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近日，WHO發(fā)布了《已獲批生物制品變更程序與數(shù)據(jù)要求指南》（草案），全文79頁，包含生物制品變更的一般考慮、疫苗、生物治療產(chǎn)品的特殊考慮、質(zhì)量類變更（重大質(zhì)量變更、中等質(zhì)量變更、輕微質(zhì)量變更、無影響的質(zhì)量變更）、安全性和有效性變更和產(chǎn)品標簽信息變更、變更程序、事先批準補充程序、輕微質(zhì)量變更及無影響的質(zhì)量變更程序、緊急產(chǎn)品標簽信息變更程序，并包含各類變更的審查時間表、文件還包含原料藥變更的35 個具體變更場景、制劑類 38 個變更場景和安全性和有效性變更、產(chǎn)品標簽信息變更21個具體場景：

質(zhì)量類變更

 

文件將質(zhì)量類變更按風險分為重大變更、中等變更、微小變更、無影響的質(zhì)量變更4類，涵蓋產(chǎn)品成分、生產(chǎn)工藝、設(shè)備設(shè)施、質(zhì)量控制等，指南還在附錄 2（原料藥）和附錄 3（制劑）列出了 73 項具體變更場景，如下：

 

（一）重大質(zhì)量變更（需提前獲批，建議審核 3 個月）

 

定義：對產(chǎn)品核心質(zhì)量屬性（如鑒別、效價、純度等）有顯著影響，可能改變產(chǎn)品臨床特性的變更。包括：

 

生產(chǎn)工藝關(guān)鍵變更：

 

示例：引入一次性生物反應器、改變疫苗抗原成分、更換與原主細胞庫無關(guān)聯(lián)的新細胞 substrate、調(diào)整關(guān)鍵純化步驟（如改變病毒清除工藝）。

 

數(shù)據(jù)要求：需提交工藝驗證報告、至少 3 批商業(yè)規(guī)模產(chǎn)品的可比性數(shù)據(jù)（理化性質(zhì)、生物活性、雜質(zhì)譜、穩(wěn)定性對比）、非臨床毒理學研究報告，部分場景需補充臨床橋接試驗數(shù)據(jù)（如工藝變更影響產(chǎn)品糖基化修飾時）。

 

產(chǎn)品成分 / 規(guī)格變更：

 

示例：改變生物治療產(chǎn)品的氨基酸序列、疫苗新增病毒 / 細菌型別、調(diào)整活性成分濃度（如從 20μg / 劑改為 40μg / 劑）。

 

注意：此類變更本質(zhì)上屬于 “新產(chǎn)品” 范疇，部分國家監(jiān)管機構(gòu)可能要求提交新的上市許可申請，而非變更補充申請。

 

生產(chǎn)場地重大變更：

 

示例：新增生產(chǎn)場地且工藝非簡單復制、原場地關(guān)閉后轉(zhuǎn)移至全新設(shè)施。

 

數(shù)據(jù)要求：需提供新場地 GMP 合規(guī)證明、工藝轉(zhuǎn)移驗證報告、新舊場地產(chǎn)品穩(wěn)定性對比數(shù)據(jù)（加速試驗 3 個月 + 實時試驗 6 個月）、非臨床 / 臨床橋接試驗數(shù)據(jù)（如產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)不足以證明一致性）。

 

（二）中等質(zhì)量變更（需提前獲批，建議審核 1 個月）

 

定義：對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響，但通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)可驗證一致性，無需大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支持的變更。例如：

 

細胞庫 / 種子庫變更：

 

示例：從已批準的主細胞庫（MCB）傳代生成新的工作細胞庫（WCB）、適配新的細胞培養(yǎng)基、延長種子庫傳代水平（在批準范圍內(nèi)）。

 

數(shù)據(jù)要求：細胞庫 / 種子庫鑒定報告、3 批商業(yè)規(guī)模產(chǎn)品的釋放試驗數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性對比數(shù)據(jù)（至少 3 個月實時試驗）、無新增雜質(zhì)的證明文件。

 

工藝參數(shù)微調(diào)：

 

示例：延長細胞培養(yǎng)時間（在驗證范圍內(nèi)）、改變色譜分離方法（如離子交換 HPLC 改為反相 HPLC）、調(diào)整發(fā)酵罐通氣量 / 溫度參數(shù)。

