDS制劑策略的協(xié)同作用在提高紫杉烷類藥物口服生物利用度方面的巨大潛力。

葛根素是葛根的主要活性成分，具有血管舒張、心臟保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、抗氧化及抗炎等多種藥理作用，廣泛應(yīng)用于心血管疾病治療。然而，作為BCSⅣ類藥物，葛根素水溶性差、口服吸收不佳，嚴(yán)重限制了它的臨床應(yīng)用。為解決這一問(wèn)題，Mo等合成了葛根素脂肪酸前藥-葛根素酸酯（puerarin acid esters，PAES），包括葛根素丙酸酯（puerarin propionate，PP）、葛根素己酸酯（puerarin hexanoate，PH）和葛根素肉豆蔻酸酯（puerarin myristate，PM）。大鼠口服給藥實(shí)驗(yàn)評(píng)估顯示，與游離葛根素相比，PAES的口服清除率顯著降低，平均駐留時(shí)間明顯延長(zhǎng)。具體而言，PP、PH和PM的相對(duì)口服生物利用度分別達(dá)到123.49%、559.95%和845.65%。PAES作為葛根素衍生物，不僅顯著提升了葛根素的口服吸收效率，還改善了其組織分布特性。

2.3 離子液體策略

離子液體作為一種多功能溶劑，不僅可作為輔料提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度，還可通過(guò)其陽(yáng)離子或陰離子與藥物活性成分結(jié)合，顯著改善藥物的穩(wěn)定性和釋放特性。表3詳細(xì)列舉了利用離子液體策略提升難溶性藥物口服吸收實(shí)例（模型藥物及其離子液體化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖6），本文選取代表性藥物進(jìn)行詳細(xì)闡述。

2.3.1 離子液體作為輔料

槲皮素是一種天然黃酮類化合物，具有抗炎、抗病毒和抗腫瘤等多種藥理功效，但其水溶性較差、生物利用度極低（<3.6%），嚴(yán)重限制了臨床應(yīng)用。宣婧婧等合成了氫氧化膽堿與6種不同酸的離子液體，并從中篩選出增溶效果最為顯著的香葉酸膽堿和山梨酸膽堿，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，與槲皮素混懸液相比，這兩種離子液體的相對(duì)口服生物利用度分別高達(dá)588.0%和501.9%，證實(shí)了離子液體在提升難溶性藥物的溶解度和口服吸收效率方面的潛力。

2.3.2 離子液體作為陽(yáng)離子

維甲酸（tretinoin，Tre）是維生素A的活性代謝物，在調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖和凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但其臨床應(yīng)用受限于水溶性差和首過(guò)效應(yīng)顯著。研究通過(guò)將Tre和膽堿（choline，Ch）制備為離子液體[Ch][Tre]，使其溶解度從0.24μg·mL-1提升至42.10g·mL-1。與Tre混懸液相比，進(jìn)一步與Ch和香葉酸（geranic acid，Ger）離子液體（[Ch][Ger]）混合后給藥大鼠的相對(duì)口服生物利用度可達(dá)361.4%。

2.3.3 離子液體作為陰離子

帕唑帕尼（pazopanib，PAZ）是一種酪氨酸激酶抑制劑，用于治療晚期腎細(xì)胞癌和軟組織肉瘤。然而，PAZ水溶性差、口服生物利用度低、患者間個(gè)體差異顯著且受食物效應(yīng)影響較大，限制了其臨床應(yīng)用。Jadhav等設(shè)計(jì)并合成了以PAZ為陽(yáng)離子、docusate（DOC）為陰離子的親脂性鹽（PAZ-DOC），并將其溶解到脂基制劑中。體外實(shí)驗(yàn)表明，PAZ-DOC在多種溶劑中的溶解度顯著提高，其熔點(diǎn)遠(yuǎn)低于結(jié)晶帕唑帕尼，表明其物理化學(xué)性質(zhì)得到改善；體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，與市售制劑Votrient相比，PAZ-DOC脂基制劑的相對(duì)口服生物利用度達(dá)到259.8%，為帕唑帕尼的臨床應(yīng)用提供了新的解決方案。

3總結(jié)與展望

在藥物遞送領(lǐng)域，脂基制劑、脂質(zhì)前藥與離子液體作為3種重要的技術(shù)策略，各自在提升難溶性藥物遞送效率方面取得了顯著進(jìn)展。值得注意的是，這些策略并非孤立存在，藥學(xué)工作者可以根據(jù)藥物特性和具體需求進(jìn)行靈活組合，例如，脂基制劑與脂質(zhì)前藥、脂基制劑與離子液體的聯(lián)合應(yīng)用，可進(jìn)一步優(yōu)化藥物的遞送效率和靶向性。這些多元化的應(yīng)用方式，為藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供了更加豐富的選擇。隨著對(duì)藥物遞送機(jī)制的深入理解、新型脂質(zhì)藥用輔料的涌現(xiàn)以及精準(zhǔn)藥物遞送理念的快速發(fā)展，脂質(zhì)制劑、脂質(zhì)前藥與離子液體在藥物遞送領(lǐng)域的應(yīng)用有望迎來(lái)更廣闊的空間。