 

數(shù)據(jù)要求：工藝參數(shù)變更前后對比表、中間產(chǎn)物及終產(chǎn)品質(zhì)量屬性對比數(shù)據(jù)、工藝驗證報告、雜質(zhì)譜分析報告（證明無新增雜質(zhì)）。

 

原料 / 輔料供應商變更：

 

示例：更換非關(guān)鍵原料供應商、變更輔料規(guī)格（如從 USP 級改為 EP 級）、調(diào)整容器密封系統(tǒng)材質(zhì)（如從普通橡膠塞改為丁基橡膠塞）。

 

數(shù)據(jù)要求：新供應商資質(zhì)證明、原料 / 輔料質(zhì)量標準對比、使用新原料 / 輔料生產(chǎn)的 3 批產(chǎn)品可比性數(shù)據(jù)、相容性試驗報告（如容器密封系統(tǒng)變更需提供浸出物 / 提取物測試數(shù)據(jù)）。

 

質(zhì)量控制方法變更：

 

示例：更換效價測定的抗體試劑、調(diào)整 HPLC 檢測的柱溫 / 流動相比例、用體外試驗替代部分動物試驗（需符合 WHO 動物試驗替代指南）。

 

數(shù)據(jù)要求：新舊檢測方法對比驗證報告（精密度、準確度、特異性）、3 批產(chǎn)品的同步檢測數(shù)據(jù)、方法變更對產(chǎn)品釋放標準的影響分析。

 

（三）微小質(zhì)量變更（可先實施后報備，1 年內(nèi)通知監(jiān)管）

 

定義：對產(chǎn)品質(zhì)量、安全、 efficacy 影響極小，通過常規(guī)驗證即可確認一致性的變更。例如：

 

設(shè)備更換 / 優(yōu)化：

 

示例：更換與原設(shè)備規(guī)格一致的生產(chǎn)設(shè)備、新增在線過濾步驟（與原過濾效果等效）、優(yōu)化非關(guān)鍵工藝步驟的操作參數(shù)（如調(diào)整攪拌速度，不影響產(chǎn)品均一性）。

 

要求：留存設(shè)備驗證報告、1 批產(chǎn)品的質(zhì)量對比數(shù)據(jù)，無需提交完整申報資料，但需在實施后按監(jiān)管要求時限報備（通常不超過 1 年）。

 

質(zhì)量標準微調(diào)：

 

示例：縮小原料 / 中間體的雜質(zhì)限度（如從 0.5% 降至 0.3%）、補充非關(guān)鍵檢測項目（如新增外觀色澤描述）、調(diào)整穩(wěn)定性試驗的時間點（在獲批貨架期內(nèi)）。

 

要求：提供標準變更的合理性說明、歷史批次數(shù)據(jù)支持（證明變更后標準可實現(xiàn)）、通知負責產(chǎn)品批次放行的機構(gòu)。

 

場地 / 設(shè)施優(yōu)化：

 

示例：新增 GMP 倉庫、調(diào)整生產(chǎn)車間布局（不影響工藝流程）、轉(zhuǎn)移非關(guān)鍵檢測項目至同一 GMP 場地內(nèi)的其他實驗室。

 

要求：留存場地變更相關(guān)驗證報告（如倉庫溫濕度驗證）、確保變更后生產(chǎn)環(huán)境符合 GMP 要求，相關(guān)記錄供監(jiān)管機構(gòu)核查。

 

（四）無影響質(zhì)量變更（無需報備，留存相關(guān)GMP記錄即可）

 

定義：對產(chǎn)品質(zhì)量、安全、 有效性無任何潛在影響，僅涉及行政或文件層面的變更。例如：

 

• 文件糾錯：修正驗證報告、標準操作規(guī)程（SOP）中的拼寫錯誤、編輯性澄清（不改變工藝或質(zhì)量要求）。

• 非產(chǎn)品接觸變更：更換與產(chǎn)品無直接接觸的設(shè)備（如車間通風設(shè)備）、調(diào)整外層紙箱設(shè)計。

• 合規(guī)性更新：原料 / 輔料的藥典標準更新（不改變質(zhì)量要求）、按監(jiān)管要求補充文件說明（不涉及工藝變更）。

 

要求：按 GMP 要求留存相關(guān)記錄，供監(jiān)管機構(gòu)檢查時核查，無需主動向監(jiān)管機構(gòu)報備。

 

安全、有效性及標簽變更

 

此類變更直接關(guān)系產(chǎn)品臨床使用，涵蓋適應癥調(diào)整、安全信息更新、標簽修訂等，分為安全和有效性變更、產(chǎn)品標簽信息變更、緊急標簽變更、行政類標簽變更四類，如下：

 

（一）安全和有效性變更（需提前獲批，建議審核 10 個月）

 

定義：影響產(chǎn)品臨床使用方式（如適應癥、劑量、給藥途徑），需通過臨床研究或大規(guī)模上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)支持的變更。例如：

 

適應癥拓展 / 調(diào)整：

 

示例：某單克隆抗體新增腫瘤治療適應癥、疫苗獲批用于 6 月齡以下嬰幼兒、限制某適應癥的使用人群（基于臨床數(shù)據(jù)顯示對特定人群無效）。

 

數(shù)據(jù)要求：隨機對照臨床試驗報告（至少 1-3 期，根據(jù)變更類型）、上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)（如真實世界研究數(shù)據(jù)）、非臨床安全性數(shù)據(jù)（如毒理學、藥代動力學研究）、修訂后的產(chǎn)品標簽（明確新增適應癥及適用人群）。

 

劑量 / 給藥方案變更：

 

示例：疫苗新增加強針劑量、調(diào)整給藥間隔（如從 4 周改為 8 周）、增加給藥途徑（如從肌內(nèi)注射改為皮下注射）。

 

數(shù)據(jù)要求：劑量探索臨床試驗報告、藥代動力學 / 藥效學（PK/PD）研究數(shù)據(jù)、不同劑量組的安全性對比數(shù)據(jù)、給藥方案變更后的風險 - 獲益分析。

 

聯(lián)合用藥信息新增：

 

示例：某疫苗新增與其他疫苗同時接種的信息、生物治療產(chǎn)品新增與化療藥物聯(lián)合使用的推薦劑量。

 

數(shù)據(jù)要求：聯(lián)合用藥臨床試驗報告、藥物相互作用研究數(shù)據(jù)、上市后聯(lián)合用藥安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)、明確聯(lián)合用藥的適應癥及注意事項。

 

（二）產(chǎn)品標簽信息變更（需提前獲批，建議審核 5 個月）

 

定義：不改變產(chǎn)品核心特性，但需通過標簽更新優(yōu)化風險管控，需基于 pharmacovigilance 數(shù)據(jù)支持的變更。例如：

 

安全信息更新：

 

示例：新增上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的罕見不良反應（如過敏反應發(fā)生率 0.01%）、強化特定人群慎用提示（如肝腎功能不全患者慎用）、補充藥物相互作用信息（如與某類藥物合用可能降低療效）。

 

數(shù)據(jù)要求：定期安全性更新報告（PSUR）、不良反應發(fā)生率統(tǒng)計分析、風險評估報告（證明標簽變更可降低用藥風險）、修訂后的完整標簽文件。

 

使用說明優(yōu)化：

 

示例：調(diào)整產(chǎn)品稀釋方法、明確給藥前的外觀檢查要求、補充特殊人群（如孕婦、老年人）的給藥劑量調(diào)整說明。

 

數(shù)據(jù)要求：使用說明變更的合理性說明、相關(guān)臨床使用數(shù)據(jù)支持（如稀釋方法變更后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）、醫(yī)護人員反饋意見匯總。

 

（三）緊急產(chǎn)品標簽變更（可快速實施，同步補報資料）

 

定義：涉及突發(fā)安全風險，需立即實施以避免公眾健康危害的標簽變更。例如：

 

示例：發(fā)現(xiàn)嚴重過敏反應風險需緊急添加禁忌、某批次產(chǎn)品存在質(zhì)量問題需緊急提示召回 / 暫停使用、突發(fā)公共衛(wèi)生事件（如疫情）需更新疫苗接種人群范圍。

 

申報要求：

 

• 提前與監(jiān)管機構(gòu)溝通，提交簡要變更說明及風險管控依據(jù)；

• 可在收到補充申請后立即實施標簽變更，后續(xù) 15 個工作日內(nèi)補充完整資料（如不良反應調(diào)查報告、風險評估報告）；

• 向醫(yī)護人員發(fā)送 “致醫(yī)護人員函”，確保信息及時傳達至臨床一線。

 

（四）行政類標簽變更（部分需獲批，部分可直接實施）

 

定義：不影響產(chǎn)品安全有效使用，僅涉及行政類信息的標簽變更。例如：

 

示例：變更產(chǎn)品通用名 / 商品名、企業(yè)并購后變更MAH名稱、調(diào)整產(chǎn)品注冊證號 / 批號編制規(guī)則。

 

要求：提交變更說明、修訂后的標簽文件，監(jiān)管機構(gòu)審核通過后（建議 30 天）方可實施。

 

無需獲批的場景：

 

示例：更新企業(yè)聯(lián)系方式（如客服電話、官網(wǎng)地址）、修正標簽排版錯誤（不改變內(nèi)容）、按藥典要求調(diào)整通用名表述（如 “重組人胰島素” 改為 “重組胰島素”）。

 

要求：實施后在后續(xù)其他變更的申報中一并報備，無需單獨提交申請。

 

特殊產(chǎn)品 / 場景要求

 

指南針對疫苗、生物治療產(chǎn)品、生物類似藥等特殊產(chǎn)品，新增了專屬監(jiān)管要求，解決了此前行業(yè)爭議較大的痛點問題：

 

1. 疫苗專屬要求

 

流感 / COVID-19 疫苗毒株更新：按 “中等質(zhì)量變更” 管理，審核時限縮短至 30 天，需提交毒株一致性數(shù)據(jù)、3 批產(chǎn)品的釋放試驗數(shù)據(jù)，無需完整臨床數(shù)據(jù)（基于全球毒株監(jiān)測數(shù)據(jù)支持）。

 

疫苗佐劑變更：若改變佐劑類型 / 配方（如從鋁鹽佐劑改為脂質(zhì)納米顆粒），需按 “新產(chǎn)品” 申報，提交完整非臨床 / 臨床數(shù)據(jù)；若僅更換佐劑供應商（規(guī)格不變），按 “中等質(zhì)量變更” 申報，提交佐劑可比性數(shù)據(jù)。

 

疫苗橋接試驗要求：以下變更需提交臨床橋接試驗數(shù)據(jù)（免疫原性 + 安全性對比）：

 

• 使用新的病毒種子庫 / 細菌細胞庫；

• 新增滅活 / 拆分抗原的試劑；

• 變更疫苗配方（如調(diào)整佐劑用量、新增防腐劑）。

 

2. 生物治療產(chǎn)品專屬要求

 

生物類似藥（SBP）變更：獲批后變更需獨立證明可比性，無需與原研產(chǎn)品再次對比；原研產(chǎn)品新增適應癥后，生物類似藥不可自動獲批該適應癥，需單獨提交臨床數(shù)據(jù)。

 

糖基化相關(guān)變更：若工藝變更影響產(chǎn)品糖基化譜（如調(diào)整培養(yǎng)條件、純化步驟），需提交 PK/PD 研究數(shù)據(jù)，證明糖基化變化不影響產(chǎn)品療效和安全性。

 

橋接試驗觸發(fā)條件：以下變更需提交非臨床 / 臨床橋接試驗數(shù)據(jù)：

 

• 從不同宿主細胞系生成新的 MCB；

• 變更給藥途徑（如從靜脈注射改為皮下注射）；

• 新增制劑配方（如新增預填充筆劑型）。

 

3. 其他特殊場景

 

動物試驗替代：從體內(nèi)試驗改為體外試驗的質(zhì)量控制方法變更，按 “中等質(zhì)量變更” 申報，需提交方法驗證報告、與體內(nèi)試驗的相關(guān)性數(shù)據(jù)。

 

藥典標準更新：為符合新版藥典而調(diào)整產(chǎn)品質(zhì)量標準，若不改變核心質(zhì)量屬性，按 “微小質(zhì)量變更” 申報；若影響產(chǎn)品釋放標準（如新增雜質(zhì)檢測項目），需按 “中等質(zhì)量變更” 申報。

 

多變更合并申報：多個相關(guān)變更（如場地變更 + 設(shè)備更換）可合并提交一份補充申請，但需明確各變更的支持數(shù)據(jù)，監(jiān)管機構(gòu)按 “最嚴格風險等級” 確定審核時限。